Merhabalar…

Acil nöbetlerimizde tetkik için panel kısıtlaması yapılmış olsa bile çoğunlukla  biyokimyasal parametrelerimizde yer alan karaciğer tetkikleri bu yazımızdaki konumuz. Kolesistopati, kas hastalıkları, gebelik, sepsis gibi birbirinden çok farklı hastalık gruplarının etkilediği karaciğer enzimleriyle ilgili olarak aklımıza takılabilecek soruların yanıtlarını ve bu enzim yüksekliklerini yorumlarken dikkat edilmesi gerekenleri sizlere yakın zamanda yayınlanan American College of Gastroenterology’nin anormal karaciğer enzimlerini değerlendirme kılavuzunu temel alarak  aktarmaya çalışacağız . Oldukça kapsamlı ve uzun sayılabilecek kılavuzun her konusu tabi ki gündemimizi oluşturmayacak. Sizlere bir dahiliye kürsüsü gibi primer biliyer sirozdan, alfa 1 antitripsin eksikliğinden ya da viral hepatit markerlarından  bahsetmeyeceğiz. Kısa ipuçları ile etyolojik değerlendirmeler bu yazımız için düşündüğümüz  ana amacı oluşturmakta.

Her zaman olduğu gibi yazımızın sonunda sizler için önemli olduğunu düşündüğümüz satırlar maddeler halinde bulabilirsiniz.Keyifli okumalar…

Çoğumuz için acillerimizde  biyokimyasal parametreler içinde standart karaciğer testleri olarak  ALT, AST, ALP, bilirubin ve albumin  gerek tek tek gerekse panel kapsamında çalışılmakta.Bizler bu testleri karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) olarak adlandırsak da (yanlış olarak) aslında karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmek için karaciğer tarafından alınan, metabolize edilerek işlenen substratların ölçümü gerekmektedir.İşte bu yüzden bu yazıda karaciğer enzimleri tamlaması kullanılmıştır.

KURAL: Anormal bir karaciğer enzim yüksekliğiyle karşılaşıldığında ilgili biyokimyasal parametrenin tekrarlanması gerekmektedir.

Aspartat Aminotransferaz (AST)

• ALT ile birlikte aminotransferazları oluşturur ( adından da anlaşılacağı üzere amino gruplarını transfer eder).
• Karaciğer, kalp dokusu, iskelet kası, böbrek ve beyinde bulunur.
• Karaciğer hasarının göstergesidir, karaciğer fonksiyonunu göstermez.
• ALT yüksekliği olmadan AST  yüksekliği kardiyak patoloji veya kas hastalığını düşündürür.

Alanin Aminotransferaz (ALT)

• Primer olarak karaciğerde yer alır.
• Hepatoselüler hücre hasarı için daha spesifik bir göstergedir.
• Karaciğer hasar göstergesidir, karaciğer fonksiyonunu göstermez.

Literatüre bakıldığında ALT ve AST’ nin normal olarak değerlendirilmesi gereken değer aralıkları ile ilgili farklı popülasyonlar üzerinde, farklı laboratuvarların katılımının olduğu çok sayıda çalışma karşımıza çıkmakta (sizlerin de bildiği üzere normal laboratuvar değerleri sağlıklı popülasyonun ortalama değerleri +/- 2 S.D. olarak tanımlanıyor) Tüm bu çalışmalar göz önüne alındığında ACG kılavuzu:

Sağlıklı bir bireyde belirlenebilir karaciğer hastalığı için risk faktörleri olmadan, ALT seviyesinin erkeklerde 29-33 IU/l, kadınlarda 19-25U/l aralığında olduğunu ve bu seviyeler üzerinde değerleri olan bireylerin araştırılması gerektiğini ifade ediyor.

Bu değerleri  okuduğumda, zihnimde ilk çağrışan şey yaşadığımız toplumda sıkça karşımıza çıkan alkolik olmayan steatohepatit olguları oldu. Bu sınırların az da olsa üzerinde olan biyokimyasal değerlerle nöbetin ilerleyen saatlerinde karşılaşıldığında hele de hastamızın BMI’sı da yüksek ise kolaylıkla koyduğumuz tanılardan biri aslında.Ancak tespit edilebilir risk faktörleri olmayan bir popülasyonda, az önce bahsi geçen değerlerin üzerinde karşımıza çıkan artmış ALT veya AST değerleri karaciğerle ilişkili artan mortalite riski ile ilişkilendirilmiş durumda. Hatta Almanya’da yapılan bir çalışmada AST seviyesi 18 IU/l üzerinde olan bireylerde tüm nedenlere bağlı ölümlerin 3 kat daha yüksek olduğu gösterilmiş (1).

• ALT seviyeleri ile vücut kitle indeksi arasında hekim tarafından göz önünde bulundurulması gereken lineer bir ilişki olduğu görülmüş.
• Çoğumuzun aklında yer alan ve normal bir ALT seviyesinin, ciddi karaciğer hastalığını dışlamayacağı gerçeği burada da karşımıza çıkmakta ki yapılan bir çalışmada ALT seviyeleri normal veya normale yakın olan hepatit C hastalarının %9′ unda köprü fibrozu görülmüş ve bu hastaların %11′ inde siroz tespit edilmiş(2).
• ALT seviyelerinin erkeklerde kadınlara göre daha yüksek olduğu görülmüş

ALT ve AST seviyeleri için yapılan bu tartışamalar yanıında kılavuz klinisyenlere ALP ve bilirubin için bu argümanın olmadığını ve laboratuavarlarına güvenebileceğini ifade ediyor. Kronik viral hepatitlerin ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının da içinde bulunduğu çoğu karaciğer hastalığında ALT seviyeleri, AST  seviyelerinden daha yüksektir. Alkolik karaciğer hastalığına sahip hastaların yaklaşık %90’ında AST seviyesi ALT seviyelerinden daha yüksektir ve bu hasta popülasyonunun >%70’inde AST/ALT oranı >2 olarak karşımıza çıkmaktadır. Herhangi bir nedene bağlı siroz olgularında da AST seviyeleri ALT seviyelerinden daha yüksek olarak karşımıza çıkmaktadır ancak AST/ALT oranı tipik olarak 2’nin üzerinde değildir.

Alkalen Fosfataz (ALP)

• Alkali pH’ da fosfat esterlerini hidrolize eder.
• Karaciğer hasar göstergesidir, karaciğer fonksiyonunu göstermez.
• Karaciğer, kemik, plesenta, ince barsak ve böbrekte bulunur. Karaciğer dışında en çok kemikte yer alır.
• Kan grubu O ve B olanlarda, yağlı bir yemek sonrası intestinal alkalen fosfataz seviyelerindeki artış nedeniyle serum ALP seviyeleri yükselebilir.
• Gebelik sırasında plasental senteze bağlı olarak yükselebilir.
• Safra kanal obstrüksiyonu ile tipik olarak yükselir. Obstruksiyon minimal olduğunda ve serum billirubin düzeylerini yükseltemese bile yüksek seyredebilir.
• ALP yüksekliğinin karaciğer kaynaklı olduğunun tespiti için GGT (gama glutamil transferaz) çalışılabilir. Eşzamanlı yüksekliği ALP’ nin karaciğer kaynaklı olduğunu gösterir (alt grup çalışılmasına gerek yoktur).
• Çocuklarda ve özellikle 50 yaş üzeri kadınlarda kemik turnoverına bağlı olarak yükselir.

Gama Glutamil Transferaz

• Kolestatik karaciğer hastalığı için spesifik değildir ve belirgin bir karaciğer hastalığı olmadan alkolik hastaların >%50 sinde yükselebilir.
  • Parnkreatik hastalıklarda
  • Miyokardiyal infarktüste
  • Böbrek yetmezliğinde
  • Amfizem
  • Diyabet
  • Ve fenitoin ve barbiturat kullanımında yükselebilir.
• Diğer karaciğer enzimlerinin normal olduğu durumlarda tek başına karaciğer hastalıklarını takip etmek için kullanılmamalıdır.

Bilirubin

• Total serum billirubini genellikle < 1.1 mg/dl’dir ve artmış direkt bilirubin seviyesi hepatoselüler disfonksiyon veya kolestaz göstergesidir. Karaciğer hasar göstergesidir.
• Artan total bilirubin düzeyi, indirekt hakimiyetinde ise neden çoğunlukla hepatoselüler kaynaklı değildir.
• Hepatoselüler fonksiyon markırlarıdır.
• Serum total bilirubin seviyeleri yükseldiğinde mutlaka direkt ve indirekt yani konjuge ve ankonjuge olarak ayrılmalıdır.
• En sık indirekt bilirubin yüksekliği nedeni Gilbert sendromudur. Total bilirubin seviyeleri nereyse hiçbir zaman 6 mg/dl’nin üzerine çıkmaz ve sıklıkla <3 mg/dl’nin altındadır.
• İzole indirekt bilirubin yüksekliği hemoliz durumunda da karşımıza çıkmaktadır ve eşlik eden böbrek hastalığı, karaciğer hastalığı veya ağır akut hemoliz olmadığı durumlarda nadiren >5mg/dl’nin üzerine çıkar.
• Total serum bilirubin seviyeleri 30 mg/dl ‘nin üzerine sirozun eşlik ettiği alkolik hepatit gibi ciddi karaciğer hasarında ve sepsis ve/veya böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği ileri derecede sirozlu hastalarda çıkmaktadır.

Albumin

• Sadece karaciğer tarafından salgılanan ve dolaşımda yarılanma ömrü 3 hafta olan bir plasma proteinidir.
• Hepatoselüler fonksiyon markerlarıdır.
• Çoğu ciddi hastalık albümin seviyesini düşürebilse de,  albümin seviyesindeki düşüklük (normali >3.5 g/dl)  genellikle 3 haftadan daha uzun süreli karaciğer hastalığını gösterir.

Protorombin zamanı

• Albüminden daha sensitif olarak karaciğer fonskiyonunu gösterir, çünkü 24 saatten daha kısa süreli ağır karaciğer hastalığında uzayabilir.
• Karaciğer hastalığı yokluğunda, vitamin K eksikliğine, warfarin kullanımı, heparin bolusu, dissemine intravasküler koagülasyon ve hipotermide de uzayabilir.
• Hepatoselüler fonksiyon markerlarıdır.

Kılavuzda yüksek olarak tespit edilen karaciğer testlerinin olası nedenleri 4  ana grupta toplanmıştır:

• Hepatoselüler: ALT ve AST seviyelerinde ALP ile kıyaslandığında orantısız artış görülür.
• Kolestatik: ALP seviyelerinde ALT ve AST ile kıyaslandığında orantısız artış görülür.
• Karışık: ALP, AST ve ALT seviyeleri eş zamanlı yükseklik göstermektedir.
• İzole Hiperbilirubinemi: Normal ALT, AST,ALP seviyelerine karşı bilirubinin yüksekliği ile karakterizedir.

Not: Bilirubin seviyeleri ilk 3 grupta yer alan nedenlere bağlı olarak da artabilir.

R ORANI karaciğer hasarı şeklini (hepatoselüler, kolestatik veya karışık)  göstermek için kullanılmaktadır.

R=(ALT değeri/ALT normal üst sınırı(NÜS))/(ALP/ALP normal üst sınırı)

• R>5: Hepatoselüler hasar
• R<2: Kolestatik hasar
• R, 2-5 arasında ise karaciğer hasarı karışık paterndedir.

ALT ve AST yüksekliklerini sınıflandırması ise kılavuzda aşağıdaki şekilde yer almaktadır:

• Sınırda AST ve/veya ALT yüksekliği: <2*normal üst sınır
• Hafif AST ve/veya ALT yüksekliği: 2-5*NÜS
• Orta AST ve/veya ALT yüksekliği: 5-15*NÜS
• Ciddi AST ve/veya ALT yüksekliği: >15*NÜS
• Masif AST ve/ veya ALT yüksekliği: >10.000IU/l

Önemli olabileceğini düşündüğümüz birkaç hastalığa değinmek gerekirse:

Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı

Metabolik sendrom ile ilişkilidir ve çoğunlukla obezite, diabetes mellitus, dislipidemi ve hipertansiyon gibi ek hastalıklar bu duruma eşlik eder. Ilımlı AST ve ALT  yüksekliği olan bireylerde düşünülmelidir. ALT ve AST seviyelerindeki yükseklik için belirli bir patern yoktur ancak genellikle ALT seviyeleri AST seviyelerinden yüksektir ve bu değerler nadiren 300 IU/l’nin üzerine çıkar. Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı inflamasyon, fibrozis ile karakterize ve siroza ilerleme potansiyeline sahip olan alkolik olmayan steatohepatoz (AOSH) ile karışabilmektedir. Bu iki hastalığı bibirinden ayırabilecek veya AOSH tanısı koydurabliecek  serolojik bir test bulunmamaktadır ve tanı çoğunlukla olası etyolojilerin ekarte edilmesi ile konulmaktadır ancak alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığına sahip bireyler normal karaciğer testlerine sahip iken bu enzimlerin yüksek olması AOSH olasılığını daha da arttırmaktadır. Yağlı karaciğer infiltrasyonu için USG, CT, MRI kullanışlı iken AOSH tanısı koyabilmek için karaciğer biyopsisi gerekmektedir.

Alkolik Karaciğer Hastalığı

Alkolik karaciğer hastalığı için ALT ve AST’ nin AST:ALT oranının en az 2 olması şeklinde spesifik bir paterni olduğu ve bu iki enzim seviyesinin 300 IU/l’ nin üzerine nadiren çıktığını söylemek mümkündür. Bu oranın 3′ ün üzerine çıkması olasılığını daha da arttırmaktadır. GGT  tek başına alkolik karaciğer  hastalığının tanısının konmasına olanak ssğlamasa da alkolizm veya alkol kötüye kullanımını tespit etmek için yardımcı bir test olarak kullanılabilir.

Otoimmün Karaciğer Hastalığı

Kronik otoimmün hepatit, hipotoridizm, ülseratif kolit, sinovit, Sjögren, romatiod artrit veya psöriazis gibi diğer otoimmün hastalıkların mevcudiyetinde ortaya çıkabilir ve persistan karaciğer enzim yüksekliği ile kendini gösterebilir

İlaçlar ve Takviye Maddelerin Tetiklediği Karaciğer Hasarı

Hemen hemen tüm ilaçlar hepatotoksisite yapsın yapmasın ALT, AST, ALP ve bilirubin seviyelerinde küçük bir artışa neden olabilir. Hepimizin aklına bu  başlığı görünce yapısal destek için kullanılan ek gıdalar ve bunlara bağlı karaciğer enzimlerinde gördüğümüz yükseklikler geliyor sanırım. Genellikle bu durumlarda tedavi, olası ilgili maddenin kesilerek karaciğer enzim değerlerinin normale dönmesini beklemek olarak tanımlanabilir. Olası bir ilaç veya destek maddesinin toksik olup olmadığının değerlendirilmesinde klavuz bize bu websitesini önermekte.

Akılda Kalması Gerekenler

• Anormal bir karaciğer enzim yüksekliğiyle karşılaşıldığında ilgili biyokimyasal parametrenin tekrarlanması gerekmektedir.
• Artmış ALT veya AST değerleri karaciğerle ilişkili artan mortalite riski ile ilişkilendirilmiştir.
• ALT seviyesinin erkeklerde 29-33 IU/l, kadınlarda 19-25U/l aralığında olması gerekmektedir.
• ALT seviyeleri ile vücut kitle indeksi arasında hekim tarafından göz önünde bulundurulması gereken lineer bir ilişki olduğu görülmüştür.
• Normal bir ALT seviyesi, ciddi karaciğer hastalığını dışlamaz.
• Alkolik karaciğer hastalığında AST:ALT oranı 2 veya üzerindedir.
• R oranı karaciğer hasarının tipini göstermek için faydalı olabilir.

KAYNAKLAR

1)Arndt V , Brenner H , Rothenbacher D et al. Elevated liver enzyme activity in construction workers: prevalence and impact on early retirement and allcause mortality . Int Arch Occup Environ Health 1998 ; 71 : 405 – 12.

2)Nutt AK , Hassan HA , Lindsey J et al. Liver biopsy in the evaluation of patients with chronic hepatitis C who have repeatedly normal or near-normal serum alanine aminotransferase levels . Am J Med 2000 ; 109 : 62 – 4.