Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN

Yine bir gece nöbeti… Bol miktarda amitriptilin almış genç hasta… Ajite hasta yakınları… Söylemeye gerek yok, yoğun bakımda yeriniz yok… Hastanız iyi değil, tecrübeniz daha da kötü olacağını söylüyor. Hasta kitap gibi tüm reseptör bilgilerinizi teyit ediyor, siz de standart tedavilerinizi veriyorsunuz. Ancak işler iyi gitmiyor, standart tedaviye yanıtsız ne yapalım derken, ilacın lipofilik olduğu aklınıza geliyor ve son dönemin popüler solüsyonu olan lipid vermeye karar veriyorsunuz. Biraz daha dramatikleştirelim; o arada aranan 114 zehir danışma standart tedavi dışı bir şey önermiyor, lipid tedavisi için ise öneri yok diyor. Yer sormak için aradığınız anestezi ise, lokal anestezik zehirlenmeleri dışında lipid kullanımını kendi kliniklerinde yapmadıklarını söylüyor. O yoğunlukta literatürü gözden geçiriyorsunuz, en azından bir iki vaka sunumu buluyorsunuz ve tedaviyi uygulamaya karar veriyorsunuz. Sanırım bu tip bir tablonun ya hepsi, ya bir kısmı farklı acillerde yaşanmaktadır.

Aslında bu yazıyı yazmamdaki temel amaç, bir polemik başlatabilecek platform oluşturmak. Çünkü klinik pratiğimize çok hızlı girmiş bir ajandan bahsediyoruz ve standart yaklaşım mevcut değil. Net olan şu; uzmanlık sınavına giren bir acil asistanından duymak isteyeceğiniz cevaplar şöyle;

1. Lokal anestezik zehirlenmeleri başta olmak üzere, verapamil gibi kalsiyum kanal blokörlerinde özellikle standart tedaviye yanıtsız ciddi kardiyolojik ve nörolojik semptomlar varlığında… Belki de üzerinde en az tartışılacak başlıklardan birisi…
2. Bunun haricinde yine benzer ciddi standart tedaviye yanıtsız tüm lipofilik olduğu bilinen ilaç zehirlenmelerinde denenebileceği… Bu yaklaşımın sebebi, lipid tedavisi ile ilgili en önemli teoriye dayanmakta: Lipid kompartmanı-Lipid atık deposu. Bu teoriye göre, lipofilik ilaçlar için verilen yoğun lipid plazma içinde ayrı bir kompartman oluşturur; dolayısıyla serbest gezen toksik ilaçlar bu kompartman içinde gezmeye başlar. Aynı zamanda hücre içine girmiş olan ilaçları da hücre dışına yani plazma içindeki sanal yağ kompartmanına çekerek hücresel toksisiteyi azaltırlar.

Ancak biz biliyoruz ki bu tedavi tüm lipofilik ilaçlarda aynı başarıyı göstermiyor. Dolayısıyla ek teoriler de geliştirilmiş: Örneğin lipid solüsyonu içinde bulunan uzun zincirli yağ asitlerinin myositlerdeki voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını aktive ettikleri gösterilmiş. Bu sayede myositlere kalsiyum girişi artmakta ve kontraktilite artmakta. Aslında bu durum lipidlerin kalsiyum kanal blokör zehirlenmelerinde neden daha etkili olduğunu açıklıyor. Yine Stehr ve ark.nın yaptıkları rat çalışmasında lipid tedavisinin direkt olarak inotropik etkisinin olduğunu göstermişler. Son bir önerilen mekanizma ise serbest yağ asitlerinin kollapsa gitmiş kalbin artmış enerji ihtiyacını ilk elden karşılaması. Ancak bunların çoğu teori düzleminde ve birebir pratikle örtüşmüyor… (Bu arada aşağıdaki tabloda literatürde intralipid tedavisi uygulanmış ilaçların bir listesi ile birlikte lipofilite katsayılarını, başarılı veya başarısız ILE uygulama sayılarını görebilirsiniz). Asistanımızın cevaplarıyla devam edelim…

3. İntralipidin kendisinden kaynaklanan yan etkilerinin olduğunun bilinmesi: Geib ve arkadaşlarının yaptıkları derlemede, lipid ilişkili olası komplikasyonlar şöyle; lipidemi, geçici ARDS, akut renal yetmezlik, üst ekstremite DVT’si ve metabolik asidoz. Yaşayan hastalarda da bu oranlar çok da düşük değil aslında: %60. Ancak haksızlık etmemek adına söylemek lazım, bildirilen yan etki profilinin naranjo algoritması derecelendirmesinde sadece lipidemi “probable-muhtemel” grubunda diğerleri “possible-olası” grubunda; yani bu yan etkiler zehirlenmeye neden olan ilaçtan da kaynaklanmış olabilir (3).
4. Ve tabi ilacın nasıl verileceği; klasik bilgi %20’lik lipid solüsyonundan 1.5 ml/kg olacak şekilde (maks: 100ml) sonrasında ise 0.25-0.5 ml/kg/dk infüzyon. Sizin için hesaplarsam; 70kg’lık bir hasta için saatte yaklaşık 1100 ile 2100 cc arasında bir infüzyon hızı. Ne kadar süre bu dozda verelim sorusu üzerine de net bir cevap yok.

Benim sormak istediğim soru şu: Bu biraz çok mu?

Etrafımdaki farklı kliniklerde çalışan hekim arkadaşlara sorduğumda en az 5 farklı cevap aldığımı söyleyebilirim. Bu, ülkemizden çıkan yayınlara bakıldığında da görülüyor. Örneğin Çevik ve ark. yayınladıkları 10 serilik vaka serisinde 100 ml yükleme dozunu takiben 0.5 ml/kg/dk iki saat boyunca infüzyon yapılmış. Hemen söylemek lazım, bu seri birçok derlemede yüksek doz lipid uygulamalarına örnek gösteriliyor. Ölümcül komplikasyon yok. Yine yazarlarımızdan Aksel ve ark. yayınladığı 4 serilik vaka serisinde dozlar benzer şekilde kullanılmış, ancak infüzyon süresi 1 saatle sınırlı tutulmuş. Bir nevi kurtarıcı tedavi olarak olarak uygulanmış ve 1 vaka ölümle sonuçlanmış. Ölümle sonuçlanan vakada da 60. dakika EKG’sinde belirgin düzelme görülüyor, ancak hasta 2 gün sonra ARDS ve şok gelişerek ölüyor. Daha uzun bir kullanım şekli ise, yine ülkemizden Akıncı ve arkadaşlarının yayınladıkları farklı tedavilerinin birbirine üstünlüklerini araştırdıkları 15 vakalık kalsiyum kanal blokör zehirlenme serisi. Yazarlar 6 vakaya intralipid tedavisi uygulamışlar, doz ise yükleme dozunu takiben 0.5 cc/kg/saat olacak şekilde (48 saat).

Yine literatürde daha farklı yöntemler de mevcut. İnfüzyon açmaksızın sadece aralıklı olarak bolus yapılan veya bolus olmaksızın sadece infüzyon verilen çalışmalar mevcut.

O zaman soru şu: ILE tedavisi için ideal doz ne?

Öncelikle FDA’in (Food and Drug Administration) günlük üst limit önerisi erişkinlerde 12.5 ml/kg iken, pediatrik grupta bu değer 15 ml/kg şeklinde. Tabii ki bu değer daha çok nutrisyonel destek amaçlı değerler, yoksa toksisite için bir değer bildirilmemiş. Zaten literatürde 80 ml/kg ILE tedavisi uygulanan ve herhangi ölümcül bir komplikasyon olmayan vakalar mevcut. Ancak şunu da belirtmek lazım, rat çalışmaları göstermiş ki; yaklaşık yarım saatte 67.7 ml/kg gibi dozlar ratlar için ölümcül doz olarak bulunmuş.

Bu noktada Annals of Emergency Medicine dergisinde henüz basımda olan bir editoryal derlemeden bahsetmek istiyorum. Derleme tam da bu soruya cevap arıyor: ILE tedavisi için ideal doz ne?

Aslında yazıya derleme demektense uzman görüşü demek daha doğru olur. Yazarlar literatürdeki mevcut vakaları inceleyip, bazı ILE uygulama senaryoları kurgulamışlar. Sonrasında bu kurguları kısıtlı literatür ışığında eleştirip kendi görüşlerini sunmuşlar;

Senaryo A: Lipid metabolizmasının kendi iç döngüsünü ihmal edip, sadece trigliseritlerin yarı ömrünün 10 dakika olduğu mantığından yola çıkılıyor. 1.5 ml/kg yükleme dozu sonrasında 0.25 ml/kg/dk olacak şekilde 60 dk infüzyon. Bu durumda 60 dakika sonrasında trigliseritlerin ilk 30 dakikada plazmadan olmak üzere ve 100. dakikada tamamen temizleneceği ve sıfır noktasına ulaşılacağı düşünülüyor.

Senaryo B: Bu senaryo gerçeğe daha yakın şekilde lipid metabolizmasının ve plazma lipid doygunluğunun ihmal edilmediği ve yukarıdaki aynı dozlar kullanıldığında etkinin daha yüksek TG düzeyleri ile yaklaşık 3 saat süreceğini gösteriyor. Ancak yazarlar bu iki modelleme içinde biraz daha kanıt toplanması gerektiğine inanıyorlar.

Senaryo C: Bu senaryo önceki senaryolardaki dozlarla aynı, ancak infüzyonun 300 dakika boyunca kesilmeksizin verilmesi öneriliyor. Aşağıdaki şekilde bu senaryoda oldukça yüksek plazma TG düzeylerine çıkıldığı görülüyor. Bu senaryo gibi uzamış ILE uygulamaları, biliyoruz ki kliniklerde uygulanıyor. Ancak yazarlar bu senaryoya karşı olduklarını belirtmişler. Çünkü bu doz hem FDA önerilerinin çok üstünde, hem de bulunan rat lethal dozlarının üstünde. Ayrıca senaryo D için önerilen, daha düşük dozların da etkili olduğunu gösteren vakalar mevcutken, yüksek dozlar kullanmanın gerekli olmayacağını düşünüyorlar.

Senaryo D: Yazarların kullanılmasını önerdiği senaryo. Plazma TG düzeylerinin %1 seviyelerinde stabil bir şekilde tutabildiğini gösteren doz önerisi; 1.5 ml/kg yükleme dozunun yaklaşık 1 dakikada infüzyonunu takiben, 3 dakika boyunca 0.25 ml/kg/dk olacak şekilde infüzyon ve sonrasında 0.025 ml/kg/dk olacak şekilde infüzyon.

Yazarlar hem literatürde 0.02 ml/kg/dk ve 0.08 ml/kg/dk gibi düşük dozlarda bile etkili sonuçlar olması, hem de bu dozların FDA önerilerine daha yakın olması nedeniyle senaryo D’ye benzer bir dozlama önermekteler. Yani rutinde kullandığımız mevcut dozların 10’da birini önermekteler. İnfüzyon süresinin ise 6.5 saate kadar uzatılabileceğini ancak hastanın klinik değerlendirmesine göre bu sürenin değiştirilebileceğini belirtmişler.

Ve hayvan deneyleri…

Tabii yukarıda bahsedilen tüm bulgular vaka çalışmaları. Klinik çalışma yok. Dolayısıyla daha net cevaplar için hayvan deneylerine bakmak gerekiyor. Mevcut domuz, köpek ve rat çalışmaları mevcut. Ancak yazının uzunluğu nedeni ile bu kısmı sizlere ikinci bir yazıyla topluca sunmaya çalışacağım.

Kaynakça

1. Cao D, Heard K, Foran M, Koyfman A. Intravenous lipid emulsion in the emergency department: a systematic review of recent literatüre. J Emerg Med. 2015 Mar;48(3):387-97. doi: 10.1016/j.jemermed.2014.10.009. Epub 2014 Dec 19.
2. Fettiplace MR, Akpa BS, Rubinstein I, Weinberg G. Confusion About Infusion: Rational Volume Limits for Intravenous Lipid Emulsion During Treatment of Oral Overdoses. Ann Emerg Med. 2015 Feb 27. pii: S0196-0644(15)00037-2. doi: 10.1016/j.annemergmed.2015.01.020.
3. Cave G, Harvey M, Willers J, Uncles D, Meek T, Picard J, Weinberg G. LIPAEMIC report: results of clinical use of intravenous lipid emulsion in drug toxicity reported to an online lipid registry. J Med Toxicol. 2014 Jun;10(2):133-42. doi: 10.1007/s13181-013-0375-y.
4. Geib AJ, Liebelt E, Manini AF; Toxicology Investigators’ Consortium (ToxIC). Clinical experience with intravenous lipid emulsion for drug-induced cardiovascular collapse. J Med Toxicol. 2012 Mar;8(1):10-4. doi: 10.1007/s13181-011-0187-x.
5. Cevik ES, Tasyurek T, Guneysel O. Intralipid emulsion treatment as an antidote in lipophilic drug intoxications: a case series. Am J Emerg Med. 2014;10:1-6.
6. Akıncı E, Köylü R. Yortanlı M, Cander B. Evaluation of the Treatment Approaches and Complications of Calcium Channel Blocker Intoxications. JAEM 2013; 12: 189-94
7. Aksel G, Güneysel Ö, Taşyürek T, Kozan E, Çevik ŞE. Intravenous Lipid Emulsion Therapy for Acute Synthetic Cannabinoid Intoxication: Clinical Experience in Four Cases. Case Rep Emerg Med. 2015;2015:180921. doi: 10.1155/2015/180921. Epub 2015 May 11.