Acil serviste  kardiyorespiratuvar semptomlar, hasta öyküsü, fizik muayene, göğüs grafikleri ile birlikte belirli biyomarker seviyeleri hastanın hızlı ve doğru yönetimi için yararlı önemli bilgiler sağlar. Bugün, çoğu kardiyopulmoner tanılar laboratuvar testleri tamamlanmadan sonuçlandırılmamaktadır. Acil serviste hekimin rolü sadece hikaye alma ve fizik muayene yapmaktan, laboratuvar testleri istemek için ön ve son test olasılıklarının (pre- and post-test probabilities) belirlenmesi yönünde değişmiştir. Test sonuçlarının hatalı kullanılması ister bir sonucun klinik çıkarımlarının yanlış anlaşılması olsun, ister test metodolojisinin sınırlılıklarının anlaşılmaması nedeniyle olsun (örn: istatistiksel varyasyonlar, performans sınırlılıkları ya da maddelerin karışması) klinisyenin yanlış yorumlamasına neden olabilir. Bu nedenle, deneyimli bir klinisyenin klinik becerileri, modern biyomarker stratejileriyle her ikisinin de güçlü yanlarını ve sınırlılıklarını bilerek sinerji içinde olmalıdır.

Bir biyomarker, normal biyolojik süreçlerin, patolojik süreçlerin, hastalıkların gidişatının ya da terapötik bir girişimin farmakolojik yanıtının bir göstergesi olarak objektif ölçülebilen ve değerlendirilebilen herhangi bir protein ya da diğer makromolekül olarak tanımlanabilir.

Biyomarkerların incelemesine prokalsitonin ile başlayacağız.

Prokalsitonin

Adını Gustave Roussy‘den alan kanser araştırmaları enstitüsünde 1990’lı yıllarda bir grup araştırmacı, kanser markerları üzerinde çalışmaktaydı. Tiroid medüller kanserleri için mükemmel bir belirteç olan kalsitonin üzerinde çalışırken aynı zamanda prokalsitonin için de monoklonal antikorlar üretilmişti ancak prokalsitonin miktarı çok düşük olduğu için standardizasyon çalışmalarında zorluklar yaşanmaktaydı. PTN 47 isimli bir proteinle bu sorun aşılmış ve sadece medüller tiroid kanserlerinde değil akciğer küçük hücreli kanserlerinde de prokalsitonin düzeylerinin yüksek olması bu proteinin kaynağının akciğer nöroendokrin hücreleri olabileceği düşüncesine oluşturmuştu. Daha sonra çalışmalar bir süre askıya alındı. 1991 yılında körfez savaşı öncesi Fransız ordusundan bir grup araştırmacı, toksik gazları inhale eden hastalarda markerlar konusuna ilgi gösterdiklerinde prokalsitoninin kullanılabileceği konusunda tavsiye aldılar. Bir kaç aylık çalışmanın sonuçlarına bakıldığında inhalasyon yanığı olsun ya da olmasın yanık hastalarında kanser hastalarında görülenden çok daha yüksek prokalsitonin düzeyleri olduğu farkedildi. Geri dönüp bu hastalara bakıldığında bunların ağır sepsis ve septik şok hastaları olduğu görüldü. Bu durum sepsis ile prokalsitonin arasındaki ilişkinin farkına varılmasına yol açtı. Bu durumun yayınlanmasından sonra prokalsitonin ile ilgili araştırmalar birer birer yapılmaya başlandı. Gönüllü denekler üzerinde endotoksin enjeksiyonu sonrası prokalsitonin düzeylerinin artmasının belirlenmesiyle bir biyolojik belirteç olarak prokalsitonin için yeni bir süreç başlamıştı. (1)

Sistemik enfeksiyonlarda, kalsitonin genleri (CALC-I) parankim hücrelerinde aynı anda eksprese olurlar ve esas itibarıyla tüm vücut bir endokrin organa dönüşür.  Vücudun inflamatuvar mediatör yanıtı (örn: interlökin-1β, tümör nekrosis faktör (TNF)-α ve IL-6), bakteriyel ürünler (örn: lipopolisaklaritler) ve nekrotik doku hücreleri CALC-I geni ürünü olan PCT üretimini sinerjik olarak uyarır. Bu, tipik olarak, dış kaynaklı bakteriyel mikroorganizmaların enfeksiyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Gastrointestinal perfüzyon bozukluğu sonucu bağırsak duvarı boyunca tetiklenen bakteriyel translokasyon, hem septik hem de kardiyojenik şok sırasında dolaşan PCT’nin neden arttığını açıklayan benzer bir kaskadı tetikleyebilir. PCT, hormonlar ve sitokinlerin her ikisinin de biyolojik özelliklerini paylaşan bir hormonkin mediatör prototipidir. Dolaşımda bulunan PCT, 114 aminoasitten oluşan bir peptitdir. Tarihsel olarak kalsitonin peptitlerinden kalsiyum homeostazı ve kemik metabolizması ile ilişkili olarak bahsedildirdi. Bugün, akut inflamasyonda ve eksojen enfeksiyonlarda invaze olan mikroorganizmalarla savaşta migrasyonu ve nötrofillerin fagozitozunu modüle etmek ve lokal olarak NO ve proinflamatuvar sitokin miktarını artırmak amacıyla metabolizma ve vasküler tonus adaptasyonu için ihtiyaç duyulduğu düşünülmektedir. PCT, CGRP (calcitonin gene-related peptide), ADM (adrenomedullin) ve amylini içeren kalsitonin peptit süperailesinin diğer üyelerinin etkilerini modüle etmektedir.

PCT (namı değer immün reaktif kalsitonin) başlarda hipokalemi ile birlikte pankreatit ve septik şokta olan kritik hastalarda, yanıklarda ve akciğer zedelenmelerinde, çocuklarda menenjitlerde, yenidoğan enfeksiyonlarında ve erişkin yoğun bakım ünitelerinde sepsiste hem diyagnostik hem prognostik özellikte olan bir belirteç olarak neşredildi. Diğer biyomarkerlara üstün olarak PCT kritik hastalarda sepsis tanısını güçlendiriyor görünmekteydi. O zamanlar, sepsis (olası ya da dökümante edilmiş) enfeksiyon ile birlikte enflamasyonun sistemik etkileri şeklinde tam olarak tanımlanmamıştı. Farklı kohortların ve tanımların muğlaklığı yoğun bakım ünitelerinde PCT kullanımını tartışmasız bir hale getirmekteydi.

PCT enfeksiyonun 6-12. saatleri içerisinde seri bir yükselme gösterir ve enfeksiyon kontrol altına alındığında dolaşımda bulunan PCT her gün yarısına iner. PCT yüksek riskli hastalarda mevcut kurallara yardımcı ek prognostik bilgiler sunar. Antibiyotik tedavisi altında olmasına rağmen PCT’de bir artış ölümün erken bir klinik göstergesini ortaya koyabilir.

Çoğunlukla solunum yolu enfeksiyonlarından elde edilen veriler diğer enfeksiyonlar için de geçerli mi?

Bu sorunun yanıtı hayırdır. Toplumsal kökenli solunum yolu enfeksiyonları göreceli olarak homojendir; prokalsitonin algoritmi çalışır. Gerçekte ise “sepsis” yalnızca tam tanımlanmamış, heterojen bir klinik sendromdur. PCT sadece hekim için tamamlayıcıdır ve klinik kararda hasta bakımı için enfeksiyonun yeri ve kaynağı her zaman temel olacaktır. Bu nedenle, konak yanıtı ve PCT için optimal cut-off değerleri altta yatan hastalık ve hastanın immün durumu yanı sıra  örneğin menenjit, endokardit, abdominal, üriner sistem, kateter ilişkili ya da nosokomial enfeksiyonlar gibi başlangıçtaki enfeksiyonun virülansı ve kaynağı ile birlikte değişkenlik gösterebilir.

 Acil serviste solunum yolu enfeksiyonlarında prokalsitonin

PCT değerleri ilk basamak sağlık hizmetlerinde, acil serviste ve yoğun bakım ünitelerinde hekim kararlarını yönlendirmede etkin olarak kullanabilir.  Aşağıdaki şemada acil serviste solum yolu enfeksiyonlarında PCT algoritması özetlenmiştir.

Kaynaklar

1. A brief history of procalcitonin. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Dec;79(6):1605-8.
2. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993 Feb 27;341(8844):515-8.
3. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Dec;79(6):1605-8.
4. Biomarker-guided personalised emergency medicine for all – hope for another hype?
5. Who makes the diagnosis? The role of clinical skills and diagnostic test results. J Eval Clin Pract. 2007 Jun;13(3):321-5.
6. Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes.Crit Care Med. 2004 Aug;32(8):1715-21.
7. Muller B, Christ-Crain M, Nylen ES, Snider R, Becker KL. Limits to the use of the procalcitonin level as a diagnostic marker. Clin Infect Dis. 2004;39(12):1867–8.
8. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future.
9. Ubiquitous expression of the calcitonin-i gene in multiple tissues in response to sepsis.
10. Schuetz P, Briel M, Mueller B. Clinical outcomes associated with pro- calcitonin algorithms to guide antibiotic therapy in respiratory tract in- fections. JAMA. 2013;309(7):717–8.
11. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum pro- calcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial in- fection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004;39(2):206–17.
12. Schuetz P, Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin and other biomarkers to improve assessment and antibiotic stewardship in infections — hope for hype? Swiss Med Wkly. 2009;139(23–24):318–26.
13. Christ-Crain M, Muller B. Procalcitonin in bacterial infections – hype, hope, more or less? Swiss Med Wkly. 2005;135(31–32):451–60.