Merhabalar…

Çok farklı yayınlarda ve yapılan çalışmalarda traneksemik asit ile birlikte yan yana gördüğümüz iki antifibrinolitik ajandan biri olan aminokaproik asitten (EACA,6-aminoheksanoik asit, Amicar)   bahsetmeye çalışacağız bu yazımızda. Özellikle CRASH-2 çalışması sonrası travma yönetiminde yer edinen ve yaygın kullanıma sahip olan traneksamik asitin popülerliği yanında metod arkadaşı olan bu molekülle ilgili bu yazıda yer alan özet bilgileri  yazımızın sonunda bulabilirsiniz.

İyi okumalar…

Tarihçesine baktığınızda aminokaproik asit ile ilgili yapılan çalışmalar 1914 yılına dek uzanmaktadır.EACA bir fibrinoliz inhibitörüdür ve yapısal lizin anoloğudur. Plazminojen üzerinde yer alan lizin bağlama alanlarına (normal fibrinoliz sırasında dolaşımda yer alan inaktif plasminojen bu alanlar sayesinde fibrine bağlanmaktadır) bağlanarak plazminojenin aktivatörleri  (doku plazminojen aktivatörü, t-PA) tarafından aktive edilmesi için temel oluşturan fibrine bağlanma kapasitesini zayıflatır. Böylece bağlanamayan plazminojen aktivatörleri tarafından fibrini yıkan plasmin molekülüne dönüştürülemez ki bu da  oluşan pıhtı stabilizasyonuna neden olur. Traneksemik asit, aminokaproik asit ile kıyaslandığında yaklaşık olarak 10 kat daha potent olmasına ve daha uzun bir yarılanma ömrüne sahip olmasına rağmen, her iki ilaç da benzer hemostatik etkilere sahiptir. EACA’in oral, İV ve tablet formları mevcuttur.

Endikasyonlar

• Anjioödem profilaksisi (Herediter Anjioödem)
• Dental kanamalar ( Hemofili A hastalarında diş çekimi sonrası ,gingival kanamalar)
• Hemoraji ( Hiperfibrinoliz sonucu oluşan)
• Hemorajik sistit (Siklofosfamid terapisi, radyosyon tedavisi veya intersitisyel sistit)
• Hiperfibrinoliz
• Hifema (Sekoder okuler hemoraji önlenmesinde travmatik hifemada)
• Subraknoid hemoraji (SAK) (Fibrinolize sekonder gelişecek tekrar kanamalarının önlenmesinde)
• Cerrahi kanama profilaksisi

EACA’nın cerrahi kanama profilaksisinde, dental ve gingival kanamalarda, SAK’ta ,  hemorajik sistit tedavisinde,  travmatik hifemada ve anjioödem profilaksisinde kullanımının ve topikal uygulanımının  FDA (U.S.Food and Drug Administration)  onayı bulunmamaktadır.

FDA onay alan preparatın kendi prospektüs bilgilerine bakıldığında:

Fibrinolizin neden olduğu kanamalarda hemostazın sağlanmasında kullanımı önerilmektedir.

Bu durum:

• Kalp ameliyatları (kardiyak by pass prosedürleri olsun olmasın ) ve porto kaval şant sonrası cerrahi komplikasyonlar,
• Aplastik anemi gibi hematolojik bozukluklar,
• Abrupsio plesenta
• Hepatik siroz
• Prostat, akciğer, mide ve serviks karsinomu gibi neoplastik hastalıklar ile ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca ağır travma, anoksi ve şok sonrası oluşan hayatı tehdit eden komplikasyonlarla ilgili olan üriner fibrinoliz endikasyonlara dahil edilmiştir.

Literatür Notları:

• Trombositopenisi olan kanamalı hastalarda kullanımı ile ilgili olarak randomize kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.
• Yapılan bir meta analizde gastrointestinal sistem kanamalı hastalarda antifibrinolitik ilaçların kullanımının tekrarlayan kanamayı, cerrahi gereksinimini ve mortaliteyi azalttığı tespit edilmiştir (1).
• Plasminojen aktivatörlerinden oldukça zengin olan üriner sistem ile ilgili yapılan ve prostatektomi sürecine giren hastalarda plasebo ile TA ve EACA’yı karşılaştıran klinik çalışmalarda, kan kaybında azalma  gösterilmiş olsa da transfüzyon gereksinimi veya azalan mortalite ile ilişkili görülmemiştir (2).
• Literatüre bakıldığında EACA kullanımı ile ilgili en geniş tecrübenin kardiyak veya ortopedik cerrahi sürecine giren hastalarda olduğu görülmektedir. Yapılan bazı meta analizlerde kardiyak cerrahi hastalarının EACA ile profilaktik tedavisinin postoperatif kanamada tromboembolik komplikasyonlarda artışa neden olmaksızın %30-40 azalma ile sonuçlandığını görülmüştür (3-6).
• Yapılan farklı meta analizlerde ise TA ve EACA’ nın cerrahi kan kaybının azaltılmasında etkili olduğu tespit edilse  de  yapılan bu çalışmalarda transfüzyon gereksiniminin azaltması konusundaki kapasiteleri hakkında farklı sonuçlar görülmektedir (7-8).

Yan Etkiler

• Genel: Ödem, baş ağrısı
• Hipersensitivite Reaksiyonları: Alerjik ve anaflaktoid reaksiyonlar ve anaflaksi
• Lokal Reaksiyonlar: Enjeksiyon yer reaksiyonları, ağrı ve nekroz
• Kardiyovasküler: Bradikardi, hipotansiyon, periferal iskemi, tromboz
• Gastrointestinal: Karın ağrısı,diyare, bulantı, kusma
• Gastrointestinal: Agranulositoz,lökopeni, trombositopeni, koagülasyon bozuklukları
• Kas-iskelet: CK artışı, kas güçsüzlüğü, miyalji, miyopati, miyozit, rabdomiyoliz
• Nörolojik: Konfüzyon, konvülziyon, deliryum, baş dönmesi, halusinasyonlar, inme , intrakraniyal hipertansiyon, senkop.
• Solunum: Dispne, nazal konjesyon, pulmoner emboli.
• Cilt: Kaşıntı, döküntü
• Ürogenital: BUN artışı, böbrek yetmezliği,kuru ejekülasyon
• Çeşitli: Tinnitus,görüşte azalma.

Üst üriner sistem kanaması olan hastalarda EACA uygulanmasının glomerüler kapiller tromboz veya renal pelvis ve üreterlerde pıhtı oluşumu ile intrarenal obstruksiyona yol açtığı bilinmektedir. Bilateral üreteral obstruksiyon sonrası renal yetmezlik gelişebilir. Bu nedenle  üst üriner sistem kaynaklı hematürilerde  EACA kullanılmamalıdır. Bu durum antifibrinolitik diğer ilaçlar için de geçerlidir.

Kontrendikasyonlar

• Aktif intravasküler pıhtılaşma sürecinin olması (DIC) .Primer fibrinoliz dissemine intravasküler koagülasyon ayrımı EACA kullanımı öncesi mutlaka yapılmalıdır.
  • Plateler sayısı DIC’te sıklıkla azalırken, primer fibrinolizde normaldir.
  • Protamine parakoagülasyon testi DIC’te pozitif iken primer fibrinolizde negatiftir.
  • Euglobulin lizis teti DIC’te normal iken primer fibrinolizde anormaldir.
• Benzil alkol hipersensitivitesi
• Emzirme
• Çocuklar
• Gebeler
• Paraben hipersensitivitesi
• Böbrek yetmezliği

Önemli Noktalar

• EACA plasminojenin fibrine bağlanmasını inhibe ederek pıhtı stabilizasyonu sağlayan lizin analoğu bir anti fibrinolitik ajandır.
• Tablet, şurup ve iv formları mevcuttur.
• Traneksamik asit ile hemostatik olarak benzer etkiye sahiptir.
• Geniş kullanım alanının temelini fibrinoliz ile oluşan kanamalarda hemostaz sağlanması amacı oluşturur.
• Topikal kullanımı FDA tarafından onaylanmamaktadır.
• Çok geniş bir yan etki yelpazesine sahip olması nedeniyle kesinlikle masum bir ilaç değildir ve kulanımına karar verirken mutlaka bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.
• DIC hastalarında ve üst üriner sistem kaynaklı hematüriye sahip hastalarda kullanılmaması gerektiği unutulmamalıdır.

Kaynaklar

1) Henry DA, and O’Connell DL: Effects of fibrinolytic inhibitors on mortality from upper gastrointestinal haemorrhage. BMJ (Clinical Res Ed) 1989; 298: pp. 1142-1146

2)  Mannucci PM: Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998; 339: pp. 245-253

3) Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, et al: Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354: pp. 1940-1947

4) Fremes SE, Wong BI, Lee E, et al: Metaanalysis of prophylactic drug treatment in the prevention of postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 1994; 58: pp. 1580-1588

5) Laupacis A, and Fergusson D: Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT) Investigators. Anesth Analg 1997; 85: pp. 1258-1267

6) Munoz JJ, Birkmeyer NJ, Birkmeyer JD, et al: Is epsilon-aminocaproic acid as effective as aprotinin in reducing bleeding with cardiac surgery?: a meta-analysis. Circulation 1999; 99: pp. 81-89

7) Ozier Y, and Schlumberger S: Pharmacological approaches to reducing blood loss and transfusions in the surgical patient. Can J Anaesth 2006; 53: pp. S21-S29

8) Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, et al: Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2001; undefined: