Son katıldığım kongrede akut koroner sendromla ilgili bir sunuma katıldım. ESC 2017 STEMI kılavuzu ışığında konuşmacı bilgilerimizi güncellerken ST elevasyonu yönetiminde ikili antitrombosit tedavisinin ilk tıbbı temasta verilebilse de heparinin verilmemesi, bu işlemin primer anjiyografi (PCI) sırasında anjiyo ekibine bırakılmasının daha uygun olacağı belirtildi. Sunum sonrası bazı meslektaşlarımla konuştuğumda çoğunluğun benim gibi heparini ilk tıbbı temasta yılladır olduğu gibi yaptığını teyit ettim. Ama gerçekten bu konuyla ilgili elimizde ne var diye de içime bir kurt düştü. Okudukça da beni çok daha şaşırtan bir tabloyla karşılaşmam üzerine bu yazıyı yazarak konuyu sizlerle paylaşma ihtiyacı duydum.

Öncelikle şunu söylemek lazım hem ESC 2017 hem de daha önceki STEMI kılavuzlarında gerçekten de heparinin ilk tıbbi temasta verilmesine dair bir vurgu yok; bunun yerine PCI süresince verilmesi gibi muğlak bir tanım var. Sebebi tahmin edebileceğiniz gibi bu konuyla ilgili yeterli değerlilikte bir randomize kontrollü çalışma olmaması. Ama daha ilginç olan şey ise aslında heparinin STEMI hastalarında faydası olduğuna dair de bir (heparin-plasebo karşılaştırma) çalışma olmaması. Hatta ESC 2017 kılavuzunda bu açıkça belirtilmiş; heparin önerisine dair elimizde bir kanıt olmamakla birlikte yılların geniş tecrübesine dayanarak Sınıf I ama kanıt düzeyi C (yani otör görüşü) olarak önermekteyiz. Elbette bunu küçümsemek son yılların eğilimi olan kanıt tutkunluğuna kapılıp safdillik yapmak olur ama insan şeytanın avukatlığını da yapmadan edemiyor; belki bir işe yaramıyor hatta zarar veriyor olabilir mi?

Atoll ve daha fazlası…

STEMI hastalarında heparin çalışması yok derken elbette kastettiğimiz kontrollü plasebo çalışması. Yoksa Atoll başta olmak üzere düşük molekül ağırlıklı heparin ile (DMAH) fraksiyone olmayan heparinin (UFH) etkinliğini değerlendiren çalışmalar yeterince çok. Aşağıdaki Atoll çalışmasının da dahil edildiği meta-analiz sonuçlarını lütfen bir inceleyin. (Şekil-1)¹

Burada net olarak DMAH olarak enoxaparinin UFH’ye göre üstün olduğu görülmekte. Buradan şu yorum tabi ki rahatlıkla yapılabilir; “Heparin faydalı bir şey olmasa karşılaştırma çalışmasında biri üstün çıkmazdı”. Ama dedim ya kurt bir kez içime düşünce şeytanın avukatlığını yapmadan duramıyorum; sonuçlara dikkatlice bakınca enoxaparinin UFH’ye göre daha az majör kanama yaptığını görüyoruz. Yani acaba ölüm oranlarının az olmasının sebebi enoxaparinin daha fazla iyileştirmesinden değil de daha az kanatmasından olabilir mi? Yani ikisi de zararlı da biri daha az zararlı olduğu için mi mortalite farkı ortaya çıkıyor? Çünkü başa dönersek iyi bir teori ve yılların birikimi haricinde net kanıtımız yok. Bitti mi? Hayır! Devam!

Peki ya non-ST AKS!

Evet şu ana kadar STEMI üzerine konuştuk ama non-ST AKS üzerine neler var bakmadık. Bu konuyla ilgili kocaman bir cochrane derlemesi var elimizde. Pek çok çalışma değerlendirilmiş toplam 8 adet randomize kontrollü çalışma son güncellemeye alınmış. Bütün çalışmaları burada bahsetmek istemiyorum ama bazıları şunlar;

1. RISC çalışması;² Lancet’te 1990 yılında yayınlanan bu çalışma 796 erkek non-ST AKS hastası ile yapılmış. 4 tedavi kolu belirlenmiş; ASA+plasebo, ASA+Heparin, Heparin+Plasebo, Plasebo+Plasebo. (Biliyorum şimdi böyle bir çalışmayı planlamak bile tüyler ürpertici geliyor) Ama sonuçlar ilginç; 90 günlük dönemde ASA etkisi hem mortalite hem de tekrar MI riski açısından net. Ama heparinin hem mortalite hem de MI üzerine etkisi yok. Sadece ilk 6 gün için MI riski azalmış ama sonrasında kesilmesi ile birlikte rebound şeklinde daha sık MI gözlenmiş. (Şekil-2)

2. 1994’te 285 non-ST AKS hastası ile yapılan bu çalışmada ise iki tedavi kolu denenmiş. ASA+heparin ve ASA+plasebo. Birincil sonlanım noktası olan 30 günlük mortalite ve MI geçirme riski açısından ise Kaplan Meier aşağıda; (Şekil-3)³

3. Cohen ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada⁴ ise 214 non-ST AKS değerlendirilmiş hastası değerlendirilmiş. İki tedavi kolu var; ASA+plasebo ve ASA+heparin(sonrasında warfarin ile 3 ay tedavi). Birincil sonlanım noktaları olan rekürren anjina, MI veya ölüm açısından istatistiksel açıdan fark yok. Ama şunu söylemek lazım istatistiksel fark olmasa da oranlara dikkat etmek lazım heparin grubunda %28 ve %19 olacak şekilde bir üstünlük göze çarpıyor. Sayı artarsa anlamlı bir çıkabilir. (Şekil-4). Bu çalışmada ayrıca erken dönem için sonuçlara bakıldığında heparin grubu istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuş. (Şekil-5)

4. Son olarak en geniş kohortu olduğu için buraya ekledim FRISC çalışması⁵; 1506 hasta ile yapılmış ve iki tedavi kolu oluşturulmuş; ASA+DMAH (Fragmin-firma destekli bir çalışma) ve ASA+plasebo. Çalışmanın sonlanım noktaları genel mortalite, tekrarlayan MI ve revaskülarizasyon ihtiyacı olarak belirlenmiş. Takip süresi ise hem kısa dönem (6 gün) hem de 42 gün olarak belirlenmiş. Kısa dönemli Fragmin grubu başarılı çıkmış. Ama uzun dönemli yani 42 günlük sadece ölüm ve MI açısından bakılırsa fark yok. (Şekil-6 ve 7)

Sonuçta farklı bulgular var elimizde. Ama iyi ki meta-analizler var bu kadar farklı çalışmanın sonucunda 3118 hasta havuzlanıp tekrar istatistiği yapılmış. Dolayısıyla daha uzatmadan non-ST AKS için heparin sonuçları için sözü cochrane derlemesine bırakacak olursak;⁶

– Heparinin mortalite üzerine etkisi yok

– Rekürren MI ve anjina riskini azaltıyor

– Majör kanama için eğilimi artırıyor görünse de istatistiksel anlamlı değil. Ama minör kanamayı artırıyor. (Şekil-8 ve 9)

Sonuç yerine;

Bu yazının amacı asla heparine dair davranışlarımızı değiştirmek değil. Bu benim haddim olamaz. Sadece sorgulanması gereken başlıkları işaret etmek. Başa dönecek olursak aslında heparin ve AKS konusunda kullanmamamıza dair bir bulgu yok. Ama şunu da bilmek gerekiyor ki muhtemelen heparini hemen acilde yapmak suretiyle hastamıza büyük bir katkı sağlamış olmuyoruz.

İyi okumalar…