Bu yazı güncel çalışmalar ışığında majör hemorajilerin hematolojik yönetimini tekrar gözden geçirmek isteyenler için Mayıs 2022’de yayınlanan “A guideline for the haematological management of major haemorrhage: a British Society for Haematology Guideline”^​1​ kılavuzunun acile yönelik bir özetini içeriyor.  Bu kılavuz hemorajilerin sadece hematolojik yönetim kısmına odaklanan bir kılavuz. Aslında geçtiğimiz yıllara göre ilk etapta göze çarpan bir farklılık yok. En büyük değişiklik belki de CRASH-3 çalışmasının^​2​ sonuçları ile ilgili ki bu konuya da kılavuzda geniş yer verildiği söylenemez.

Majör hemorajilerin ciddiyeti ve prezentasyonu bir uçta hemodinamik instabilite ve şok riski ile ilişkili akut majör kan kaybı ile diğer uçta kanamanın kontrol altına alındığı ancak hala masif transfüzyon gerektiren klinik durumlar olmak üzere bir spektrumda yer almakta. Literatürde kaybedilen kan hacmine göre veya belli bir zaman diliminde verilen kan tranfüzyon volümüne göre yapılan sınıflamalar mevcut ancak bu sınıflamaların akut durumlarda uygulanması tabii ki zor. Mevcut eğilim majör kanama hastalarında nabız ve kan basıncı gibi klinik durum ve resüsitasyon tedavisine verilen yanıta dayalı sınıflandırmaların kullanımı şeklinde. Majör hemorajiler ciddi mortalite ve morbidite nedeni olarak pratik bir yönetim kılavuzuna en çok ihtiyaç duyulan alanlardan birisi. Majör hemorajilerde istenmeyen sonuçların başlıca nedeni hemorajinin geç fark edilmesi olsa da doğru transfüzyon protokollerinin uygulanmaması da olumsuz sonuçlarla doğrudan ilişkili.  

1. KAN ÜRÜNLERİNİN KULLANIMI

1.1. ERİTROSİT SÜSPANSİYONU (ES/RBCs)

Hemoglobin (Hb) konsantrasyonu, dokulara oksijen transferini temsil eden bir ölçüttür. Benzer majör hemoraji nedenlerine sahip olunsa bile tüm hastalar için tek bir Hb hedefinin tanımlanması olası değildir. Her ne kadar ES transfüzyonu potansiyel hayat kurtarıcı bir tedavi olsa da riskleri vardır ve aşırı ES transfüzyonuna gereksiz maruziyet en aza indirilmelidir. Kristaloid veya sıvı tedavisi alan majör hemoraji hastalarında seri Hb ölçümleri ES ihtiyacı hakkında yeterli bilgi sağlamayabilir. ES transfüzyonu genellikle kan hacminin %30-40’ı kaybedildiğinde gerekmektedir (70 kg bir erkek için 1500 ml gibi). %40’tan daha fazla bir kan kaybı (1500-2000ml) hayatı tehdit edicidir ve acil transfüzyon gerektirir. ES (ve plazma) transfüzyon hızı kan kaybına ve hemodinamik bozulmanın derecesine göre, kritik perfüzyon ve doku oksijenizasyonunu sürdürecek şekilde yönetilmelidir. Hematolojik olarak ES kullanımının amacı Hb’i dokulara yeterli oksijen transferini destekleyecek kadar yüksek bir seviyede tutmaktır (pragmatik hedef aralığı 6-10 g/dl). Hipotermi gelişimini en aza indirmek için kan bir ısıtma cihazı ile transfüze edilmelidir. Bu amaçla tasarlanmış cihazların kullanımı ile hızlı infüzyon (5-10dk) gerekebilmektedir. Kanama kontrol altına alındıktan sonra Hb’in fizyolojik seviyelere yükseltilmesi için ise bir endikasyon yoktur.

1.2. TAZE DONMUŞ PLAZMA (TDP/FFP)

Plazma; koagulasyon faktörlerinin ve volümün restorasyonu için dengeli bir kaynaktır. İn vitro veriler endotelyum üzerinde koruyucu etki gibi ek katkıları olabileceğini göstermektedir. Mevcut veriler majör travmatik kanamalarda TDP’nin erken ampirik kullanımını desteklese de non-travmatik hemorajik durumlarda yüksek TDP ve ES tranfüzyon oranlarının mortalite üzerine etkisi yeterli klinik çalışma olmaması nedeniyle belirsizdir. Herhangi bir koagulasyon test sonucunun olmadığı durumda ampirik transfüzyon için düşük ES/TDP oranlarının kullanımından ve aşırı ES transfüzyonundan kaçınılmalıdır. İlk ampirik TDP transfüzyonu sonrası transfüzyon devamı koagulasyon testleri ve/veya hasta başı testler ile yönlendirilmelidir. Majör hemoraji durumunda koagülopatiyi düzeltmek zorlu olsa da ve ortalamanın üzerindeki vücut ağırlıkları için daha büyük hacimli TDP transfüzyonu ihtiyacı olacağı kabul edilse de genel olarak önerilen TDP dozu 15-20 ml/kg’dır.

1.3. FİBRİNOJEN REPLASMANI

Hipofibrinojenemi majör kanamada yaygın görülmektedir ancak fibrinojen uygulama kararlarının temel alınacağı kritik fibrinojen düzeylerini veya erken ampirik replasmanın rolünü tanımlamak için kanıtlar çok sınırlıdır. Kritik hipofibrinojenemisi olan hastalarda (<1 gr/L) gereken hızlı artış için TDP’nin fibrinojen içeriği yetersizdir. Bu durumda kriyopresipitat veya fibrinojen konsantresi şeklinde replasman önerilmektedir. Kardiyak cerrahi sonrası kanamada tutarsız sonuçlar veren bir dizi RKÇ yayınlanmıştır. Bulgular fibrinojen veya kriyopresipitatın klinik veya maliyet etkinlik açısından birbirine herhangi bir üstünlüğünü göstermemektedir.^​3​  Kriyopresipitat İngiltere’de standart konsantre fibrinojen kaynağıdır. İki beş-donör havuzlu kriyopresipitat, fibrinojeni 1g/L arttırabilir. Fibrinojen konsantresi hastalarda kanama yönetimi için bir alternatif olarak düşünülebilir. 4-5 gram fibrinojen konsantresi fibrinojeni yaklaşık 1 g/L arttırabilir.

1.4. TROMBOSİT

Trombosit sayısı, şok ve hipotansiyonu olan hastalarda gelişen trombosit fonksiyon bozukluğunun bir değerlendirmesini sağlamaz. Önemli trombositopeni, tipik olarak en az 1.5 L kan hacmi kaybından sonra görülen, majör kanamada geç bir olay olarak kabul edilir. Majör kanama vakalarında pragmatik bir yaklaşım olarak, trombosit sayısını >50×10⁹/L’de tutmak için trombosit transfüzyonu yapılması önerilir. Ancak intrakraniyal/spinal kanaması olan hastalarda veya trombosit sayısı düşen aktif kanamalı hastalarda daha yüksek eşikler endike olabilir. Majör kanama ile başvuran hastalar antiplatelet ilaç kullanıyor olabilir. Trombosit transfüzyonları, şimdiye kadar bu hastalarda majör kanamada güvenli ve potansiyel olarak etkili bir müdahale olarak kabul edilmiştir. Ancak PATCH çalışmasının^​4​ sonuçları, trombosit transfüzyonunun, antiplatelet tedavi (esas olarak aspirin) alan ve akut spontan intraserebral kanama ile başvuran hastalarda, metodolojik sınırlılıklar olsa da, ölüm riskini artırdığını göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçlarının, farklı antiplatelet alan hastalara ve travmatik intraserebral kanama veya diğer tipte majör kanama ile başvuran hastalara nasıl uyarlanması gerektiği belirsizdir. Ayrıca bazı veriler gastrointestinal kanaması olan ve antiplatelet tedavi gören hastalarda trombosit transfüzyonlarının dikkatli kullanımını önermektedir.

1.5. TRANEKSAMİK ASİT (TxA)

Toplamda 216 çalışma ile (125550 hasta) gerçekleştirilen bir meta-analiz^​5​, TxA kullanımı ile tromboembolik komplikasyon riskinin arttığını destekleyen bir kanıt göstermemektedir. Bu meta-analiz ilacın genel güvenliğini göstermektedir. Ayrıca travma ve postpartum hemoraji durumunda TxA ile plasebo kullanımını karşılaştıran geniş RKÇ’ler TxA’nın mortaliteyi azalttığını göstermiştir^​6,7​. İki çalışma ile gerçekleştirilen bir meta-analizde hemen uygulanan TxA’nın mortaliteyi %70 azalttığı, 3 saate kadar her 15 dk’da bir bu faydanın %10 azaldığı, 3 saatten sonra ise bir yararı olmadığını göstermiştir.^​8​ TxA’nın mümkün olduğunca erken kullanımı önerilmektedir (İngiltere’de hastane öncesi TxA uygulaması desteklenmektedir).

1.6. PROTROMBİN KOMPLEKS KONSANTRESİ

K vitamini antagonistlerinin etkisinin acil olarak geri döndürülmesi için PCC güvenilirdir ve kullanımı önerilir. Şu anda K vitamini antagonistleriyle ilgili olmayan majör hemorajilerin tedavisinde kullanımını destekleyen kanıtlar sınırlıdır. Yakın zamanda kardiyak cerrahide kullanımı ile ilgili iki pilot RKÇ yayınlanmıştır; her iki çalışma da klinik sonlanımlar için yetersizdir ancak PCC’nin güvenliği ile ilgili olumsuz bir sonuç saptanmamıştır.

1.7. APROTİNİN

Aprotinin; antitrombotik, antifibrinolitik ve antiinflamatuar etkiler dahil olmak üzere birçok etkiye sahip bir serin proteaz inhibitörüdür. Aprotinin bir sığır proteinidir ve alerji riski vardır. Kardiyak cerrahide kanamayı azaltmada etkili olmasına rağmen, güvenliği ile ilgili endişeler nedeniyle 2007 yılında lisansı askıya alınmış ancak yeniden değerlendirildiğinde endikasyonu revize edilerek majör hemoraji için yüksek risk taşıyan izole kardiyopulmoner bypass greft cerrahisi geçiren erişkin hastalarda kanamanın önlenmesi için geçerli olacak şekilde lisansı devam ettirilmiştir.

1.8. DESMOPRESSİN

Desmopressinin kalıtsal kanama bozuklukları dışında perioperatif durumlar ve kardiyak cerrahideki rolü RKÇler ile incelenmiştir. Desmopressin, endotelden yüksek moleküler ağırlıklı von Willebrand faktörünün salınımını arttırır ve trombosit transfüzyonlarına bir alternatif olarak düşünülmektedir. Desmopressin iyi bir güvenlik profiline sahiptir ancak yaşlı hastalar veya kardiyovasküler risk faktörleri olanlar da dahil olmak üzere kullanımı için daha fazla veriye ihtiyaç devam etmektedir. Desmopressinin (ve/veya TXA ile) klinik etkinliğine dair güçlü kanıtlar mevcut değildir ve majör hemorajilerde kullanımı için ileri çalışmalar gereklidir.

1.9. REKOMBİNANT AKTİVE FAKTÖR VII (rVIIa)

Rekombinant aktive faktör VII, majör cerrahi veya travma sonrası kanamalarda yaygın olarak ‘etiket dışı’ olarak kullanılmıştır, ancak ilgili derlemeler toplam kan kaybı veya transfüzyon gereksinimlerinde sadece hafif azalma sağladığını, mortalitede ise tutarlı bir klinik fayda sağlamadığını göstermiştir. Aynı zamanda arteriyel tromboembolizm riskinde artışa neden olmaktadır.

2. KOAGULASYON TESTLERİ

Hemoraji koagulopatisi; kan kaybı, koagulasyon faktörlerinin tüketimi, fibrinoliz aktivasyonu ve resüsitasyon sıvıları kullanımıyla gelişen hemodilüsyon ile ilişkilidir. Hipotermi, asidoz ve hipokalsemi koagulasyonu daha da kötüleştirmektedir. Koagülopati kötü sonlanımlarla ilişkilidir ve başlangıç hemostatik resüsitasyonunun bir parçası olarak düzeltilmeye çalışılmalıdır.

Hemorajinin şiddetine bağlı olarak kanama durana kadar her 30-60 dakikada bir koagulasyon testleri ve trombosit sayımı yapılması önerilir. Majör hemoraji durumunda koagulasyon testlerinin hızlı sonuçlanması ve bu geri dönüş sürelerinin iyileştirilmesi gerekmektedir. Bu nedenle bu sürelerin düzenli olarak denetlenmesini öneriyoruz. Hastanın antikoagülan veya antiplatelet kullanımının hemoraji durumunda erken belirlenmesi önemlidir. Bu ilaçlar kanamayı daha da şiddetlendirecektir. Oral antikoagülan kullanan majör kanamalı hastalarda mortalite oranları yüksektir. Hızlı testler uygulanabilmesine rağmen, oral antikoagülanların veya antiplatelet ajanların tespiti rutin testlerle zordur. Güvenilir bir ilaç öyküsü anahtar rolü oynamaya devam etmektedir. Koagulasyonu değerlendirme yöntemi kurumlar arasında standart koagulasyon testleri veya tromboelastografi/rotasyonel tromboelastometri dahil olmak üzere farklılık gösterebilir. Viskoelastik hemostatik testlerin (VHT) kardiyak cerrahi ve travma dışındaki kullanımının klinik etkisi ile ilgili veriler sınırlıdır. VHT’ler travmada fibrinolitik aktivasyonunun ölçülmesinde düşük sensitiviteye sahiptir bu nedenle TxA kullanımını durdurmak için kullanılmamalıdır.

3. ÖNERİLER

3.1. GENEL ÖNERİLER

• Hastanelerin ilgili klinik alanlarında, ilgili tüm ekip üyeleri ve destek personeli ile iletişim kurmak için açık bir yönerge içeren yerel majör hemoraji protokolleri (MHP) olmalıdır. (2C)
• Ön saflarda yer alan klinik personel, majör hemorajileri erken tanıyacak, MHP’lerin içeriğini ve yerel MHP’yi ne zaman etkinleştirip devre dışı bırakacağını bilecek şekilde eğitilmelidir. (2B)
• Hastanelerin, acil durum stoğu olarak grup O ES’e hızlı erişim de dahil olmak üzere, yaşamı tehdit eden kanamaların tedavisi için acil durum ‘evrensel’ ES’lerin hazır olmasını sağlayacak bir stratejisi olmalıdır. Grup O RhD- ve K-negatif ES’lere reprodüktif dönemde, gebe olma potansiyeli olan kadınlar (<50 yaş) ve cinsiyeti bilinmeyen hastalar için öncelik verilmelidir. (2B)
• Majör hemorajilerde ES transfüzyonu için kanamanın ciddiyetine ilişkin klinik yargının yanı sıra standart bir eşik ve hedef Hb aralığı önerilir: eşik Hb 7 g/dl, transfüzyon sonrası Hb düzeyi için hedef aralık 7– 9 g/dl. (1B)
• Majör hemoraji devam ediyor ve standart koagulasyon testlerinin sonuçları mevcut değilse TDP birimlerinin ES birimleriyle en az 1:2 oranında transfüze edilmesi önerilir. (2B)
• Majör hemoraji devam ediyor ve laboratuvar sonuçları mevcutsa, PT oranını ortalama normalin (veya eşdeğerinin) <1,5 katında tutmayı hedefleyen ilave TDP uygulaması önerilir. (2C)
• Hemostatik kan bileşenlerinin uygun kullanımını sağlamak ve yönlendirmek için seri hemostatik testlerin kanamanın şiddetine bağlı olarak her 30-60 dakikada bir düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir. (1B)
• Fibrinojen konsantrasyonları 1.5 g/l’nin altına düştüğünde fibrinojen takviyesi verilmesi önerilir (postpartum hemorajilerde önerilen eşik fibrinojen<2 g/L). (2B)
• Devam eden majör hemoraji durumunda, trombosit sayısını >50 × 10⁹/l’de tutmak için trombosit transfüzyonu önerilir. (2C)
• Viskoelastik hemostatik testlerin kullanımı transfüzyon tedavisinin yönlendirilmesi için travma, postpartum hemoraji gibi majör hemoraji durumlarının yanında kardiyak cerrahide de önerilir.  Hastaneler bu testleri yürütmenin maliyet ve faydalarını değerlendirmeli ve bu cihazların kullanımının idame ettirilmesine yönelik politikaların yürürlükte olduğundan emin olmalıdır. (1B)

3.2. TRANSFÜZYON DIŞI HEMOSTATİK UYGULAMA ÖNERİLERİ

• Traneksamik asit, travma ve postpartum hemoraji nedeniyle gelişen majör hemorajilerde önerilir.  Ancak gastrointestinal kanamada kullanımı önerilmez. (1A)
• Kan transfüzyonunu kabul etmeyen hastalarda cell salvage kullanımı düşünülmelidir (1B)
• Majör hemoraji hastalarında klinik araştırmalar haricinde desmopressin, rVIIa veya aprotinin kullanımı önerilmez. (1B)

3.3. POSTPARTUM HEMORAJİ

• PPH’li hastalarda, eritrosit ve plazma transfüzyonu için genel öneriler uygulanmalıdır. (2A)
• Koagülopatili ve/veya düşük fibrinojen düzeyleri gelişen PPH’li kadınları belirlemeye özel dikkat gösterilmelidir. PPH’de, özellikle hemoraji devam ediyor ve fibrinojen seviyesi <2g/L ise fibrinojen takviyesi kullanılması önerilir. (1B)
• PPH’de 1 gram iv TxA başlangıç dozunun kanama başlangıcının ilk 3 saatinde verilmesi önerilir. Eğer 30 dk sonra kanama devam ediyorsa veya durdurulmuş olan kanama 24 saat içerisinde tekrar başladıysa ikinci 1 gram dozun tekrarlanması önerilir. (1A)

3.4. GASTROİNTESTİNAL SİSTEM HEMORAJİLERİ

• GIS kanamada eritrosit transfüzyonları için genel öneriler uygulanmalıdır. (1A)
• Aşırı plazma transfüzyonları ile artan vasküler basınca bağlı gelişen risklere ve karaciğer hastalığı olan hastalarda koagulasyon durumunun izleminde için standart koagulasyon testlerinin sınırlılıklarına özel dikkat gösterilmelidir. (2B)
• Traneksamik asit GIS kanamalarda kullanılmamalıdır. (1A)

3.5. TRAVMATİK HEMORAJİ

• ES ve plazma ile hastane öncesi transfüzyon resüsitasyonunun rolünü destekleyecek yeterli klinik veri yoktur, ancak uygulama düşünülüyorsa hastaneye nakil gecikmelerine gereksiz yere katkıda bulunmamalıdır. (2C)
• Plazmanın, travmaya bağlı majör kanamada ilk resüsitasyonun bir parçası olarak erken verilmesini ve koagulasyon test sonuçları elde edilene kadar eritrositlerle 1:1 (>1:2 oranında değil) oranında verilmesini öneriyoruz. (1B)
• Travmatik yaralanması olan hastalara fibrinojen seviyeleri <1.5 g/l’ye düşerse fibrinojen takviyesi yapılmalıdır. (1B)
• Travmatik yaralanması olan hastalara (hafif-orta travmatik beyin hasarı dahil), yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede (ve en geç 3 saat içinde) TXA verilmelidir. TxA 10 dakikada intravenöz olarak 1 g bolus ardından 8 saatte 1 g idame infüzyonu şeklinde kullanılmalıdır. (1A)

NOT: Travmatik beyin hasarında TxA kullanımı ile ilgili önerinin güncellenmesinde CRASH-3 çalışmasının payı büyük. Bu konuyla ilgili sitemizde yer alan Crash – 3 yazısı da muhakkak okunmalı diye düşünüyorum.