Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Acil Tıp Kliniği’nden Başasistan Uzm. Dr. Gülhan Kurtoğlu Çelik, 26-28 Mart 2014 tarihleri arasında Ankara’da gerçekleştirilen Çocuk Acil Tıp Kongresi için derlemiş olduğu parasetamol intoksikasyonlarıyla ilgili güncel bilgileri, acilci.net okurlarıyla paylaştı. Sizler için iki bölümlük yazı dizisi şeklinde paylaşacağımız yazının ilk bölümü daha çok temel bilgilerden, ikinci bölümü ise çocuklarda parasetamol alımı konusu ve literatür taramalarından edinilen bilgilerden oluşuyor. İyi okumalar.

Parasetamol ile ilgili bildiklerimiz nelerdir?

• Dünyada en sık kullanılan reçetesiz analjezik
• En sık rapor edilen zehirlenme etkeni
• Tek başına veya birçok farklı ilaçla kombine şekilde hazırlanan farklı formlarda bulunur

Etkileri nelerdir?

Antipiretik etki

• SSS’de COX-2 ve PGE sentaz enzim blokajı sonrası PGE2 inhibisyonu ile

Analjezik etki

• COX-2 ve PGE sentaz blokajının indirekt etkileri ile serotonin yolağını baskılaması sonucu oluştuğu düşünülmekte

Terapötik düzeylerde nasıl metabolize edilir?

• %20-40 KC’de sulfasyon
• %40-67 KC’de glukuronidasyon
• < %5 böbrekten direkt eliminasyon
• Düşük bir oranda sit p 450 sistemi ile reaktif metabolitine dönüşerek (NAPQI)

NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine): NAPQI, hepatik glutatyon ile hızla nontoksik  metabolitine detoksifiye edilir, renal yoldan atılır.

Toksik doz, alımdan sonra nasıl metabolize edilir ?

• Asetaminofenin büyük kısmı sitokrom P-450 tarafından NAPQI’ye metabolize olur
• İntraselluler glutatyon depoları azalır
• Hepatik glutatyon depoları <%30 ise NAPQI diğer hepatik makromolekullere bağlanır ve hepatik nekroz gelişir

Riskli gruplar kimlerden oluşur?

• Glutatyon depoları azalmış kişilerin (alkolikler, immun yetmezlik) ve sit p450 enzim aktivitesinin indüklenmesinin (alkolikler, antikonvülzan ve antitüberkuloz ajan alanlar) risk gruplarını oluşturdukları kabul ediliyor.

Çocuklar riskli grup mudur?

• Çocuklarda  hepatik sulfasyon yoluyla asetaminofen metabolizması daha yüksek olduğundan orta derecede bir aşırı dozu takiben hepatotoksisite riski erişkinler ile karşılaştırıldığında daha düşüktür

Klinik evreleme nasıldır?

4 klinik evre:

• Evre 1: Minimal ya da semptomsuz (bulantı, kusma, iştahsızlık)
• Evre 2: Klinik hepatotoksisite bulguları ortaya çıkar. Tedavisiz bile çoğu hasta sekelsiz iyileşir
• Evre 3: Metabolik asidoz, koagulopati, renal yetmezlik ve ensefalopati. Fulminant hepatik yetmezlik
• Evre 4: Klinik iyileşme, 1-3 ay sonunda karaciğer fonksiyon bozukluğu tamamen ortadan kalkar

Akut toksik alım nedir?

• >10 gr ya da 200mg/kg tek seferde
• >10 gr ya da 200mg/kg 24 saat içinde
• >6 gr ya da 150mg/kg 24 saat boyunca en az 2 ardışık gün

Kişinin  bildirdiği doz acaba NAC ihtiyacı için iyi bir belirteç midir?

Clinical Toxicology’de 2013’te yayınlanan bir makalede;

• Bildirilen doz ne olursa olsun, serum parasetamol konsantrasyonuna bakılmalıdır
• Hastaların belirttiği doz NAC ihtiyacı için iyi bir belirteçtir
• Aşırı alımlarda daha erken NAC başlamamıza yardımcı olabilir
• Hastanın söylediği doz ile parasetamolun toksik konsantrasyonda ölçülmesi ile arasında iyi bir ilişki vardır
• Aktif kömür verilmesi parasetamol konsantrasyonun nomogramda toksik dozda görünme şansını azaltmıştır
• Geç başvuran hastalarda hepatotoksisite riski ve NAC ihtiyacı daha yüksektir

İlaç düzeyi gönderelim mi?

• Klinik bulgular nonspesifik, akut toksisitede komplikasyonlar çok ciddi olduğundan, acile gelen ve parasetomol aldığı düşünülen her hastadan ilaç düzeyi görmek gerekir
• 500 hastalık çalışma 1 tane toksik asetaminofen düzeyi…1 tane hastanın bile asetaminofene bağlı hepatik toksisite geliştikten sonraki masrafıyla karşılaştırılınca testlerin kost-efektıf olduğu düşünülüyor

Nomogram her zaman işe yarar mı? Ne zaman kullanmalıyım?

• Rumack-Matthew nomogramı retrospektıf hastaların düzey ve kliniklerine göre hazırlanmıştır
• Nomogram alımdan sonraki 4-24 saat aralığı hakkında bilgi verir
• Nomogram tek alımdan sonra kullanılır
• Kronik ve rekürren alımlarda, 24 saati geçen alımlarda faydası yoktur

4. saat düzey, ne zaman ne anlama gelir?

• 200 mg/L yaklaşık orjinal çizgi civarı, %60 hepatotoksisite (ALT >1000 hepatotoksisite olarak tanımlanıyor), %1 renal yetmezlik ve %5 mortalite riski
• >200 mg/L düzey: %90 hepatotoksisite
• <150 mg/L düzey: Hepatotoksisite ve hepsi komplikasyonsuz iyileşme 

< 8 saat alımlarda NAC ne işe yarar?

• Asetilsistein NAPQI’nun hepatik makromoleküllere bağlanmasını önler
• NAC bir glutatyon öncülü
• NAPQI ile glutatyon yerine bağlanıp sulfat konjugasyonunu artırır
• Azalmış glutatyon depolarını tazeler
• İlk 8 saat içinde asetilsistein verilirse hepatoksisiteyi %100 önler

> 24 saat alım sonrası NAC ne işe yarar?

• Asetilsistein hepatik nekrozu azaltır (antioksidan etki ile)
• Nötrofil infiltrasyonunu azaltır
• Mikrosirkuler kan akımı ve doku oksijenlenmesini artırır

NAC nasıl verilmeli?

• 72 saatlik oral asetilsistein tedavisi
• 140mg/kg yükleme ve 70mg/kg 4 saatte bir 17 kez
• Bulantı-kusma-tadı?
• Ng ile ya da meyve suyu ile birlikte?
• Beraberinde iv metpamid?

Aktif kömür ile birlikte versem olur mu?

Asetilsistein aktif kömür tarafından emilse de; aktif kömürün asetilsisteinin klinik etkisini inhibe ettiğini gösteren kanıt yok. Ancak oral asetilsisteinin ilk dozu ile aktif kömür arasında 1-2 saatlik ara etkileşimi minimalize edebilir (ya da iv NAC)

IV NAC nasıl verelim?

• 150mg/kg yükleme 15dk-1sa
• 50mg/kg infuzyon 4 saatte
• 100mg/kg infuzyon  16 saatte

IV NAC yoksa oral NAC?

Oral NAC tedavisi

• Anaflaksi gibi ciddi yan etkilerin görülmemesi
• Etkin kan konsantrasyonuna geç ulaşması
• Sık aralıklarla yüksek doz uygulama nedeniyle hasta uyum sorunları
• Bilinci kapalı hastada aspirasyon oluşturabilmesi
• Ciddi bulantı kusma

IV NAC tedavisi

• Kısa zamanda yüksek kan konsantrasyonuna ulaşma
• Tedavi süresinin kısa olması
• Hasta uyumunun daha iyi olması
• Bilinç kapalı hastada uygulanabilmesi
• Ürtikeryal reaksiyon, anaflaksi riski
• Hastanede daha az kalış ve maliyetlerde azalma

İntoksikasyon başlangıcından itibaren geçen süreye göre yaklaşım

Hasta <4 saat sürede acil servise başvurduysa

• Tedaviye ilaç düzeyi gönderip, GI dekontamınasyon ile başla (genellikle aktif kömür) bekle ve gör…
• Düzey ilk 8 saat içinde gelecekse sonucu bekleyebilirsin, sonucu nomogramda değerlendir, tedaviyi belirle (toksik ya da değil)
• Uzayacaksa sonucu beklemeden asetilsistein başla

Hastanın gelişi >4 saat ama <24 saat

• Hızlıca düzey gönder
• Birlikte alım? Dekontaminasyon uygula
• Düzey sonucu alımdan sonra 8 saat içinde gelirse bekle yoksa oral ya da iv asetilsistein başla

Hastanın gelişi  >24 saat süre

• Asetaminofen düzeyi, bilurubin, protrombin zamanı, transaminaz düzeyleri istenecek
• Hemen NAC başla
• Düzey >10 microgram/dl ve transaminaz düzeyleri yüksek ise hepatik toksisite ihtimali var

Referanslar

• S.B Duffull, G.K Isbıster. Predicting the requirement for N-acetylcysteine in paracetamol poisoning from reported dose. Clinical Toxicology 2013
• Ingrıd Berling, Michael Ansombe, Geoffey K. Isbıster. Intravenous paracetamol toxicity in a malnourished child. Clinical Toxicology 2012
• Safe Anaesthesia Liaison Group. Intravenous Paracetamol May 2013
• Richard Freeman. Guideline Review. MHRA recommendations on the use of intravenous acetylcysteine in paracetamol overdose. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2014;99:37-40
• http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON185624
• http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/drugsafetymessage/con184396.pdf