Genel tıp uygulamaları düşünüldüğünde cevabı net olmayan ne kadar çok klinik durum ve açmaz var. Bugün sizlerle paylaşmak (belki de dertleşmek denilebilir) istediğim yine kanıtların az olduğu olanların da kendi içinde çelişkili olduğu bir klinik durum; volüm fazlası olan kritik hastalarımızda furosemid başta olmak üzere loop diüretikleri uygularken karşımıza çıkan gri alanlar. Ne bunlar;

• Dekompanze şekilde karşınıza gelmiş bir konjestif kalp yetmezliği hastası düşünün. Hastanız nefes darlığı çekiyor akciğer muayenesinde ralleri duyuyorsunuz. Haklı olarak hastaya hızlıca diürez yapmak için furosemid başlıyorsunuz. Ama o arada biyokimya sonucu geliyor ve kreatin değerinin 2.5mg/dl olduğunu görüyorsunuz. Kardiyolojiden gelen meslektaşınız daha fazla yapmayalım akut böbrek hasarı (ABH) oluşur nefrolojiye danışalım diyor. Ben kendi adıma diüretik dozlarımı tam tersine daha da artırarak devam etmeyi tercih ederim. Ama gerçek ne? Bu hasta grubunda furosemid gerçekten ABH için bağımsız bir risk faktörü mü? Yoksa bu bir boş inanış mı? Belki de bu hasta grubunda hemen renal replasman tedavisine geçilmeli? Sorular çoğaltılabilir. Ama literatür ne diyor diye bakmadan önce bir başka açmazı size sunmak istiyorum…

• Bitti mi? Hayır! Üstüne üstlük hastanız birde forrester sınıflamasına göre söyleyecek olursak ıslak ve soğuk, yani hipervolemik ve hipoperfüze, yani mortalitesi oldukça yüksek olan kardiyojenik şokta. Ortalama arteryal basıncı yükseltmek için vazopressör ve inotropları kullanıyorsunuz ama volüm orada duruyor. Diüretik vereceksiniz ama zaten şokta gelen inotrop açtığınız hasta için kontrendike mi ya da katkısı olur mu? Renal replasman tedavisi için bu tansiyonla diyaliz çevirmenin zorluğunu söylemeye gerek. Venövenöz diyaliz bir şans ama her zaman ve yerde bulmanın mümkün olduğunu söylemek zor. Intraaortik balon veya ventrikül asist cihazları mı? Bu hastalarda ciddi bir fark yaratmadığı bilinmekle beraber akut hastalarda her zaman uygulamak ve her hastanede bulmayı düşünmek gerçekçi değil. O zaman geriye bir yandan inotrop ve vazopressör verip uygun tansiyon sağlandığı anda diüretik vermek opsiyonu kalıyor. Peki gerçekçi mi? Zarar mı fayda mı? Klinik sonuçları değiştirir mi?

Hem hasta hem de hekimler için zor durumlar. Elimizde neler var? Gelin beraber bakalım…

Furosemid ve Akut Böbrek Hasarı ilişkisi…

İlk başta elimizdeki en güncel kalp yetmezliği kılavuzuna bakarsak çok bir sonuca ulaşamadığımızı söylemek lazım¹. Kılavuzumuz akut kalp yetmezliği durumunda furosemidin özellikle volüm fazlasının atılması için kullanılması gerektiğini belirtmekle beraber ABH riski olan hastalarda dikkatli olmamız gerektiğini vurguluyor. Ama net bir şey yok. Öte yandan bu hasta grubunda özellikle diüretik direnci varlığında ve kreatin değerinin 3.4mg/dl olduğu durumlarda renal replasman tedavisine geçilebileceği vurgulanmış. Ancak kılavuzun kanıt boşlukları kısmında önemli başlıklardan birisi diüretik direncinin tanımının belirsiz olduğu ve tedavisinin optimal olarak ne olması gerektiği konusunda yetersiz kanıt olduğu belirtilmekte. Sonuçta kılavuz yukarıdaki klinik sorulara net bir cevap vermiyor. Başka neler var o zaman elimizde…

Hekimler arasında yaygın görüşlerden birisi furosemidin ABH yaratabileceği yönündedir. Ya da zaten halihazırda var olan ABH zemininde akut böbrek hasarını artıracağını düşünmektedirler. Gerçekten bunu destekleyen tek merkezli farklı küçük örnekleme sahip çalışmalarda bulunmaktadır. Örneğin Levi ve arkadaşlarının² toplam 132 kritik hastalığa sahip hasta ile yaptıkları gözlemsel çalışmalarında hastalar furosemid kullanılanlar ve kullanılmayanlar olarak ikiye ayrılmış. Ve sonuçta furosemid kullanımının ABH gelişimi açısından bağımsız bir risk faktörü olduğunu vurgulamışlar (odds ratio: 3.27 (95% CI: 1.57-6.80)). Ancak o kadar çok karıştırıcı faktör mevcut olduğu için çalışmacılar diğer faktörlerle analiz yaptıklarında düzeltilmiş OR değeri anlamsız çıkmış (2.67 (95% CI : 0.89-8.00)). Ayrıca bu çalışmada ABH haricinde kötü klinik sonlanım açısından (diyaliz, son dönem böbrek hastalığı vb.) bir klinik sonlanım değerlendirilmemiş.

Yine Silbert ve arkadaşlarının³ yaptıkları çalışmada ABH hastalarında tek doz furosemid sonrası bir oksidatif stres son ürünü olan “F2-isoprostanes (F2-IsoPs)” belirtecini idrarda aramışlar. Sonuç itibari ile tek doz furosemid sonrası özellikle GFR değeri 20ml/dk/1.73m²altında olan hastalarda F2-IsoPs’nin yüksek olduğu görülmüş. Bundan dolayı tek dozda bile furosemidin renal oksidatif stresi artırdığını belirtmişler. Ancak bu çalışmada herhangi bir klinik sonlanım olmadığına dikkat etmek lazım. Yani kreatin artıyor mu veya diyaliz ihtiyacı açısından fark var mı soruları bu çalışmada yok.

Bu tip invivo veya klinik çalışmaların sayısı daha fazla ama benzer kısıtlılıklar çoğunda var. Dr. Ho ve Dr. Sheridan’ın yaptıkları ve BMJ’de yayınladıkları metaanalize bakalım⁴. ABH gelişmiş hastalarda furosemid kullanımının tedavi edici ya da zararlı bir etkisi var mı diye yaptıkları meta-analizde toplam 9 adet randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş. Aşağıdaki forrest grafinde de görüldüğü gibi kötü klinik sonlanımlar (mortalite ve renal replasman tedavisi) açısından furosemid aleyhine bir durum yok. Yazarlar sadece alt grup analizlerinde yüksek doz (1gr-3.4gr/gün olarak tariflenmiş) furosemid kullanımının ototoksisite ile ilişkili olduğunu belirtmişler.

Ve SPARK çalışması⁵; yakın yıllarda yayınlanan bu RKÇ’de ABH ile yoğun bakıma kabul edilmiş hastalar, bir gruba furosemid bolus ve sonrasında infüzyon diğer gruba ise plasebo olacak şekilde normal salin verilerek randomize edilmiş. Primer sonlanım noktası ABH kötüleşmesi olarak belirlenmiş. Diğerleri ise renal replasman tedavisi ve diğer yan etkiler olarak belirlenmiş. Sonuçlara bakıldığında her iki tedavi grubunda sonlanım noktaları açısından fark yok.

Grams ve arkadaşlarının FACCT çalışmasının ABH gelişmiş hastalar ile yaptıkları alt grup çalışmasında⁶ ise özellikle akut akciğer hasarı gelişmiş hastalarda (ALI) pozitif sıvı balansının diüretiklerle kontrol edilmesinin 60 günlük mortalitede azalmaya neden olduğu gösterilmiş. Elbette bu çalışmada da her ne kadar sonuçları furosemid lehine görünse de pek çok karıştırıcı faktör mevcut.

Bir başka ilginç meta-analiz ise Dr. Putzu ve ekibinden geliyor⁷. Özellikle çeşitli prosedürler için kontrast verilen ve kontrast ilişkili ABH gelişiminden korunmak için tanımlanan RenalGuard system protokolünü test eden çalışmalar ile yapılmış metaanaliz. RenalGuard sistemi idrar çıkışını ilk 6 saat boyunca 300ml/h tutacak şekilde sıvı ile birlikte furosemid verilmesi. Meta-analize ait ABH gelişimine dair forrest grafiği aşağıda; hem ABH gelişimi hem de renal replasman tedavisi açısından sonuçlar furosemid ve sıvıyı içeren RenalGuard sisteminin lehine.

Bu alt başlıkla ilgili söylenebilecek belki de en doğru şey kanıtlar net olmasa da hastanın kreatin değerinden bağımsız olarak hastanın kliniğinde eğer pozitif sıvı balansı düşünülüyorsa furosemid kullanımında bir sakınca olmadığı ve hatta belki kreatin değerlerinin düşeceği yönünde.

Yani hastalık yok hasta var her zaman ki gibi…

Furosemid ve hipotansiyon-inotrop eş zamanlı kullanalım mı?

Bu konuyla ilgili tam kalp yetmezliği ile yapılmış bir çalışma bulamadım. Ama ilginç bir meta-analizi sizlerle paylaşmak istiyorum⁸. Yoğun bakıma yatırılmış ve vazopressor desteğine ihtiyaç duyan hastalarda erken dönem kullanılan diüretiklerin mortaliteye etkisi ile ilgili yapılmış bir metaanaliz. Metaanaliz için Massachusetts enstitüne ait ulusal veritabanından yararlanılmış. Yatış sonrası ilk 48 saatte inotropik ajan alan toplam 7828 kritik yoğun bakım hastası analize dahil edilmiş. Bu hasta gruplarında aynı anda diüretik kullanılanlarla kullanılmayanları çeşitli klinik sonlanımlara göre karşılaştırmışlar. Aşağıdaki tabloda görüldüğü gibi diüretik ile ek tedavi alan hasta grubunda özellikle yoğun bakım ve hastane yatış süreleri anlamlı şekilde kısalmış. ABH açısından bakıldığında her ne kadar diüretik grubunda biraz daha fazla görülse de ciddi ABH (evre 3) oranı diüretik grubunda daha azmış. Ayrıca mortalite oranlarına bakıldığında  diüretik grubunda %11.3&%18.3 olacak şekilde daha az mortalite ile karşılaşılmış.

Elbette bu ilk tabloyla yorum yapılırsa çok fazla karıştırıcı faktörün olduğu göze çarpacaktır. Yazarlarda bunun için bu çeşitli faktörlerin (yaş, cinsiyet, ilaç dozları, ek hastalıklar vb.) etkisini ortadan kaldırabilmek için propensity score matching yapmışlar. Bu eşleşme sonrası her iki grupta 1463 hasta değerlendirilmiş ve hastane mortalitesi de dahil olmak üzere çeşitli klinik sonlanımlar diüretik lehine çıkmış.

Sonuç itibari ile furosemid başta olmak üzere diüretikleri volüm fazlalığı olan hastalarda inotropik destek ile birlikte kullanmak veya ABH gelişmiş hastalarda kullanmak kesinlikle kontrendikedir demek bence çok geçerli değil. Uygun hasta değerlendirmesi sonucu doğru hasta bulunduğunda diüretikler fayda bile sağlayabilmekte gibi duruyor.

Elbette bu görüş mevcut literatür ışığında kendi düşüncem. Yeni kanıtlar nasıl bir yol gösterir bunu bilmek şimdiden mümkün görünmüyor. En azından bu konunun çok çalışma götüreceği aşikar…

İyi okumalar…

Kaynaklar;