Geriatrik Hastalarda Kırılganlık ve ISAR Tarama Aracı

Bilindiği üzere gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ortalama insan ömrü ve yaşlı nüfusun toplam nüfusa oranı gün geçtikçe artmaktadır. Bu durum şüphesiz, acil servislere başvuran hasta popülasyonundaki yaşlı oranının da giderek artacağının göstergesidir.  Çeşitli araştırmalarda acil servise olan tüm başvuruların % 12-24’ünü 65 yaş ve üzeri hastalardan oluştuğu saptanmıştır.​1 Ülkemizde de bu oranlar benzerdir.​2​ Bu yazıda, yaşlı hastalarda hayati öneme sahip olan, sıklıkla gözden kaçan, önlenebilir ve çeşitli tedavi programları ile geriletilebilir​3​ bir fenomen olan kırılganlık; ve risk altındaki yaşlıları öngörmek için tasarlanmış ISAR tarama aracından bahsedeceğim.

Tanım

Basit bir tanımı olmamakla birlikte yaşlılarda kırılganlık sistemlerin fonksiyonlarında azalma ve organların rezerv kapasitesinin bozulması ile başlayan bir güçsüzlük halidir. Bu kişiler farklı stres etkenleriyle karşılaştıklarında adaptasyonları düşüktür, tedavileri zordur ve mortalite – morbidite ihtimali benzer yaş ve komorbiditelere sahip diğer bireylere göre daha yüksektir. Fiziksel veya psikolojik temelde gelişebilen kırılganlık, zamanla artıp azalabilmekte ve uygun yöntemlerle önüne geçilebilmekte veya ertelenebilmektedir.​4​ ​5​ Müdahaleler genellikle geriatri poliklinikleri tarafınca kapsamlı geriatrik değerlendirme (comprehensive geriatric assesment) ile başlar ve multidisipliner çalışma ile devam eder (Şekil 1).

Şekil 1. Kapsamlı Geriatrik Değerlendirme

Epidemiyoloji

Kullanılan ölçeğe göre çeşitlilik göstermekle birlikte toplumda 65 yaş üzeri bireylerde kırılganlık görülme riski %6-45 arasında değişmektedir.​6​ Ülkemizde 65 yaş ve üzeri 1/100 ölçekte yapılmış bir prevalans çalışmasında hastaların %27.8’inde kırılganlık saptanmıştır.​7​ Bu hastalara erken müdahale etmek, hem ekonomik değerler hem de iyi bir yaşam kalitesi sunmak açısından önemlidir. Uygun müdahale yapılmaması halinde kırılgan yaşlıların fonksiyonel yaşam aktivitelerinde gerileme ve bakıma muhtaç hale gelme ihtimali büyüktür. Bu hastaların tekrarlayan acil başvuruları artmış, acilde ve hastanede kalış süreleri uzamış ve daha fazla yoğun bakım yatış ihtiyacı olduğu gözlenmiştir. Bu doğrultuda geriatrik acil kılavuzlarında acil servise başvuran 65 yaş üzeri tüm hastaların kırılganlık açısından değerlendirilmesi önerilmektedir ​8​.

Patofizyoloji

Kırılganlık altında genellikle sarkopeni, immün ve nöroendokrin düzensizlikler ve bunların birbirini tetiklemesi yatmaktadır. Azalmış fiziksel aktivite, katabolik sürecin hızlanması, negatif azot dengesi ve beslenme bozukluklarının artması yaşlı hastalarda kilo kaybına ve sarkopeni (kas kütlesinde azalma) gelişmesine yol açmaktadır. Proinflamatuar sitokinler, beyaz küre ve monosit sayısı kırılgan yaşlılarda artmıştır. Bu artışın kas yıkımını, iştahta azalmayı ve kronik anemiyi tetiklediği düşünülmektedir. Azalan growth hormon, insülin benzeri büyüme hormonu ve artan kortizol seviyeleri osteopeniyi, immün yanıtın gecikmesini ve sarkopeniyi tetiklemektedir.  Bu kısır döngü enfeksiyona yatkınlığa, tetiksiz düşmelere, düşük enerjiyle oluşan kırıklara, hareketlerde yavaşlamaya, aspirasyon riskinde artmaya, kilo kaybına ve kognitif fonksiyonlarda progresif gerilemeye sebep olmaktadır (Şekil 2). Bu hastaların erken dönemde tanı alması ve uygun tedavisi ile bu kısır döngü kırılabilir ve belki kaçınılmaz olan kırılganlık önemli ölçüde geciktirilebilir ​4,5​.

blank
Şekil 2. Kırılganlık, patofizyoloji

Tanı

1. Kırılganlık Tarama Araçları

Toplumdaki kırılgan hastaları tanımlayacak altın standart bir test henüz yoktur. Bu hastalar multidisipliner bir yaklaşım gerektiren kapsamlı geriatrik değerlendirme ile genellikle polikliniklerde ve servislerde tanı almaktadır. Hastaların gözden kaçmaması ve herhangi bir sağlık kuruluşuna başvurduklarında kırılganlıktan şüphelenilerek uygun yönlendirmenin yapılabilmesi için, hızlı uygulanacak daha basit tarama testleri gereği hissedilmiştir. Literatürde 1-5 dk arasında uygulanabilecek Fried, Edmonton, PRISMA-7, ISAR, Tilburg gibi birçok anket/test/ölçek geliştirildiği görülmektedir. Bunların en bilineni 2001 yılında yayınlanan Fried Kırılganlık Ölçeğidir (Tablo-1). Tabloda belirtilen 5 kriterden bir veya ikisine sahip olanlar kırılganlık öncesi yaşlı (pre-frail), 3 ve fazlasına sahip olanlar kırılgan yaşlı (frail) olarak tanımlanmaktadır​9​. 5 maddeden oluşmasına rağmen bu ölçeği kullanmak acillerde ve yoğun poliklinik şartlarında uygulanabilirlik açısından zordur.

Fried Kırılganlık İndeksi
1Kilo kaybıSon 1 yılda istenmeyen >4.5 kg kaybı (veya ağırlığın >%5 azalması)
2BitkinlikYorgunluk belirtileri (Epidemiyolojik Çalışmalar Merkezi Depresyon Ölçeği 7. ve 20. Maddeler)
3GüçsüzlükEl dinamometresinde ölçülen tutma gücünde cinsiyet ve beden kitle indeksine göre 20. persentil altında olmak
4Yavaşlama15 adım atmada geçen sürenin cinsiyet ve boya göre 20. persentil altında olması
5Azalmış fiziksel aktiviteMinesota Boş Zaman Aktivitesi Anketine göre ölçülen enerji miktarının 20. persentil altında olması
Tablo 1. Fried Kırılganlık İndeksi

2. ISAR Tarama Aracı

Risk altındaki yaşlıları saptamak amacıyla, Kanada’da 1999 yılında ISAR (Identification of Seniors At Risk) tarama aracı yayınlanmıştır. Bu tarama aracı acile başvuran 65 yaş üzeri hastalarda erken (30 gün) ve geç (180 gün) dönemde mortalite, bakımevine geçiş ve fonksiyonel yaşam aktivitelerinde gerilemeyi ölçen 6 soruluk ankettir (Tablo-2).​10​ ISAR tarama anketi ile kırılganlığın ölçüldüğü bir çalışmada, sorulardan iki veya daha fazlasına “evet” cevabı verilmesi halinde %94 senstivite ve %63 spesifite ile kırılganlık öngörülebilmektedir.​11​ Asomaning ve ark. yaptığı bir çalışmada ISAR <2 (negatif) ve ISAR ≥ 2 (pozitif) olanlar karşılaştırılmış ve pozitif olan hastalarda daha çok hastane yatışı (%50 karşın %23, p<0.01), daha uzun süre acilde kalış (%62 karşın %31, p<0.01), daha uzun süre hastanede kalış (%51 karşın %21, p=0.012) ve daha yüksek mortalite gözlenmiştir (%19 karşın %0, p=0.02).​12​ ISAR tarama aracı acil serviste valide edilmiş, hızlı ve kolay uygulanabilir bir ankettir. Amerika’da yayınlanan geriatrik acil kılavuzlarında (American College of Emergency Physicians, American Geriatrics Society, Emergency Nurses Association ve Society for Academic Emergency Medicine) acile başvuran yaşlı hastalarda ilk muayenede ISAR veya benzeri bir araçla risk taraması yapılması önerilmiştir.​8​ ISAR tarama aracı birçok acil serviste yaşlı hastalarda kötü sonlanımları öngörme açısından test edilmiş, güvenilirlik geçerlilik çalışması yapılmış ve benzer senstivite ve spesifite sonuçları elde edilmiştir.

ISAR Tarama AracıEvetHayır
Sizi acile getiren bu hastalık veya yaralanmadan önce gündelik hayatınızda bir kişinin yardımına ihtiyaç duyuyor muydunuz?10
Sizi acile getiren bu hastalık veya yaralanma olduğundan beri kendi bakımınız için daha fazla destek ihtiyacı hisseder oldunuz mu?10
Son 6 ayda 1 ya da daha fazla gece hastane yatışınız oldu mu? (Acil servis kalışları hariç)10
Genel olarak görmeniz iyi midir?01
Genel olarak hafızanızla ilgili önemli sorunlar yaşar mısınız?10
Günde 3 veya daha fazla ilaç kullanıyor musunuz?10
Tablo 2. ISAR Tarama Aracı Anket Soruları

Tedavi ve Yönlendirme

Kırılganlık da diğer geriatrik sendromlar gibi birinci basamak sağlık sistemindeki iyileştirmelerle kısmi ölçüde önlenebilir, erken tanınması halinde geciktirilebilir veya tedavi edilebilir bir durumdur. Kapsamlı geriatrik değerlendirme sonucu kırılgan veya kırılganlık öncesi dönemde (pre-frail) olan yaşlılara klinik durumları göz önünde bulundurularak, uygun beslenme, sosyal izolasyondan kaçınma,  fizik aktivite, balans egzersizleri, avitaminozun replasmanı (özellikle D vitamini), ağrı palyasyonu ve gerekli hallerde hormon replasmanı (testosteron, büyüme hormonu, östrojen vb)  tedaviler önerilmektedir.​4​ Geriatrik hastaların acil serviste yönetimi ile ilgili daha geniş bir bakış açısı için “Geriyatrik Acil Servis Kılavuzu” başlıklı yazıya da göz atmanızı öneririm.

Sonuç

Acil servise çeşitli yakınmalarla başvuran yaşlı hastalarda kırılganlıktan şüphelenmemiz halinde onları geriatri polikliniğine yönlendirmemiz hastaların daha sonraki hastane başvurularını azaltıp morbidite ve mortalitelerine olumlu yönde etki edebilir.


Kaynaklar

  1. 1.
    Samaras N, Chevalley T, Samaras D, Gold G. Older Patients in the Emergency Department: A Review. Annals of Emergency Medicine. Published online September 2010:261-269. doi:10.1016/j.annemergmed.2010.04.015
  2. 2.
    Kekeç Z. Acil Servisde Yaşlı Hasta Yatışlarının Gözden Geçirilmesi. jaem. Published online 2009. doi:10.4170/jaem.2009.58070
  3. 3.
    Fairhall N, Langron C, Sherrington C, et al. Treating frailty-a practical guide. BMC Med. Published online July 6, 2011. doi:10.1186/1741-7015-9-83
  4. 4.
    Morley JE, Vellas B, Abellan van Kan G, et al. Frailty Consensus: A Call to Action. Journal of the American Medical Directors Association. Published online June 2013:392-397. doi:10.1016/j.jamda.2013.03.022
  5. 5.
  6. 6.
    Theou O, Brothers TD, Mitnitski A, Rockwood K. Operationalization of Frailty Using Eight Commonly Used Scales and Comparison of Their Ability to Predict All-Cause Mortality. J Am Geriatr Soc. Published online August 26, 2013:1537-1551. doi:10.1111/jgs.12420
  7. 7.
    Akın S, Mazıcıoglu MM, Mucuk S, et al. The prevalence of frailty and related factors in community-dwelling Turkish elderly according to modified Fried Frailty Index and FRAIL scales. Aging Clin Exp Res. Published online March 12, 2015:703-709. doi:10.1007/s40520-015-0337-0
  8. 8.
    de Almeida Tavares JP, Sa-Couto P, Boltz M, Capezuti E. Portuguese Older Adults Presenting at the Emergency Department: Predictive Validity of the Identification of Seniors at Risk (ISAR) Tool. J Gerontol Nurs. Published online April 11, 2017:18-24. doi:10.3928/00989134-20170405-02
  9. 9.
    Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in Older Adults: Evidence for a Phenotype. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. Published online March 1, 2001:M146-M157. doi:10.1093/gerona/56.3.m146
  10. 10.
    McCusker J, Bellavance F, Cardin S, Trepanier S, Verdon J, Ardman O. Detection of Older People at Increased Risk of Adverse Health Outcomes After an Emergency Visit: The ISAR Screening Tool. Journal of the American Geriatrics Society. Published online October 1999:1229-1237. doi:10.1111/j.1532-5415.1999.tb05204.x
  11. 11.
    Salvi F, Morichi V, Grilli A, et al. Screening for frailty in elderly emergency department patients by using the Identification of Seniors At Risk (ISAR). J Nutr Health Aging. Published online September 12, 2011:313-318. doi:10.1007/s12603-011-0155-9
  12. 12.
    Asomaning N, Loftus C. Identification of Seniors at Risk (ISAR) Screening Tool in the Emergency Department: Implementation Using the Plan-Do-Study-Act Model and Validation Results. Journal of Emergency Nursing. Published online July 2014:357-364.e1. doi:10.1016/j.jen.2013.08.014

Meta Analizlerin Gizli Kırılganlığı: IOTA Çalışması

IOTA

IOTA Çalışmasının Olgu Sunumu

Bu metin, EMCrit’te yayınlanan The hidden fragility of meta-analyses: case study of the IOTA trial yazısından, yazarının yazılı izni ile tercüme edilmiştir.

Giriş: IOTA Çalışması

Muhtemelen şimdiye kadar IOTA çalışmasını duymuşsunuzdur.1 Lancet Dergisi’nde yayınlanan bu meta-analizde kritik hastalarda konservatif oksijen tedavisi ile liberal oksijen tedavisinin sağ kalım üzerindeki etkisi karşılaştırıldı (Detaylar burada). Sonuçları net ve heyecan vericiydi:

blank

Çalışma üzerine yapılan değerlendirmeler tamamen olumluydu. Yardımcı editoryal yazı, çalışmanın hemen uygulama değişikliğine gidilmesi gerektiğini gösterdiğini ifade ediyordu:2

blank

Çalışmanın sonuçlarına katılıyorum (Hiperoksi fizyolojik değildir ve muhtemelen zararlıdır). Ancak, bunun çok kırılgan bir analiz olduğunun farkına varmalıyız. Meta-analizler konusundaki endemik problemlere gözlerimizi açmamız gerekiyor.

Hasta Düzeyinde Kırılganlık: Kırılganlık İndeksi

Kırılganlık İndeksi (Fragility Index), bir çalışmanın istatistiksel önemini yitirmesi (p değerinin <0,05’in üzerine çıkması) için değiştirilmesi gereken çıktı sayısını ifade eder. Düşük bir kırılganlık indeksi, sağlamlığın az olduğunu gösterir. Mesela, NINDS çalışmasının kırılganlık indeksi 3’tü. Eğer 3 çıktı farklı olsaydı, sonuçlar istatistiksel önemlerini yitireceklerdi ve çalışma “negatif ” bir çalışma olarak kabul edilecekti.

İkili sonlanımlı çalışmalarda kırılganlık indeksinin hesaplanması kolaydır (Örn. şuradaki kırılganlık indeksi hesap makinesini kullanarak).  Ancak meta-analizler için kırılganlık indeksinin hesaplanması biraz bulanık bir konudur. Ama evet, bu yazıda o konuya gireceğiz.

Bir meta-analizin kırılganlığını test etmek için atılması gereken ilk adım, içerdiği hesaplamaların tekrarını yapmaktır. IOTA çalışması, Cochrane Topluluğu tarafından üretilen ve ücretsiz dağıtılan bir program olan RevMan 5.3’ü kullanmıştır. Yayında tariflenen metodları kullanarak, hesaplamalarını kendi bilgisayarımda yeniden yaptım (ekran görüntüsü aşağıda). Lancet’taki bir yazım hatası dışında, her sayı yayınlanan dökümandaki ile aynı.

blank

Eğlence şimdi başlıyor. Hadi Young, 2014 çalışmasındaki 3 hastanın daha ölmüş olduğunu varsayalım. Bu durum, bütün meta-analizin negatif sonuçlanmasına yol açacaktı:

blank

Kırılganlık, çalışmalar arasında değişkenlik gösteriyor. Her bir çalışma için, konservatif oksijen grubunun ölen vaka sayısını, p değeri <0,05 olmayana kadar artırdım:

blank

Yani genel olarak, meta-analizin negatif sonuçlanması için, ek olarak 5-9 hastanın farklı bir sonlanımla sonuçlanması yeterli olacaktı. Bu farklı sonlanımlı vakalar, tek bir çalışmada olabileceği gibi, birden fazla çalışmaya yayılmış da olabilir. Mesela ilk 9 çalışmanın konservatif oksijen gruplarına birer kötü sonlanım eklediğimizde, meta-analizin sonuçları hükümsüz hale geliyor:

blank

Liberal oksijen grubundaki hastaların farklı şekilde sonlanması da sonucu etkileyebilirdi. Mesela, liberal oksijen grubundaki 3 ölümlü vaka olmasaydı ve konservatif oksijen grubuna 4 ölümlü vaka eklenseydi, meta-analizin sonuçları hükümsüz hale gelecekti:

blank

Kırılganlık indeksi için net bir sayı vermek zor olsa da, açıkça görüldüğü üzere 10’dan küçük.  Çalışmanın sonuçlarını hükümsüz kılmak için sonuçları değiştirilebilecek hastalar; hem hayatta kalan konservatif oksijen grubu (toplam 7857 hasta) hastaları, hem de ölen liberal oksijen grubu hastaları (toplamda 283 hasta). Protokol ihlalleri gibi teknik problemlerin, 8140 hasta içinde <10 hastalık bir hataya sebep olmuş olabileceğini düşünmek zor değil.

Reklam

Binlerce hastadan oluşan bir meta-analizi okuduğumuzda, doğal olarak hasta sayısının artmasının analizin gücünü artırdığını varsayıyoruz. Ne yazık ki, sıklıkla bu doğru değil. Eğer pozitif ve negatif çalışmalar genellikle birbirini götürüyorsa, meta-analizin kırılganlık indeksi düşük kalır. Daha fazla çalışma eklemek, “sinyali” artırmaya değil, “gürültü”yü artırmaya yarar; ki sonuçta nispeten düşük kırılganlık indeksi olan devasa bir meta-analiz ortaya çıkar (Düşük sinyal/gürültü oranı).

Çalışma Düzeyinde Kırılganlık: Metakırılganlık İndeksi

Kırılganlığı ölçmenin bir diğer yolu da, meta-analizi oluşturan çalışmalar düzeyinde değerlendirme yapmaktır. Bir meta-analiz, temelde bir tedavi ile ilgili çok sayıda çalışmanın bir araya getirilmiş kanıtlarının ölçümü yöntemidir:

blank

Güçlü pozitif meta-analizler, çok sayıda güçlü pozitif çalışma içermelidirler. Böyle olursa, herhangi bir çalışmayı çıkardığımız zaman, meta-analize ait genel sonuçlar etkilenmez:

blank

Alternatif olarak, aşağıda görüldüğü gibi çok zayıf pozitif bir meta-analizi ele alalım. 5 pozitif çalışmanın sonuçları, müdahaleyi sadece zayıf olarak destekliyor. Bir araya geldiklerinde, bu 5 zayıf çalışma, dengeyi müdahale lehine bozmayı başarabiliyor. Ancak, bu çalışmalardan herhangi birini kaldırmamız durumunda, meta-analiz artık pozitif kalamıyor! Bir meta-analizin geçerliliği, her bir çalışmanın geçerliliğine bağlıdır. Bu da meta-analizleri ileri derecede kırılgan yapar.

blank

Bu durum, bizi metakırılganlık indeksi (metafragility index) olarak tanımlayacağım mefhuma getiriyor:

  • Bir meta-analizin p<0,05 kalması için içerdiği bir çalışmaya muhtaç olup olmadığının anlaşılabilmesi için, her bir çalışmanın ayrı ayrı yokluğunda, meta-analizin sonuçlarının yeniden hesaplanması gerekiyor.
  • Metakırılganlık indeksi, tek başına meta-analizden çıkarıldığında, meta-analizin negatif (p>0,05) olarak sonuçlanabildiği çalışma sayısına eşittir. Mesela, yukarıda gösterilen güçlü meta-analizde, metakırılganlık indeksi sıfırdır (Herhangi bir çalışmanın çıkarılması ile meta-analizin sonuçları değişmez). Alternatif olarak, yukarıda gösterilen kırılgan meta-analizde, metakırılganlık indeksi beştir (Beş çalışmadan herhangi biri çıkarıldığında, p değeri >0,05 olur).

blank

 

Sıfırdan büyük bir metakırılganlık indeksi, meta-analizin gizli zayıflığını ortaya koyar. Bir meta-analizi okuduğumuzda, genellikle “bütün, kendini oluşturan parçaların toplamından daha büyüktür” diye düşünürüz. Çünkü meta-analizler, bütün çalışmaların verilerinin bir potada eritilmesi anlamını taşırlar. Bu yüzden, meta-analizin, kendini oluşturan herhangi bir çalışmadan daha güçlü olmasını bekleriz. Eğer metakırılganlık indeksi o’dan büyükse, bu meta-analizin, kendini oluşturan herhangi bir çalışmadan daha güçlü olduğu varsayımını çürütür.

Reklam

“Bir veya iki çalışmanın çıkarılması bir meta-analizin sonuçları üzerinde kayda değer bir etkiye sahip ise, bu sonuçlar bir miktar ihtiyatla belirtilmelidir.” – Viechtbauer W & Cheung MWL5

Eğer metakırılganlık indeksi 0’dan büyükse, bir sonraki soru, meta-analizin hangi çalışmalara bağımlı olduğudur. Bir zincir, ancak en zayıf halkası kadar güçlüdür. Aynı şekilde, bir meta-analiz de ancak bağımlı olduğu en zayıf çalışma kadar güçlüdür. Mesela, eğer bir meta-analiz; büyük, güçlü ve çok merkezli bir Randomize Kontrollü Çalışma’ya bağımlı ise, bu kabul edilebilir olarak görülebilir. Alternatif olarak, eğer meta-analiz küçük ve zayıf bir çalışmaya bağımlı ise, bu ciddi olarak problemli kabul edilmelidir.

IOTA’nın metakırılganlık indeksi 2’dir. NCT00414726 ve Giradis 20166 çalışmalarına bağımlıdır. Mesela, Giradis çalışmasını çıkarırsak, bütün meta-analizin sonucu negatif olur (p=0.14):

blank

Bu veriyi görselleştirmenin güzel bir yolu, metakırılganlık diyagramı oluşturmaktır (aşağıda). Mavi çizgiler, klasik Orman Diyagramı’nı (Forrest plot) temsil etmektedir (Her biri, o bir çalışmanın verilerine dayanan rölatif riskin %95 güven aralığını temsil eder). Her çalışmanın altında yer alan siyah çizgiler ise, meta-analizde yer alan bu çalışma haricindeki çalışmalar kullanılarak gerçekleştirilen meta-analizin sonuçlarını temsil etmektedir:

blank

Metakırılganlık diyagramı, her bir çalışmanın meta-analizin tamamı üzerindeki etkisinin daha rahat anlaşılmasına yardımcı oluyor. Herhangi bir çalışmanın çıkarılması, meta-analizin aksi yöne kaymasına sebep oluyor. Mesela, Stub, 2012 kısmen sola yatkın bir çalışma (resim aşağıda). Bu çalışmanın çıkarılması, meta-analizin sağa kaymasına yol açıyor. Bu çalışma çıkarıldığında ortaya çıkan sağa kayma, bütün meta-analiz üzerindeki etkisini gösteriyor.7

Reklam

 

blank

Diyagram aynı zamanda metakırılganlık indeksinin grafiksel bir görünümünü de veriyor. Eğer meta-analizin pozitif olması için bir çalışma şartsa, meta-analiz o çalışma olmadan tekrarlandığında onu geçen bir %95 güven aralığına sahip olacaktır (siyah çizgi). Metakırılganlık indeksi 2 olan IOTA için, bu iki defa gerçekleşiyor:

blank

Bir çalışmanın meta-analiz üzerinde yüksek oranda etkisi olmasının iki nedeni olabilir: Çok büyük bir çalışma olması (güçlü sonuçlar ve büyük bir ağırlık) veya dışadüşen (outlier) olması. IOTA, NCT000414726 çalışmasına bağımlı ki, bu çalışma küçük, dışadüşen bir çalışma. NCT000414726 güçlü bir çalışma değil, ama dışadüşen bir çalışma olduğu için, meta-analiz sonuçları üzerinde güçlü bir çekim etkisine yol açıyor. Bu çalışma henüz yayınlanmadı bile, bu da sistemik taraflılık veya diğer kusurlar açısından soru işaretlerine neden oluyor. Esasen, yayınlanan IOTA dökümanı bile bu çalışmayı yüksek taraflılık riski ile yargılıyor (alıntılanan not aşağıda). IOTA meta-analizi; bu küçük, dışadüşen, yayınlanmamış ve potansiyel olarak taraflı çalışmaya dayandığı için oldukça kırılgan.

blank

Peki Ya Uzun Dönem Mortalite?

Bu yazı hastane içi mortaliteye odaklanıyor, çünkü yayının yazarları bu analize odaklanıyorlar. Yine çalışmanın en etkileyici sonucu da bu. Zaman geçtikçe, mortalite yararı hızla yok oluyor:

blank

Zaman geçtikçe, etki boyutu daralıyor ve kırılganlık hızla artıyor. En uzun takip süresinde, mortalite üzerindeki farklılığın hasta düzeyinde kırılganlık indeksi sadece 1 hastaya düşüyor:

blank

Metakırılganlık indeksi 10, bu da temelde pozitif yöndeki çalışma sayısı ile aynı. Yine, meta-analizden neredeyse herhangi bir pozitif verinin çıkarılması, istatistiksel önemin yitirilmesine yol açıyor. Bu açıkça kırılganlığı açığa çıkarıyor: Hasta düzeyinde kırılganlık indeksinin 1 olması ile tutarlı. Bütüne bakıldığında, bu sonuç “istatistiksel olarak muhtemel” düzeyinde kırılgan (daha zayıf olsaydı, açıkça negatif sonuçlanmış olacaktı).

Reklam

Bir Adım Geri: p<0,05 Aslında Düşük Bir Bariyer

Yukarıdaki analiz, bir meta-analizin <0,05 p değerine ulaşıp ulaşamamasına odaklanıyordu. Ancak, bunun güçlü bir p değeri limit noktası olmadığını unutmamalıyız. ~0,02-0,05’lik p değeri ~3 olabilirlik oranının kabaca eşdeğeri sayılabilir ve zayıf seviyede kanıt anlamı taşır. Bu durum pek çok istatistikçinin p değeri limit noktasının <0,005’e çekilmesini önermesine yol açmıştır. p<0,05 halen “istatistiksel olarak anlamlı” sayılmak için limit noktası olarak genel kabul görse de, bu kriterin sağlanıyor oluşu, çalışma sonuçlarının geçerli olduğunun garantisi değildir.

Büyük Resim: Meta-Analizleri Dev Aynasında Görüyoruz

blank

Kanıta dayalı tıp, geleneksel olarak meta-analizin en yüksek kanıt formu olduğunu, kanıt piramidinin en üzerinde yer aldığını öğretir. Ancak, birbirleri ile çelişen meta-analizlere rastlamak çok kolaydır (Mesela bu ikili8,9 PE konusunda farklı sonuçlar verirken, yakın tarihli bu meta-analizler10,11 sepsiste steroid konusunda farklı sonuçlar veriyorlar). Çatışan iki ikili de neredeyse aynı zamanda yayınlandılar, ancak tam tersi sonuçlara vardılar! Bu örnekler meta-analizlerin yinelenebilirliklerini çürütüyor: Eğer meta-analizler güvenilir araçlar olsalar, farklı gruplar daima aynı sonuçları elde ederler. Yine elbette, yinelenebilir olmayan bir şey, bilimsel değildir.

Uygunsuz gerçek şu ki, meta-analizler pek de farkında olunmayan bir takım problemlerden muzdaripler (mesela kırılganlık, heterojenite, eski çalışmalar, yetersiz güç analizi). Meta-analizler istatistiksel olarak o kadar kompleksler ki, analizin yüzeyini kırıp içine nüfuz edebilecek araçlardan yoksun olduğumuz için, teslim olmaktan başka çare bırakmıyorlar.

Meta-analizleri en yüksek kanıt düzeyi olarak düşünmeyi bırakma zamanı geldi. En yüksek kanıt düzeyi basitçe Randomize Kontrollü Çalışma’dır. RKÇ’leri detaylıca okumalı ve RKÇ’leri değerlendirerek bunları dikkatlice bir araya getirmek suretiyle bir üst sonuca varmalıyız (Her çalışma için zayıflıklar, güçlülükler, metodolojiler, sonuçlar ve hasta popülasyonları). Çalışmaları kendi kendimize bir araya getirmek, bu işi bir meta-analize bırakmaktan daha zor olsa da, gerçeğe daha fazla yaklaşmamıza yol açacaktır.

Özet

  • Meta-analizler, genelde kırılganlıklarını test etme denemesinde bulunulmadan, çok güçlü olarak kabul görmektedirler.
  • Bu yazı, bir meta-analizin kırılganlığının değerlendirilmesi için iki tekniği tarif etmektedir. Bu teknikler için bir meta-analiz yazılımı kullanılması gereklidir ve Cochrane Topluluğu aracılığıyla ücretsiz olarak edinilebilir.
  • Kırılganlık İndeksi, p değeri <0,05 olana kadar her bir çalışmanın kaç hasta sonucu değişikliğine ihtiyaç duyduğunun belirlenmesi ile hesaplanabilir. Bu numara çalışmalar arasında değişkendir, ancak meta-analizlerin kırılganlığı konusunda genel bir fikir verebilir.
  • Metakırılganlık indeksi, tek başına meta-analizden çıkarıldığında, meta-analizin negatif (p>0,05) olarak sonuçlanabildiği çalışma sayısına eşittir. İdeal olarak, güçlü bir meta-analizin metakırılganlık indeksi 0 olmalıdır (Herhangi bir çalışma analizden çıkarılabilir ve kalan çalışmalar yine de pozitif sonuç verirler). Alternatif olarak, eğer metakırılganlık indeksi o’ın üzerinde ise, bütün meta-analizin bir veya daha fazla çalışmaya bağımlı olduğu anlaşılabilir. Bu nedenle sonuçları dikkatle analiz edilmelidir.
  • Bu testler, yakın zamanda Lancet’ta yayınlanan ve geniş kabul gören IOTA meta-analizine uygulanmıştır. IOTA’nın şaşırtıcı düzeyde kırılganlığı vardır. En güçlü sonuç çıktısı bile (hastane içi mortalite), <10 hastalık kırılganlık indeksine ve 2’lik metakırılganlık indeksine sahiptir. IOTA’nın bağımlı olduğu çalışmalardan biri, küçük, dışadüşen ve yayınlanmamış bir çalışmadır.
  • Meta-analizlerin en güvenilir kanıt düzeyi oldukları dogması sorgulanmalıdır.

blank

Bağlantılar

Kaynaklar

  1. Chu D, Kim L, Young P, et al. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2018;391(10131):1693-1705.
  2. McEvoy J. Excess oxygen in acute illness: adding fuel to the fire. Lancet. 2018;391(10131):1640-1642.
  3. Ridgeon E, Young P, Bellomo R, Mucchetti M, Lembo R, Landoni G. The Fragility Index in Multicenter Randomized Controlled Critical Care Trials. Crit Care Med. 2016;44(7):1278-1284.
  4. Fragility index & methodology. What is the fragility index of the NINDS trial? https://emcrit.org/pulmcrit/fragility-index-ninds/.
  5. Viechtbauer W, Cheung M. Outlier and influence diagnostics for meta-analysis. Res Synth Methods. 2010;1(2):112-125.
  6. Girardis M, Busani S, Damiani E, et al. Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit: The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(15):1583-1589.
  7. Bir çalışmanın bütün meta-analiz üzerindeki etkisinin miktarının bu çalışmanın ağırlığı ile yansıtıldığını varsayma eğiliminde olsak da, bu yanlıştır. Bir çalışmanın meta-analiz üzerindeki etkisi, hem çalışmanın ağırlığını, hem de sonuçlarının aykırılığını yansıtır. Mesela, düşük ağırlıklı bir dışadüşen çalışma; yine de bütün meta-analiz üzerinde anlamlı bir sonuca sahip olabilir.
  8. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, et al. Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality, major bleeding, and intracranial hemorrhage: a meta-analysis. JAMA. 2014;311(23):2414-2421.
  9. Nakamura S, Takano H, Kubota Y, Asai K, Shimizu W. Impact of the efficacy of thrombolytic therapy on the mortality of patients with acute submassive pulmonary embolism: a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2014;12(7):1086-1095.
  10. Rochwerg B, Oczkowski S, Siemieniuk R, et al. Corticosteroids in Sepsis: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-1420.
  11. Rygård S, Butler E, Granholm A, et al. Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2018;44(7):1003-1016.

 

Bulguların Değeri: Kırılganlık İndeksi (Fragility index)

blank

Kırılganlık indeksi Bayes kuramını temel alarak oluşturulmuş bir indekstir. Temel olarak ikili sonuçların bildirildiği ve 2×2 (4 gözlü) tablo oluşturulan her durumda kullanılabilir. Çalışmada, beklenen sonucun gerçekleşmediği vakaların kaçında sonuç gerçekleşseydi istatistiksel anlamlılık kaybolurdu sorusunun yanıtıdır.

Aşağıdaki 2×2 tabloyu değerlendirelim: 150 deneğin yer aldığı bir çalışmada (gözlemsel ya da randomize kontrollü olabilir) 100 deneğe etkisi değerlendirilen uygulama yapılmış (ilaç, ameliyat ya da farklı bir etki olabilir). Bu 100 denekten 90’ında (%90) başarılı sonuç elde edilmiş. Herhangi bir uygulama yapılmayan 50 kişiden ise 15’inde (%30) başarı gözlenmiş. Bu iki oran arasındaki fark (%90 ile %30) istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş.

Peki, yukarıdaki tanıma göre kırılganlık indeksi kaçtır?

Şekil 1. İstatistiksel anlamlı fark tespit edilen örnek 2x2 tablo
Şekil 1. İstatistiksel anlamlı fark tespit edilen örnek 2×2 tablo

Bunun için, beklenen sonucun gerçekleşmediği vakaların sayısını birer birer azaltıp, sonuç gerçekleşenlerin sayısını birer birer arttırıyoruz. Halihazırda vaka gurubunda sonuç gerçekleşenler zaten %90’da olduğundan aradaki farkı azaltmak için bu artırma işlemini az olan sonuç gerçekleşme oranı %30 olan kontrol grubunda yapıyoruz. Kontrol grubunda sonuç gerçekleşen kişi sayısını 15’den 16’ya çıkarırken, sonuç gerçekleşmeyen kişi sayısını 35’den 34’e düşürüp tekrar p değerini hesaplıyoruz. Bu işlemi p değerinin anlamlı kabul edilmediği eşik değerin üzerine çıkana kadar devam ediyoruz.

Aşağıdaki tabloda görüldüğü üzere artık istatistiksel anlamlı fark olmadığına kanaat getireceğimiz p=0,08 değerine 24 kişide sonucun değiştirilmesi ile ulaşıldığını tespit edebiliriz. 50 kişilik kontrol grubunda 15 vakada başarılı sonuç gözlenmiş ve bu sebeple de vaka grubu kontrol grubundan daha iyi çıkmıştı. Eğer kontrol grubunda 24 kişide daha başarılı sonuç gözlenseydi (neredeyse 2,5 katı) aradaki fark anlamsız olacaktı. Burada bulduğumuz 24 sayısı kırılganlık indeksidir. Bu sayıyı elle tabii ki hesaplamıyoruz. http://fragilityindex.com/ adresinde 4 gözlü tablodaki sayıları girerek kolaylıkla kırılganlık indeksini hesaplayabiliriz.

Şekil 2. Kırılganlık indeksini tespit ettiğimiz nokta
Şekil 2. Kırılganlık indeksini tespit ettiğimiz nokta

Bu örnekte bulduğumuz kırılganlık indeksi olan 24, kontrol grubumuzun yarısında sonucunun değişmesi manasına geleceğinden oldukça yüksektir ve bulduğumuz sonucun güvenilir olduğunu gösterir.

Bir örnek: NINDS Çalışması

1995 yılında NEJM dergisinde yayınlanan ve Akut iskemik inmede tPA tedavisiyle ciddi kanama oranının yüksek olduğunu gösteren çalışmalara karşı kurgulanan NINDS çalışmasını ele alalım. NINDS çalışmasının orjinal sonuçlarını aşağıdaki tablo ve şekillerde görebilirsiniz.

Şekil 3. NINDS çalışmasının orjinal sonuçları
Şekil 3. NINDS çalışmasının orjinal sonuçları

Bu çalışmada tPA uygulanan ve uygulanmayan inme hastalarının yüz güldürücü sonuç oranları 4 farklı skala ile değerlendirilmiş. Yazarlar gerçek hasta sayılarını ayrıntısıyla yazıda vermeyi tercih etmemiş ama üreticinin internet sitesinde ve Avrupa İlaç Birliği kayıtlarından halka açık şekilde ulaşmak mümkün. Bu sayıları elde ettiğimizde aşağıdaki tabloyu oluşturabiliyoruz:

Şekil 4. NINDS çalışmasında tedavi gruplarının Barthel İndeksine göre sonlanımlarının karşılaştırılması
Şekil 4. NINDS çalışmasında tedavi gruplarının Barthel İndeksine göre sonlanımlarının karşılaştırılması

Bu tabloya göre tPA verilen (alan) 168 hastadan 84’ü iyi (kabul edilebilir) bir şekilde sonlanmış iken (%50), plasebo verilen (alan) 165 hastadan 62’sinde iyi sonuçlar gözlenmiş (%37.5). Çalışmacılar %50’nin %37.5’den istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğundan yola çıkarak “semptomatik intrakranyal kanama insidansında artışa rağmen, iskemik inmenin ilk 3 saatinde uygulanan IV tPA tedavisi 3 aylık klinik sonlanımları iyileştirmektedir” yorumunu yapmışlar.

Peki, Acil Tıpta inmeye yaklaşımımızı kökünden değiştiren bu çalışmanın kırılganlık indeksi kaçtır?  

http://fragilityindex.com/ adresine gidip sayıları girdiğimizde Kırılganlık İndeksinin sadece 3 vaka olduğunu görüyoruz.

Peki, sizce kontrol grubunda 62 yerine 65 kişinin iyi sonlanıma erişmesiyle sonucu anlamsız hale gelecek bu çalışmaya güvenmeli miyiz?

Ne yazık ki hayır.

Peki, diğer çalışmaların sonuçları neler?

Çoğu çalışma aslında trombolitiklerin fayda sağlamadığını hatta bazıları da zarar verdiğini göstermiş.

E o zaman, 95 yılından beri inme hastalarına boşuna mı trombolitik veriyoruz?

Özel seçilmiş bir hasta grubunda faydalı olabileceklerine ben hala inanıyorum. Ama bu hasta grubu kesinlikle NINDS ya da diğer çalışmaların hasta popülasyonu değil.

Özetle, çalışmanızın sonuçlarını bildirirken kırılganlık indeksinizi de bir hesaplayın. Eğer çok düşük bir indeksiniz varsa yorumlarınızda tutucu olmanız sizin faydanıza olacaktır. Hakemlerinizin yazınızı değerlendirirken kırılganlık indeksi, instabilite indeksi gibi sayıları hesaplayacağını unutmayın.

Şekil 5. Fragilityindex.com sitesinden NINDS çalışma sonuçlarının dökümü
Şekil 5. Fragilityindex.com sitesinden NINDS çalışma sonuçlarının dökümü

Kaynaklar

1 – Fragilityindex.com