Acil servise ateş ve sol kulağından gelen pürülan akıntı şikayeti ile 3 yaşında bir erkek çocuk başvuruyor. İyi görünümde, ancak annesi bunun doğduğundan beri geçirdiği üçüncü kulak enfeksiyonu olduğunu ve zaten sık sık hastalandığını söylüyor. “Bağışıklık sisteminde bir sorun olabilir mi?” diye soruyor.

İmmün sistemin doğuştan kusurları veya Primer İmmün yetmezlikler (PIY), immün sistem yanıtının normal olmaması veya kısmen eksik olması ile karakterize bir hastalık grubudur. Bugün için toplamda 10 başlık altında toplanırlar. Otozomal dominant, resesif veya X’e bağlı kalıtılırlar. Toplumda görülme sıklığının 1/10.000 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Halen Türkiye’de 24.000, dünyada ise 6 milyon PİY ile yaşamını sürdüren birey olduğu tahmin edilmektedir.  Çoğunluğu genetik bozukluklara sekonderdir ve sıklıkla 1 yaş altında tanı alır. Bugüne kadar 450’dan fazla PIY tanımlanmış olsa da (Bu sayı 2011’de 191’di), büyük çoğunluğu oldukça nadir görülmektedir. Türkiye ve Orta-Doğu gibi akraba evliliği oranı yüksek ülkelerde otozomal resessif kalıtımla geçen PİY hastalıkları daha sık görülmektedir. Ülkemizde hastaların %90’a yakın bir kısmının tanı dahi alamadan kaybedildiği düşünülmektedir.

İmmün yetmezlikler, tekrarlayan veya dirençli enfeksiyonlardan otoinflamatuar hastalıklara ve kanserlere kadar birçok durumun ortaya çıkmasına da yol açabilirler.

PIY nedeniyle evladını kaybeden ve onun anısına “Candan Bi’ Şeyler Vakfı”nı kurarak konuyla ilgili bilimsel çalışmaların ve farkındalığın artırılması için çalışan İç Hastalıkları ve Hematoloji uzmanı Prof. Dr. Gülsan Sucak, “Primer İmmün Yetmezlik, dramatik sonuçlarına karşın hak ettiği ilgiyi görmemiş ve ne yazık ki gizli kalmış bir Halk Sağlığı sorunu ve bir öksüz hastalıktır.” diyor.

Ağır Kombine İmmün Yetmezlik Sendromu

Ağır Kombine İmmün Yetmezlik Sendromu (SCID), PIY’in prototipi olarak düşünülebilir. PIY’lerin yaklaşık olarak %3-21’ini oluşturur. Hücresel ve humoral immün sistemin bozulmasına bağlı olarak gelişen ağır enfeksiyonlar nedeniyle infant çağında ölüme yol açabilen ağır bir tablodur. 100.000 canlı doğumda bir görüldüğü tahmin edilmektedir. Yakın dönemli çalışmalarda PIY’ler içindeki oranının giderek daha yüksek bulunmasının, birinci basamak ve acil servis hekimlerinde PIY farkındalığının artmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

ABD’de yaygın olarak “Balon Çocuk” sendromu olarak adlandırılan SCID, 1970’lerde ve 80’lerde halk arasında tanınır hale geldi ve X’e bağlı SCID’li bir çocuk olan David Vetter hakkında yayınlanan film (The Boy in the Plastic Bubble, 1976) sonrasında iyiden iyiye tanındı. David Vetter, enfeksiyonlardan korunabilmesi için tam 12 yıl boyunca plastik bir balonun içinde yaşamış, kök hücre naklinden kısa bir süre sonra, o dönemde nakil öncesi taranamayan EBV enfeksiyonuna bağlı olarak hayata gözlerini yummuştu. O zamanlar, bu nadir hastalıkla doğan çocukları tedavi etmenin tek yolunun, yüzde 100 insan lökosit antijen eşleşmesi olan bir akraba donörden kemik iliği nakli olduğuna inanılıyordu. Neyse ki bugün akraba veya akraba olmayan bir donörden alınan kök hücrelerin tedavide başarıyla kullanılabildiği biliniyor.  

Hastalığın yenidoğan tarama programlarına eklenmesinden önce, ABD’de de SCID sıklıkla 6. ayda ve çeşitli komplikasyonların görülmesi sonrasında tanı alabiliyordu. 2010 yılında, ABD Sağlık ve Sosyal Hizmetler Bakanlığı, 29 genetik bozukluğun arandığı temel yenidoğan tarama paneline SCID’nin eklenmesini tavsiye etti. 2016 yılına kadar, 40’tan fazla eyalet, SCID’yi zorunlu tarama panellerine ekledi. Bu değişiklik nedeniyle, ABD’de SCID’li çocuklar sıklıkla bebeklik döneminde tespit edilmekte ve daha erken tedavi edilmeleri mümkün olmaktadır.

Gerçekten de SCID’li yenidoğanlar doğumda normaldir ve anneye bağlı antikorların ortadan kalkmasını takiben, çeşitli bakteri, virüs ve mantar türlerinin neden olduğu tekrarlayan enfeksiyonlarla yaşamlarının ilk birkaç ayında semptomatik hale gelirler. Hastalar genellikle gelişme geriliği, kronik ishal, kalıcı oral kandidiyazis, pnömoni ve sepsis ile hastaneye başvururlar. Ölüm genellikle ciddi enfeksiyonlar nedeniyle bebeklik döneminde meydana gelir.

Doğum sonrası erken dönemde uygulanan BCG aşısı sonrası yaşanan komplikasyonlarla tanı alan vakalar nedeniyle, bazı yazarlar BCG aşılamasından önce yenidoğan PIY taraması yapılmasını önermiştir.

PID’de deri tutulumu yaygındır. SCID’li hastalar, bakteriyel, fungal ve viral cilt enfeksiyonu, eritroderma veya egzamatöz döküntü dahil olmak üzere farklı deri belirtileri gösterebilirler.

Çoğu SCID tipi için tercih edilen birincil tedavi, allojenik hematopoietik kök hücre naklidir. En iyi sonucu elde etmek için, ciddi enfeksiyon gelişmeden önce transplantasyon yapılmalıdır. Uygun tedaviyi başlatmak hayat kurtarıcı olduğundan erken teşhis çok önemlidir. Bazı SCID formlarında gen terapisi de tedavide başarıyla kullanılmaktadır.

SCID, tekrarlayan enfeksiyon öyküsü, ailede erken çocukluk ölümü öyküsü ve akraba evliliği öyküsü olan hastalarda düşünülmesi gereken bir çocuk acilidir. Şüpheli hastalarda canlı aşılar, BCG aşısı ve ışınlanmamış kan ürünlerinin transfüzyonundan kaçınılmalıdır. Kesin tedavi için erken teşhis önemlidir, çünkü hayatta kalma, şiddetli enfeksiyon başlamadan önce yapılması gereken hızlı kök hücre nakline bağlıdır. COVID-19 gibi immün yetmezliği olan hastalarda daha ağır seyretmesi beklenen bir hastalıkta bile, ülkemizde yapılan bir çalışmada, kök hücre nakli ile küratif şekilde tedavi edilen hastaların komorbiditelere rağmen komplikasyonsuz bir seyir izlediği gösterilmiştir.

PIY, multidisipliner bir yaklaşımla takip ve tedavinin sürdürülmesi gereken bir hastalıktır. Birçok gelişmiş hastanede; immünologlar, genetikçiler ve transplantasyon doktorlarından oluşan özel bir ekip hasta yönetimini sağlar.

Ne Zaman Şüphelenmeliyiz?

1- Aile Hikayesinin Varlığı

Ailede erken çocukluk ölümü ve akraba evliliği öyküsü olan hastalarda SCID düşünülmelidir. Ancak SCID’li bebeklerin >%80’inde pozitif aile öyküsü yoktur.

2- Normalden Ağır Geçen Enfeksiyonlar

SCID gibi kombine immün yetmezlik bozuklukları, hem hücresel hem de hümoral bağışıklığı etkileyerek, yaşamın ilk 3-6 ayında ciddi, yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara yol açarlar. Agresif seyirli enfeksiyonlar PIY’i düşündürmelidir.

3- Olağan Dışı Etkenlerle Enfeksiyon

Bazı olağan dışı etkenlerle ortaya çıkan enfeksiyonlar, çeşitli hastalıklara yönelmemizi sağlayabilir. Örneğin, pseudomonas aeruginosa kaynaklı solunum yolu enfeksiyonları, kistik fibrozis veya primer siliyer diskineziyi düşündürür.

4- Enfeksiyon Sıklığı

Girişteki soruyu düşünecek olursak, insanın aklına şu soru geliyor: Sık enfeksiyon geçiren her bebek ve çocuk bir olası PIY vakası mıdır?

Şüphe mesleğimizin olmazsa olmaz gerekliliklerinden biri olsa da, neyse ki her sık enfeksiyon geçiren pediatrik yaş grubu hastamız, bir PIY vakası değil.

Küçük çocukların yaşam alanlarına da bağlı olarak, yılda 4-11 solunum yolu enfeksiyonu geçirmesi tamamen normal olabilir. Bunun temel nedeni “Bebekliğin fizyolojik immün yetmezliği” olarak adlandırılan bir durumdur. Anneden geçen immünoglobulin zamanla azalırken, çocuğun kendi bağışıklık sistemi immünoglobulin üretebilir hale gelir ve immünoglobülin seviyeleri normalde 1 yaşına kadar düzelir. Bununla birlikte, kapsüllü organizmalara karşı tam koruma 2-5 yaş aralığına kadar olgunluğa ulaşmaz. IgA üretiminin yetişkin düzeyine ulaşması içinse, ergenliğe ulaşmak gerekir.

Jeffrey Modell Foundation’ın önerdiği yetişkin ve çocuklara yönelik 10 uyarı işareti, Primer İmmün Yetmezlik konusunda hasta ve hasta yakınlarının duyarlılığı artırmak için tasarlanmış. Bizim de Acil Servise başvuran hastalarımızda göz önünde bulundurmamız, hayat kurtarıcı olabilir. Elbette özgüllüğünün düşük olduğunu hatırlamamızda fayda var.

18 Yaşına Kadar Çocuklar

1. 1 yıl içinde dört veya daha fazla yeni kulak enfeksiyonu
2. 1 yıl içinde iki veya daha fazla ciddi sinüs enfeksiyonu
3. İki veya daha fazla ay antibiyotik kullanımına rağmen yeterli yarar görmeme
4. 1 yıl içinde iki veya daha fazla pnömoni
5. İnfantın kilo almaması veya normal şekilde büyümemesi
6. Tekrarlayan, derin cilt veya organ apseleri
7. Ağızda kalıcı pamukçuk veya ciltte mantar enfeksiyonu
8. Enfeksiyonların tedavisi için intravenöz antibiyotik ihtiyacı
9. Septisemi dahil iki veya daha fazla derin yerleşimli enfeksiyon
10. Ailede Primer İmmün Yetmezlik öyküsü

Yetişkinler

1. 1 yıl içinde iki veya daha fazla yeni kulak enfeksiyonu
2. Alerji yokluğunda 1 yıl içinde iki veya daha fazla yeni sinüs enfeksiyonu
3. 1 yıldan uzun süredir yılda bir pnömoni
4. Kilo kaybının eşlik ettiği kronik ishal
5. Tekrarlayan viral enfeksiyonlar (soğuk algınlığı, uçuk, siğiller, kondilom)
6. Enfeksiyonların tedavisi için tekrarlayan intravenöz antibiyotik ihtiyacı
7. Derinin veya iç organların tekrarlayan, derin apseleri
8. Deride veya başka bir yerde kalıcı pamukçuk veya mantar enfeksiyonu
9. Normalde zararsız tüberküloz benzeri bakterilerle enfeksiyon
10. Ailede Primer İmmün Yetmezlik öyküsü

Hangi Testler İstenir?

Tam Kan Sayımı

İmmün yetmezliğin bütün tipleri için yararlıdır. <2 yaşından küçük bir çocukta kalıcı lenfopeni, SCID taramasına yönlendirilmeyi gerektirir. Ancak viral hastalıklarda küçük çocuklarda geçici lenfopeni veya nötropeni olması normal olabilir. Altta yatan immün yetmezlik şüphesi yoksa, tesadüfi nötropeni durumlarında tekrar test yapmaya gerek yoktur.

İmmünoglobulinler

Tekrarlayan KBB/hava yolu enfeksiyonu olan çocuklarda ileri incelemede, IgG, IgM ve IgA seviyeleri çalışılabilir. Bunun yanında, semptomları uyan hastalarda HIV testi de düşünülebilir.

Tekrarlayan enfeksiyonlar mevcut, ancak hem tam kan sayımı, hem de immünoglobulinler normalse, ileri merkeze sevk öncesinde düzelip düzelmediğini görmek için 3-6 ay beklenebileceği kabul edilmektedir.

Genetik Testler

Kombine immün yetmezlik olarak adlandırılan alt grubun klasik yöntemlerle tanı alması mümkün olmamakta, genetik analiz gerekmektedir. Ne yazık ki çoğu zaman genetik tanı için örneklerin yurt dışındaki merkezlere gönderilmesi gerekmekte ve tanıya kadar geçen süre uzayabilmektedir.

Yönetimde Temel İlkeler

1. SCID’li bir çocuk acil servise başvurduğunda, kapısı kapalı izole bir odada bakılmalı ve hastane koruyucu izolasyon yönergelerine uyulmalıdır. İdeal olarak SCID’li çocuklar (varsa) HEPA filtreli odalarda tedavi edilmelidir.
2. Çocuğa bakan personel sağlıklı olmalı ve aktif uçukları (herpes labialis) olmamalıdır.
3. Tetkikler mümkünse oda içinde yapılmalıdır. Çocuğun odadan çıkması gerekiyorsa, diğer hastaların bulunduğu alanlarda minimum bekleme süresi olmalıdır.
4. Aktif enfeksiyonu olan kardeşler gibi aile üyeleriyle teması sınırlamak için önlemler alınmalıdır.
5. PIY tanısı olan hastalarda, enfeksiyonların çok daha hızla ilerleyebileceği göz önüne alınarak, daha korunmacı yaklaşılması uygundur. Örnek olarak, gastroenterit ile başvuran birçok hastada endikasyonu yokken, PIY hastalarında gaita kültürü alınmalıdır. Bronşiyolit gibi sıklıkla iyi seyirli durumlarda bile konsültasyon ve yatış lehine düşünmek daha uygun görünmektedir. 
6. Pediatri önerisi ile kotrimoksazol, immünoglobülin, flukonazol, asiklovir gibi tedavilerin başlanmasının planlanması kılavuzlarca önerilmektedir.
7. Hastaların her 1-2 haftada bir PCR ile CMV, EBC, Adenovirüs ve HHV6 için taranmaları önerilir. Serolojik testler SCID hastaları için uygun değildir.
8. Aktif enfeksiyonlar kesin küratif tedaviler ile tedavi edilmelidir. Ancak atipik organizma ihtimali, hastalığın ağır geçmesi yönünden yüksek risk bulunduğu unutulmamalıdır.
9. Kök hücre nakline kadar antienfektif tedavi sürdürülebilir.
10. SCID hastası çocuklarda Rotavirüs ve BCG gibi canlı aşılar uygulanmaz.
11. SCID hastası çocuklarda CMV negatif, ışınlanmış kan ürünleri kullanılmalıdır.
12. Emzirmek isteyen anneler mutlaka CMV IgG kontrolünden geçmelidir. Yeni başvuran bütün infantlarda CMV PCR testi yapılmalıdır. Anne tanı anında emziriyorsa, anne ve bebek sonuçları gelene kadar emzirmeye ara verilmelidir. Bu süreçte anne sütünü sağabilir.
13. Çocuğun CMV PCR test sonucundan bağımsız olarak, anne seronegatif ise emzirme sürdürülebilir.
14. Toz halindeki bebek mamalarında bakteriyel kontaminasyon riski olduğundan kullanılmaları önerilmez.
15. CMV’nin tükürük gibi salgılarla bulaşabileceği aile üyelerine hatırlatılmalı ve örneğin ebeveynin ağzına aldığı emziği bebeğe vermemesi gerektiği anlatılmalıdır.
16. SCID’li bebeklerde gelişme geriliği ve ishal görülebilir. İyi beslenme, kök hücre nakli öncesi hayati önem taşır. Beslenme ekibinin sürece dahil edilmesi ve herhangi bir endişe varsa parenteral beslenmenin erkenden düşünülmesi gerekmektedir.
17. Cilt bakımına (özellikle ishalli bebeklerde bez bölgesi) dikkat edilmesi çok önemlidir.
18. İyatrojenik anemiyi önlemek için kan alımını sınırlayın. Hematoloji ve biyokimya araştırmaları yalnızca klinik olarak gerektiğinde endikedir. İlk tanıdan sonra, klinik tabloda bir değişiklik olmadıkça immünolojik testlerin düzenli olarak izlenmesine gerek yoktur.

Sonuç

1. PIY’ler nadir olsa da, sıklıkla tanı öncesi ilk başvuru yeri Acil Servisler ve Aile Hekimlikleri olduğu için, uygun hastalarda akılda bulundurulması gerekmektedir.
2. PIY şüphesinde; enfeksiyonun şiddeti ve fırsatçı patojenlerin varlığı, enfeksiyon sıklığından çok daha büyük öneme sahiptir.
3. PIY’lerin çoğu tipinde anne ve baba genetik olarak hastalığı taşımakta ancak herhangi bir belirti ve bulgu vermemektedir. Hastalık ile ilgili farkındalık oluşması, tanı ve tedavi olanaklarının artması, hastalığın yenidoğan tarama programları arasına alınması, geri ödeme desteği ve bilimsel araştırma imkanlarının sağlanması hayati önem taşımaktadır.
4. Enfeksiyonların başlangıcından önce SCID’yi tespit etmenin tek yolu yenidoğan taramasıdır. Miadında doğan bebeklerde yenidoğan taraması, SCID için yanlış negatiflik olmadan %99,99 duyarlılığa sahiptir.
5. Ailede erken dönemde özellikle enfeksiyondan kaybedilmiş kardeş öyküsü bulunması uyarıcı olmalıdır.  
6. Şüpheli hastalarda canlı aşıların ve ışınlanmamış kan ürünlerinin transfüzyonundan kaçınılmalıdır.
7. Zaman hayatidir: Yaşamın ilk 3 ayında Hematopoetik Kök Hücre Nakli sonrası %95 sağkalım oranı mevcutken, daha büyük bebeklerin benzer tedaviden sonra sağkalımları %50’ye düşer.

İllüstrasyon: Murat Yazıcı

Yazıdaki katkılarından dolayı şu isimlere teşekkür ederiz (alfabetik sıra) (We would like to thank the following names for their contributions to this article (alphabetical order)): Gülsan Sucak, Intan Juliana, Vanessa S. Lanziotti, Yonca Bulut, Yoni Maisel

Referanslar

1. Alasdair Munro . He’s always sick: ENT infections and immunodeficiency, Don’t Forget the Bubbles, 2019. Available at: https://doi.org/10.31440/DFTB.20243
2. Fallah S, Mesdaghi M, Mansouri M, et al. Severe Combined Immunodeficiency: A Case Series and Review from a Tertiary Pediatric Hospital. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2018;17(2):201-207. https://ijaai.tums.ac.ir/index.php/ijaai/article/view/1457/824
3. 10 Warning Signs of Primary Immunodeficiency, Immunodeficiency  Canada, https://immunodeficiency.ca/primary-immunodeficiency/10-warning-signs/
4. Pai et al, Transplantation Outcomes for Severe Combined Immunodeficiency, 2000–2009, N Engl J Med 2014;371:434-46.DOI: 10.1056/NEJMoa1401177, https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1401177
5. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. The Ever-Increasing Array of Novel Inborn Errors of Immunity: an Interim Update by the IUIS Committee. J Clin Immunol. 2021;41(3):666-679. doi:10.1007/s10875-021-00980-1
6. Tangye, S.G., Al-Herz, W., Bousfiha, A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 40, 24–64 (2020). https://doi.org/10.1007/s10875-019-00737-x
7. Camcıoğlu Y, İmmün Sistemin Doğuştan Kusurları ve Korona Virüs Pandemisi, Turk J Immunol 2020; 8(1):13−20, https://jag.journalagent.com/tji/pdfs/TJI_8_1_13_20.pdf
8. Esenboga S, Ocak M, Akarsu A, et al. COVID-19 in Patients with Primary Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2021;41(7):1515-1522. doi:10.1007/s10875-021-01065-9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8260154/
9. Severe Combined Immunodeficiency (SCID), Children’s Hospital of Philadelphia, https://www.chop.edu/conditions-diseases/severe-combined-immunodeficiency-scid
10. Samedi VM, Shafey A, Al Awad E, Favela LM. Immunological Emergency in Neonate: Case Report and Role of Early Screening. AJP Rep. 2018;8(2):e134-e137. doi:10.1055/s-0038-1645878
11. ASCIA-TAPID Consensus Guideline – Diagnosis, Management and Transplantation of SCID in Australia and New Zealand, Australasian Society of Clinival Immunology and Allergy, https://www.allergy.org.au/hp/papers/ascia-guidelines-scid-tapid