Florokinolonlar ülkemizde hastanelerde sık kullandığımız ve ayaktan sık reçete edilen ilaç gruplarından biri. Acil servislerde de idrar yolu enfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları gibi pek çok endikasyonda İV tedavi olarak başlıyor veya reçete ediyoruz. Son yıllarda Sağlık Bakanlığı ‘Florokinolon grubu ilaçların tendinit ve tendon yırtılması, periferal sinir sistemi etkileri ve myastenia gravis şiddetlenmesini de içeren ciddi advers reaksiyonlara neden olduğunu’ vurgulayan uyarılar yayımlamaya başladı. FDA bu uyarıyı 2016 yılında yapmıştı (tıklayın). Son olarak 08.06.2018 tarihli T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’nun uyarı yazısını görünce, bu konudaki literatürden bir yazı yazmaya karar verdim.

Elbette şunu belirteyim ‘herhangi bir kişi ya da kurumla bir çıkar ilişkim yoktur’. Bu yazıda amacım bu önemli ilaçları kullanmayalım sonucu çıkarmak değil, kendisi de bu ilaçları seven bir hekim olarak olası yan etkilerine dikkat çekmek!

 Advers ilaç reaksiyonları ve acil servis

Öncelikle bir konuya dikkat çekmek istiyorum. Bizler acil servislerde hergün yüzlerce hasta görüyoruz. Hastalıkların nedenlerini sorgularken ilaçların advers etkilerini kimi zaman gözden kaçırıyoruz. Dünya Sağlık örgütü -advers ilaç reaksiyonu’nu (AİR)- “İlacın profilaksi, tanı ya da tedavi amacıyla kullanıldığı normal dozlarda insanlarda oluşturduğu zararlı ve amaçlanmamış etki” olarak tanımlıyor. Advers reaksiyonların ve ilaçla ilgili diğer sorunların tespit edilmesi, değerlendirilmesi, anlaşılması ve önlenmesine yönelik yürütülen faaliyetler ve bilimsel çalışmalar ise ‘Farmakovijilans’ olarak adlandırılıyor. Sağlık Bakanlığı Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik gereğince Üniversite hastaneleri, eğitim ve araştırma hastaneleri ve A1 grubu özel hastaneler ürün advers etkilerinin en doğru şekilde ve en kısa zamanda Bakanlığa bildirilmesini sağlamak amacıyla kuruluş içi farmakovijilans sistemini kurmalı ve yine aynı yönetmeliğin madde 13’üne göre biz sağlık mesleği mensupları; ürün kullanımı ile ortaya çıkan ve ürüne bağlı olabileceği düşünülen ciddi ve beklenmeyen advers etkileri, doğrudan veya görev yaptığımız sağlık kuruluşlarındaki farmakovijilans irtibat noktası aracılığı ile onbeş gün içinde Türkiye Farmakovijilans Merkezine ’a bildirmeliyiz. Advers reaksiyonlar dışında ‘terapötik etkisizlik’ gibi durumları da bildirebiliriz. Bu konuda ek bilgi edinmek için TİTCK’in yayınladığı klavuzu okuyabilirsiniz (buradan okuyabilirsiniz).

Acil servislere başvuruların az görülen fakat önemli nedenlerinden birisi advers ilaç reaksiyonları. ABD’de acil servis başvurularının 1000’de 4’ünün advers ilaç reaksiyonu nedeniyle olduğu bildirilmiş. Sayı az gibi görülse de hastaların %27.3’ünün yatırılması gerekmiş (1). En sık antikoagulan ve ikinci sırada antibiyotiklere bağlı AİR görüldüğü bildirilmiş. Burada ilginç olan Kinolonlara bağlı AİR’da hastane yatışlarının daha fazla olması. Almanya’da da durum benzer. En sık bildirilen AİR’ları antitrombotik ilaçlarla ilgili ve ikinci sırada antibiyotikler var (2)

Ülkemize ait bir veri de var ve oran daha yüksek. Kliniğimizde yapılan bir çalışmada acil servisimize başvuruların yaklaşık %6’sının AİR ilişkili oluşturduğu bildirilmişti (3). Bizler pratikte özellikle antikoagulan ilaçlara bağlı komplikasyonlarda ilaç etkisini değerlendiriyor ve tedavi ediyoruz. Ancak acil servislere düşündüğümüzden çok daha fazla hasta AİR nedeniyle başvuruyor olabilir. Hastaları değerlendirirken olası AİR ve ilaç-ilaç etkileşmelerini değerlendirmek ve saptadığımız durumları bildirmek önemli. Bir ilacın advers etkisi olduğundan kuşkulandığınız olgularda Naranjo Algoritmasını kullanabilirsiniz Sitemizde Haldun Akoğlu’nun yazısını okumak için tıklayın.

Florokinolonların Advers Etkileri

Florokinolonlar genellikle iyi tolere edilir; Çoğu yan etki hafif şiddettedir ve nadiren tedavinin kesilmesine neden olur. En sık görülen sınıf etkileri GİS sorunları (mide bulantısı, kusma, ishal, kabızlık ve karın ağrısı; toplamda %7’den az). Daha az görülen etkiler arasında SSS olayları (%5’ten az), kan hastalıkları (yaklaşık %5), böbrek rahatsızlıkları (yaklaşık% 4.5) ve cilt aşırı duyarlılığı / fotosensitivite (yaklaşık %2) sayılabilir. Konvülziyon, psikoz ve tendinitin nadiren görüldüğü bildirilmiştir.  Ben bu yazıda nadir de görülse acil servislerde gözden kaçırmamamız gereken ve TİTCK’in de uyardığı durumlara dikkat çekmek istiyorum.

 Santral Sinir Sistemine Etkileri

OLGU: 67 yaşında kadın hasta acil servise son günlerde artan paronaya ve işitsel halüsinasyonlar nedeniyle başvurur.  6 gün önce toplum kökenli pnömoni nedeniyle Azitromisin ve Levofloksasin tedavisi almaya başladığı öğrenilir. Hastanın Sjögren sendromu, romatoid artrit ve pulmoner hipertansiyon nedeniyle tedavi gördüğü, daha önce bir kez steroid ilişkili psikoz öyküsü olduğu öğrenilir ve bunun dışında psikiyatrik hastalık tariflememektedir. Vital bulguları stabil olan hastanın biyokimya testleri normal, akciğer grafisinde pnömoninin gerilemekte olduğu görülür. Beyin BT’de kortikal atrofi ve ventriküllerde genişlemesi 3 yıl öncesi ile aynıdır.

Bu olgu kısa süre önce yayımlandı (4). Hastada Kinolon ilişkili psikoz düşünülmüş, ilaç kesilmiş ve lorazepam tedavisi başlanmış. 3 gün sonra bulguları gerileyen hasta 1 hafta sonra bazal durumuna dönmüş. Ülkemizden yayımlanan bir olgu da olmak üzere başka olgular da bildirilmiş (5,6,7). Peki ama bu etkinin nedeni nedir?

Florokinolonların SSS etkilerinin patofizyolojisi hakkında çok fazla bilgi bulunmamakla birlikte, bir hipotez, bir inhibitör nörotransmiter olan g-aminobütirik asit reseptörü (GABAa) ile ilaç etkileşimlerinin SSS uyarıcı etkileri açıklayabileceğini düşündürmektedir. Bir serbest piperazinil halkası (kinolonlar gibi) içeren maddeler, GABAa’ya yüksek afiniteli bağlanır ve GABA’nın reseptörüne bağlanmasını engeller. (8)

Bildirilen florokinolonların neden olduğu nöropsikiyatrik olayların birçoğu, bu ilaçların spesifik bir hasta profilinde ve / veya eş zamanlı olarak etkileşime giren ilaçlarla kullanıldığı hastalardır. Bazı durumlarda, yan etki riski artar ve bunlar arasında yaşlılar, epilepsi, kafa travması, serebrovasküler hastalık ve anksiyete gibi altta yatan nörolojik hastalıkları olan hastalar bulunmaktadır (9).

Deliryum/psikoz gelişen olgularda benzodiyazepin başlanması ve tabi ki florokinolon tedavisinin sonlandırılması öneriliyor.

Tendinit ve Tendon rüptürü

70 yaşında böbrek yetmezliği ve hipertansiyon nedeniyle tedavi görmekte olan kadın hasta acil servise topuklarda ağrı ve yürüme güçlüğü şikayetiyle başvurur. Öncesinde bir travma ya da zorlama olmadığını ifade etmektedir. Hastanın 4 gün önce idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle Siprofloksasin kullanmaya başladığı öğrenilir. Son iki aydır kortikosteroid kullanmaktadır. Muayenede Aşil Tendon bölgesinde devamlılık olmadığı farkedilir. MR’da bilateral Aşil tendon rüptürü olduğu fark edilir.

Bu ekstrem bir olgu oldu gibi düşünülebilir ancak literatürde buna benzer çok sayıda olgu var. Acil servislerimizde tendon rüptürü olan hastalar görüyoruz. Bu hastalarda rüptür nedeninin kinolon olabileceğini hiç düşündüz mü? Kinolonların bağ dokuları için belirgin bir afinite sergilediği bilinmesine rağmen, neden oldukları tendon rüptürlerinin mekanizması iyi anlaşılmamıştır (10). En sık aşil tedon rüptürü bildirilmiştir. Florokinolonlar aşil tendon rüptürü olasılığını 3 kat artırmaktadır (11). ABD’de 2015 yılına kadar florokinolonlarla ilişkili 2495 tendon yırtığı bildirilmiş. Bunlar en sık levofloksasin (n = 1555), ardından siprofloksasin (n = 606) ve moksifloksasin (n = 230) ile ilişkilendirilmiş. Etkilenen bireyler sıklıkla 55-65 yaş aralığında ve olguların %21.2′ sinde steroid kullanımı öyküsü olduğu bildiriliyor (12).

Sadece tendon rüptürü değil, florokinolon kullanımına bağlı tendinit olguları da görülebiliyor. Bu tendinit ve tendon yaralanmaları, kronik ağrı ve hareket kısıtlılıkları dahil olmak üzere uzun süreli sekeller ile sonuçlanabilir ve cerrahi gerektirebilir. Bu olumsuz olayların ciddiyeti nedeniyle, tüm florokinolonların ürün etiketlemesinde -yakın zaman ülkemizde de başlatıldığı üzere- bir kara kutu uyarısı bulunmaktadır.

Tendinopati, florokinolonların tamamında görülebilen toksisite olarak kabul edilse de, in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, hayvan çalışmaları, hasta analizleri ve geniş  sürveyans raporları, levofloksasin ve ofloksasinin daha fazla oranda tendinopati yaptıklarını göstermektedir. Özellikle daha yüksek dozlar ve daha uzun süre kullanımı tendinopati ile ilişkilidir. Florokinolon ilişkili tendinopati için risk faktörleri arasında ileri yaş (60 yaşından büyük), birlikte kortikosteroid kullanımı, böbrek yetmezliği varlığı ve organ transplantasyonu öyküsü bulunmaktadır. (13).

Bu konuda spor hekimliği dergilerinde çok sayıda uyarı var. Yan etkileri düşünüldüğünde özellikle sporcuların florokinolonları -zorunlu değilse- kullanmaması öneriliyor (14).

Periferik Nöropati

OLGU: 62 yaşında erkek hasta 1 hafta önce nefrolitiazis nedeniyle opere olur ve idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle siprofloksasin tedavisine başlanır. Tedavinin dördüncü gününde ayaklarda uyuşmalar ve ellerde hissizlik gelişmeye başlar. Hastanın muayenesinde sadece duyusal defisit olduğu, motor gücün tam olduğu ancak patella ve aşil reflekslerinin olmadığı farkedilir. Periferal nöropati olarak değerlendirilen hastanın bir ay sonraki kontrolünde de bulgularının devam ettiği farkedilir. Bulguların aksonal dejenerasyona bağlı olduğuna karar verilir. 6 ay sonra bulguları geriler (15).

1997-2012 yılları arasında FDA advers etki bildirim sistemine florokinolon tedavisine bağlı %9’u Guillain-Barre Sendromu olmak üzere 538 periferik nöropati gelişen olgu bildirilmiş. (16). Literatürde bildirilen olguların çoğu küçük lif nöropatisi olarak tanımlanmış. Olgular arasında kronik periferik nöropati gelişenler de var (17)

Bu yazıda florokinolonlara bağlı farklı advers reaksiyonlardan bahsettim. Ancak bazı olgularda birden fazla sistemi ilgilendiren sorunlar birlikte de görülmüş. Daha önce sağlıklı olan 4 genç hastada florokinolon kullanımı sonrası tendinopati, kas güçsüzlüğü, otonomik disfonksiyon, kognitif bozukluk, psikiyatrik sorunlar gibi  çok sayıda sorunun birlikte ortaya çıktığı bildirilmiş ve bu hastalarda bulgular ilaç kesildikten sonra gerilememiş (18). İşin kötü yanıysa bu hastaların sinüzit, epididimit, diyara gibi aslında başka ilaçların kullanılabileceği endikasyonlarla florokinolon kullanması.

Sonuç olarak Florokinolonların önemli sonuçlar doğurabilecek komplikasyonları olabilir. Birçok durumda hayat kurtarıcı olabilen bu ilaçları tedavi seçimlerimiz arasında bulundurmak için daha dikkatli davranmalıyız. Hastalarımızı gelişebilecek komplikasyonlar için uyarmalıyız. Özellikle ileri yaşta, steroid kullanan, nörolojik/psikiyatrik ya da böbrek yetmezliği öyküsü olan hastalarda tedavi öncesi bir kez daha düşünmeliyiz. Sağlık Bakanlığı’nın bu konuda uyarısı neler yapacağımızı net olarak açıklıyor;

‘Florokinolonlar, kısa ürün bilgilerinde açıklandığı üzere ciddi enfeksiyonlarda kullanılmaya devam edilebilirler. Ancak, basit enfeksiyonlarda, nadir görülen ciddi istenmeyen reaksiyonlara ilişkin riski, yarar ile karşılaştırıldığında çok yüksektir. Bu nedenle; akut bakteriyel sinüzit, komplike olmayan üriner enfeksiyon ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesinde ilk seçenek tedavi için endike değillerdir. İlâve olarak üriner enfeksiyonlarda antibiyogramla duyarlık kanıtlanması gerekmektedir.’

Kaynaklar

1. Shehab, Nadine, et al. “US emergency department visits for outpatient adverse drug events, 2013-2014.” Jama20 (2016): 2115-2125.
2. Dubrall, D., et al. “Frequent Adverse Drug Reactions, and Medication Groups under Suspicion.” Deutsches Arzteblatt international23 (2018): 393-400.
3. Girgin, Mehmet Can, et al. “Emergency department visits caused by adverse drug reactions: results of a Turkish university hospital.” Turkish journal of medical sciences4 (2016): 954-952.
4. Steuber, Hailey, DeAndre Williams, and Megan A. Rech. “Leave the levofloxacin? A case report of levofloxacin-induced psychosis.” The American journal of emergency medicine(2018).
5. Dikici, Süber. “Siprofloksasinin Neden Olduğu Deliryum Olgusu.” Konuralp Tıp Dergisi3 (2015).
6. Raj, Vikas, and T. V. S. P. Murthy. “Levofloxacin induced delirium with psychotic features in a young patient.” Medical journal, Armed Forces India4 (2013): 404.
7. Mazhar, Faizan, Shahzad Akram, and Nafis Haider. “Moxifloxacin-induced acute psychosis: A case report with literature review.” Journal of research in pharmacy practice4 (2016): 294.
8. https://www.medscape.com/viewarticle/410202_4
9. Fish, Douglas N. “Fluoroquinolone adverse effects and drug interactions.” Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy10P2 (2001): 253S-272S.
10. van der Linden, Paul D., et al. “Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids.” Archives of internal medicine15 (2003): 1801-1807.
11. Sode, Jacob, et al. “Use of fluroquinolone and risk of Achilles tendon rupture: a population-based cohort study.” European journal of clinical pharmacology5 (2007): 499-503.
12. Arabyat, Rasha M., et al. “Fluoroquinolone-associated tendon-rupture: a summary of reports in the Food and Drug Administration’s adverse event reporting system.” Expert opinion on drug safety11 (2015): 1653-1660.
13. Bidell, Monique R., and Thomas P. Lodise. “Fluoroquinolone‐Associated Tendinopathy: Does Levofloxacin Pose the Greatest Risk?.” Pharmacotherapy: The journal of human pharmacology and drug therapy6 (2016): 679-693.
14. Fayock, Kristopher, et al. “Antibiotic precautions in athletes.” Sports health4 (2014): 321-325.
15. Popescu, Cyprian. “Severe Acute Axonal Neuropathy Induced by Ciprofloxacin: A Case Report.” Case reports in neurology2 (2018): 124.
16. Awong, Ingrid E., et al. “Drug-associated Guillain-Barré syndrome: a literature review.” Annals of Pharmacotherapy2 (1996): 173-180.
17. Ali, Ayad K. “Peripheral neuropathy and Guillain-Barré syndrome risks associated with exposure to systemic fluoroquinolones: a pharmacovigilance analysis.”Annals of epidemiology 4 (2014): 279-285.
18. Golomb, Beatrice Alexandra, Hayley Jean Koslik, and Alan J. Redd. “Case Report: Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects.” BMJ case reports2015 (2015).