Güncel Literatürde Ketaminin Uygulanma Yöntemleri ve Endikasyonları

Ketamin, yarım asırdan da uzun bir süre önce 1962 yılında Prof.Stevens ve ekibi tarafından ilk kez sentezlendi. 1964 yılında klinik denemeleri başlandı ve geçen süre boyunca binlerce çalışmaya konu oldu. İyi ve kötü yönleriyle dünya genelinde hep ateşli tartışmaların da odağındaydı.

Ketaminin bilinen en yaygın kullanım alanı anestezi uygulamalarıdır. Molekülün hızlı ve kısa etki süresi, hastanın solunumunu baskılamaması ve hemodinamik açıdan güvenilir olması sayesinde günümüze kadar özellikle de hem hastane içi, hem de hastane öncesi sedasyon amacıyla yaygın biçimde kullanılageldi. Tabi ketaminin pekçok farklı yolla uygulanabilir olması bu molekülün avantajlarından biridir ve popularitesinin önemli bir bölümünü de buna borçludur. Ketamin intravenöz, intramuskuler, subkutanöz, oral, rektal, topikal, intranazal, sublingual, epidural ve kaudal yolla uygulanabilir¹.

1. Ketaminin İntravenöz (IV) Kullanımı

1.1. Sedasyon;

• Ketamin sedasyon amacıyla yetişkin ve pediatrik populasyonda 1 mg/kg IV bolus ve gerekli hallerde 0.25-0.50 mg/kg  idame dozlarda kullanılabilir.
• Ketamin için etki başlangıç süresi IV uygulamalarda 1 dk’dan az sürmekte olup, etkisini de 15-20 dk kadar devam ettirmektedir.

Ketaminin sedoanaljezik bir ajan olarak başta gelen ayrıcalıklarından biri de, diğer ilaçlarla kombinasyonlar biçimde kullanılabilmesine bağlıdır. Son yıllarda özellikle acil servis hekimlerince tercih edilen ketofol kombinasyonu bunların arasında biraz daha öne çıkmakta.

• Ketofol; %1 ketamin ve %1 propofolün 1:1 karışımı.

Bu kombinasyonu popüler hale getiren ise; bu iki ajanın solunum sistemi ve hemodinamik sistem üzerine etkilerinin birbirini dengeler nitelikte olması. Willman ve ark.nın 2007 yılında yayınladığı 114 hastalık bir çalışmada 0.75 mg/kg ketamin ve 0.75 mg/kg propofol (median doz) kullanılmış. %95.5 (110) hastada ek sedasyona gerek duyulmamış, 3 hastada ek propofol uygulanmış. Çalışma sırasında 4 hastanın sO₂ değerleri düşmüş ve 1 tanesinde balon-maske desteğine ihtiyaç duyulmuş. Hastaların hiç birinde kardiyovasküler yan etkiye rastlanmamış. Ayrıca hekim-hemşire ve hasta tatmin skorları da 1-10 skalasında 10 bildirilmiştir². Ancak pediatrik grupta Mittal ve ark. tarafından yapılan ve 40 pediatrik hastanın dahil edilidiği çalışmada IV uygulanan ketofol kombinasyonunun yine IV propofole oranla daha fazla yan etkiye neden olduğu belirtilmiştir³.

Ketamin IV olarak yaygın kullanılan bir molekül. Literatürde yapılan çalışmalarda ketaminin IV uygulanması sırasında bolus ya da infüzyon şeklinde verilmesinin sedasyon üzerine etkinliğini araştıran az sayıda çalışma da var. Ancak bu çalışmalar uygulanma biçiminin sedasyon kalitesi ve yan etki sıklığı açısından henüz yeterli düzeyde bulunmuyor. Yine de pediatrik populasyonda ketaminin diğer ajanlarla kombinasyonu sayesinde bu ajanların daha düşük dozlarda uygulanabildiğini ve böylece yan etki görülme sıklığının azaltılabildiği yönündeki çalışmalar mevcut. Bu çalışmaları yetişkinlere uyarlamak için ise yine yeterli bilgi bulunmuyor.

1.2. Analjezi;

• Ketaminin uzun yıllardır bilinen ama son yıllarda üzerinde daha çok durulmaya başlanan bir diğer yönü de opioid grubuna alternatif bir analjezik olarak kullanımıdır.

2015 yılında Motov ve ark. tarafından yapılan 18-55 yaş arası akut ağrı yakınmalarıyla acil servise başvuran 45 hastayla yapılan randomize kontrollü, çift kör çalışmada 0.3 mg/kg IV ketamin ve 0.1 mg/kg IV morfin puşe olarak uygulanarak; etkinlikleri 15.-30.-60.-90. ve 120. dk’larda yapılan skorlamalarla karşılaştırılmış. Hastaların 30. ve 60. dk skorlarında anlamlı fark saptanmamış, 15. dk.da ketamine bağlı minör yan etkiler izlenmiş⁴.

Konuyla ilgili literatürde; 2015 yılında yayımlanan içinde 3 yetişkin, 1 de pediatrik hasta grubuna yönelik yapılmış çalışmaların derlendiği, toplam 428 hastanın dahil edildiği bir derleme de mevcut. Sin ve ark.’nın yayımladığı bu çalışmada ağrı skorlamalarındaki farklar ve yan etkiler dikkate alınmış. Dahil edilen bir çalışmada ketaminin morfine oranla ağrının tedavisinde daha başarılı olduğu gösterilmiş. Bir diğer çalışmada ketamin fentanille karşılaştırılmış ve ketamin kullanılan grupta anksiyetenin (mean distress score) anlamlı olarak daha düşük olduğu saptanmış. Çalışmaya dahil edilen bir diğer çalışmada ise morfinle birlikte ketamin kullanımının, daha düşük doz morfin kullanılmasını sağladığı gösterilmiş.  Çalışmalardan birinde ketamine bağlı derlenme fenomeni yan etki olarak kaydedilmiş. Belirtmek gerekir ki; bu derlemeye ketaminin IV olarak 1 g/kg’dan az kullanıldığı çalışmalar dahil edilmiş⁵.

Miller ve ark. tarafından yapılan bir diğer çalışmada yine acil servise karın ağrısı, flank bölge ağrısı, bel ağrısı ve ekstremite ağrıları ile başvuran 69 yetişkin hastada ketaminin analjezik etkinliği morfinle karşılaştırılmış.

• Randomize kontrollü dizayn edilen bu çalışmada düşük doz ketaminin ağrı tedavisinde morfine üstünlüğü gösterilememiş⁶.

Tabi bu çalışmalarda üzerinde fikir birliğine varılmış bir sub-disosiyatif IV ketamin dozunun olmadığını da hatırlatmakta fayda var.

Belli başlı bu çalışmalar ışığında düşük doz (sub-disosiyatif doz)  IV ketaminin mevcut analjezik ajanlara belirgin etkinliği gösterilememiştir. Ancak alternatif ajanlar göz önüne alınırsa;

• Opioid bağımlılığı,
• Hastanın hemodinamisinin uygun olmaması veya
• Opioid allerjisi gibi durumlarda ketamin uygun non-opioid bir ajan olarak düşünülebilir.

1.3. Depresyon;

Ketaminin son dönemde seslendirilen ve çalışılan etkilerinden biri de depresyon tanılı ya da suisidal girişim fikri olan hastalar üzerindeki antidepresan etkisi.

Bu konuda literatürdeki yayınlara baktığımızda oldukça az sayıda, küçük hasta gruplarıyla ve düşük kanıt düzeyindeki çalışmalarla karşılaşıyoruz. 2015 yılında Newport ve ark. tarafından bu çalışmaların incelendiği ve derlenerek yayımlandığı ve bazı kesimlerce eleştiriler de alan makalenin üzerinde durmak; ketaminin depresyon tedavisinde ne derece yer tutmaya başladığını görmek adına uygun olabilir.

• Bu derlemede Newport ve ark. toplamda 147 major depresyon/bipolar depresyon tanılı olgunun dahil edildiği oniki randomize klinik çalışmadan yararlanmış.
• Kullanılan IV ketamin dozu hem bu derlemeye dahil edilen çalışmaların çoğunda, hem de literatürdeki benzer diğer çalışmalarda olduğu gibi 0.5 mg/kg olarak uygulanmış.

Bu derlemede öne çıkan sonuçlardan biri depresyon tanılı hastalarda IV ketamin uygulanmasına müteakip hızlı (saatler içinde başlayan) remisyonların gözlenmiş olması. Ancak ilerleyen günlerde etkinliğinin azaldığını ve kontrol grubuyla istatiksel olarak anlamlı farklara yol açmadığını da belirtmek gerekir.

Çalışmalarda etkileri karşılaştırılan diğer NMDA reseptör antagonisti moleküller (memantin, lanisemin, nitröz oksit,CERC-301) depresyon tedavisi için anlamlı bulunmamış⁷.

Bu nedenle;

• Ketaminin depresyon tedavisindeki etki mekanizması net değil,
• Olasılıkla ketaminin diğer yan etkilerinin bir sonucu olarak ortaya çıkmakta.

Örneğin yapılan hayvan çalışmalarında ketaminin sıçanların hipokampusünde glutamat taşıyıcılarının up-regülasyonunu sağladığı yönünde bilgiler saptanmakta⁸. Newport ve ark.nın derlemesine gelen eleştirilerden biri Zhang ve Ho tarafından aynı dergiye yönlendirilmiş durumda. Zhang ve Ho’ya göre ketaminin etkinliği medya üzerinden (belki en çok da sosyal medya üzerinden) popüleritesi sebebiyle abartılan bir konu ve bunun bir tedavi modeli olarak öne sürülebilmesi için yeterli ver henüz yok.

Yazarlardan gelen bir diğer eleştiri konusu da hastaların remisyonlarının yalnızca ketamine bağlanmasının yanlışlığı yönünde. Bunun hem önceki tedavilerin etkisi hem de değerlendirme kriterlerinin bir yanılsamasının devamı olabileciğini düşünüyorlar. Bir diğer husus da suisidal girişim fikrinin çalışıldığı hastalarda hastaların tedavi öncesi suisidal düşüncelerinin zaten çok yüksek seviyelerde olmaması. Dergide Newport ve ark.’nın Zhang ve Ho’ya verdikleri cevap mektubu da yer alıyor.

Depresyon tedavisinde ketaminin yeri önümüzdeki günlerde yayımlanacak yeni çalışmalar ve tabi tartışmalarla daha da netleşecektir.

1.4. Status Epileptikus (SE)

SE nöbet aktivitesinin sonlandırılmasından sorumlu mekanizmaların işlememesi veya uzamış nöbete yol açan yanlış yolaklara bağlı, devamında nöronal hasarın geliştiği patolojik bir durum olarak tanımlanmakta⁹. Refrakter status epileptikus (RSE) ise; uygun dozda verilen iki antiepileptik ilaçla yapılan tedaviye cevap alınamayan status hali¹⁰.

• Ketamin diğer IV anestezik ajanlara oranla RSE tedavisinde henüz yeni bir molekül.
• Barbütüratlar, benzodiazepinler ve propofol gibi kullanılan ajanlar GABAerjik sistem üzerinden etkiliyken,
• Ketamin NMDA reseptör antagonizması yoluyla etkisini göstermekte.
• Yüksek oranda yağda çözünebilir olması ve bu sayede hızlı dağılım göstermesi etkinliğini arttırıp etki süresini de kısaltmakta¹¹.

Bu alanda yapılmış önemli çalışmalardan biri Gaspard ve ark.na ait 2013 yılında yayımlanan derleme¹². On akademik merkezdeki 1999-2012 yılları arasında RSE tedavisinde  IV ketamin kullanılmış olan 46 erişkin ve 12 pediatrik hastadaki 60 RSE atağı, EEG bulguları ve yoğun bakım kayıtları incelenerek çalışmaya dahil edilmiş.

• Hastalara uygulanan IV ketamin dozu 1.5 mg/kg ile 5 mg/kg yükleme ve 2.75 mg/kg/saat ile 10 mg/kg/saat idame dozu arasında farklılıklar gösteriyor.
• Ketamin hastalara diğer tedavilerinin bir parçası olarak median 9.günde (0-122 gün) başlanmış. 6 saat ila 27 gün kadar sürdürülmüş.
• Çalışmaya alınan hasta grubu yüksek mortalite oranına sahip, çoğu mekanik ventilatör ve vazopresör desteğine ihtiyaç duyan hastalardan oluşuyor.

Ketamin tedavisine bağlı önemli bir yan etkiye rastlanmamış ancak toplamda 4 hastanın ketamin tedavisi ketamine bağlı yan etkiler olabileceği şüphesiyle durdurulmuş. Ketamin hastaların %32’sinde RSE tedavisinde etkili bulunmuş ve %13’ünde de geçici olarak nöbeti durdurmuş. Ketamin tedaviye erken başlanan hastalarda daha başarılı sonuçlar vermiş.

Genel olarak bakıldığında ketaminin etkinliği diğer anestezik ilaçlardan daha yüksek görünmüyor. Ancak bu çalışmanın retrospektif olduğu ve ketaminin diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığını göz önüne alırsak yeni prospektif ve geniş katılımlı çok merkezli çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu belirtmek gerekir.

1.5.Astım Atak;

Ketaminin ciddi astımı olan hastalarda uygun sedo-analjezik ajan olarak önerilmesi ve bronkodilatör etkisinin bilinmesi dolayısıyla astım atak tedavisinde kullanımının yararına dair araştırmalar da literatürde yer almakta. Daha çok olgu sunumları şeklinde de olsa¹³, yapılmış daha geniş ölçekli çalışmalarla da bu sav sınanmış. Howton ve ark. tarafından yetişkin hastalarla yapılan ve Allen ve ark.nca da pediatrik hasta grubunda çalışılan IV ketamin tedavisinde bu konuyla ilgli henüz öneri düzeyine ulaşacak yeterli destekleyici veri bulunmamakta¹⁴,¹⁵. Ama astım tedavisinde ketaminin yeri de yeni araştırmalara konu olabilecek başka bir çalışma alanı olarak karşımızda duruyor.

2. Ketaminin İntramuskuler (IM) Kullanımı

2.1. Sedasyon;

Ketamini uygun bir sedatif ajan yapan özelliklerinden biri intramuskuler uygulanabilmesinin de mümkün olması. Bu;

• Hem müdahalenin hızlı yapılabilmesine,
• Hem de periferik damar yolu açılmasının farklı nedenlerle mümkün olmadığı durumlarda kullanılabilmesine olanak sağlıyor.

Sedasyon için ketamin;

• IM olarak 4-5 mg/kg dozunda kullanılıyor.
• Etki başlangıç süresi 5 dakika ve etki yine 15-20 dakika kadar sürmekte.
• Sedasyon amacıyla erişkin hastalarda bu doz 10 mg/kg’a dek kullanılabilmekte¹⁶.

Literatürde üzerinde durulan konulardan bir diğeri de uygun damar yolu sağlamadaki zorluk da göz önünde bulundurulmuş olsa gerek ki, pediatrik gruptaki hastaların sedasyonu için ketaminin IM uygulanmasının daha güvenli olup olmadığı. Bu konuda McCarty ve ark. tarafından 2000 yılında yayımlanan ve 114 çocuk hastanın dahil ediliği çalışmada, kırıkların kapalı reduksiyonu işlemi için 99 hastaya 2 mg/kg dozunda IV ve 15 hastaya da 4 mg/kg dozunda IM ketamin uygulanmış¹⁷.

Mark G. Ve Roback tarafından 2006’da yayınlanmış 225 hastayla yapılan bir çalışmada yaşları 4 ay ile 18 yaş arasında değişen çocuklara ortopedik redüksiyon işlemi öncesi 1 mg/kg IV ve 4 mg/kg IM ketamin uygulanmış¹⁸.

2009 yılında da Steven ve Green tarafından 24’ü prospektif çalışmalar olmak üzere toplam 32 acil servis çalışmasından oluşan bir metaanaliz değerlendirmesi mevcut¹⁹.

Bu bulgular dahilinde;

• IV ketaminin IM uygulamaya oranla solunumsal yan etkileri daha fazla saptanmış.
• IM grubunda sedasyonun süresi ve hastanede kalış süreleri daha uzun.
• Sonuç olarak her iki uygulama da eşit derecede etkin ve güvenli görünüyor.
• Ancak hem IM uygulamanın daha ağrılı olması hem de IV verilen dozun daha düşük olması ve olası yan etkilerin bu nedenle daha az görülebileceği düşünülürse, IV uygulama tercih sebebi olabilir.

2.2. Ajitasyon-Deliryum (Excited Delirium Syndrome);

Ketamin, son dönemde ajite hastaların müdehalesinde tercih edilmeye başlanan ve bu konuda yapılan çalışmalarda da öne çıkan bir ajan. Excited Delirium Syndrome (EDS): Sempatomimetik deşarjın hakim olduğu, belirgin ajitasyon bulgularının gözlendiği, kooperasyon ve oryantasyonun bozulduğu ve bunun sonucunda ciddi metabolik sorunlarla (laktik asidoz,rabdomiyoliz,hipertermi) kardiyovaskuler kollapsa da neden olabilecek durum²⁰.

Literatürde bu konuda yapılmış, toplam 12 hastane öncesi ve 3 de acil serviste yapılan çalışmanın incelendiği analiz Green ve ark. tarafından 2016 yılında yayımlandı.

• Ketamin intramuskuler uygulanabilen, dolayısıyla hem kendine hem de etrafındakilere zarar verebilecek potansiyele sahip ajite hastalara damar yolu açılmasına ihtiyaç duyulmadan uygulanabilecek bir ajan.
• Kısa etki başlangıç süresi (yaklaşık 5 dk.) ve yine etkisisin 30 dk. kadar sürüyor olması hastanın hastane öncesi uygulamalarda hem transportu için hem de hastane içinde acil tedavilerinin ve idame tedavilerinin planlanabilmesi için uygun görünüyor.
• İncelemeye alınan çalışmalarda ketamin IM olarak 4-6 mg/kg dozunda ve median doz olarak 300 mg kullanılmış.

Tabi ketaminle ilgili en önemli soru işareti olası yan etkileri olarak öne çıkmakta. Bunların başında zaten psikotik atak halinde olan veya sempatomimetik ilaç toksisitesindeki hastaların sedasyonunda ketamin gibi bir katekolamin deşarjına neden olan ilacın kullanımının güvenli olup olmadığı konusu. Bununla ilgili endişeler Green tarafından da dile getirilmiş ancak EDS’nin %8’e varan mortalitesi göz önüne alındığında hızlı ve etkin bir sedasyonun daha önemli olduğu vurgulanmakta²⁰. Zira IM 5 mg/kg ketamin ile mevcut yöntemlerden IM 10mg/kg haloperidol uygulanması karşılaştırıldığında ketamin grubunda sedasyonun 5. dakikada ve haloperidol grubunda da 17. dakikada sağlanabildiği gösterilmiş²¹.

Ketaminin bilinen yan etkilerinden biri de hastalarda laringospazma neden olabilmesi²². Bu incelemeye dahil edilen Burnett ve ark. tarafından yayımlanan bir olgu sunumunda da hastane öncesi IM ketamin uygulaması sonrası hastada gelişen laringospazm tartışılmakta²³. Bu olgu dışında literatürde EDS tanılı hastalara uygulanan IM ketamin sonrası entübasyon ihtiyacı gereken olgulara ait çalışmalar da var²³,²⁴.  Ancak bu çalışmalarda araştırmacılar entübasyon ihtiyacına neden olanın IM ketamin uygulaması olmayabileceğini belirtmişler. Green ve ark. tarafından da hastaların zaten mevcut klinikleri dolayısıyla yüksek mortaliteye sahip oldukları üzerinde durulmuş.

Bu bilgiler doğrultusunda IM ketamin hem hastane öncesi hem de acil serviste ajite hastaların akut dönem tedavisi için etkili ve güvenli bir ajan olarak kullanılabilir. Olası yan etkileri nedeniyle de hastaların yakın hemodinamik monitorizasyonu önemli olacaktır.

3. Ketaminin Oral Kullanımı

3.1. Analjezi;

Ketaminin analjezik ajan olarak giderek artan kullanımı bu molekülün oral yolla uygulanabilirliğine dair de düşünceleri tetiklemiştir. Ancak bunun önündeki en büyük engel, ketaminin karaciğerden yüksek oranda ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak uygun plazma konsantrasyonlarına ulaşamaması.

Yapılan farklı çalışmalarda oral yolla alınan ve analjezik etkinliği diğer –R formuna oranla daha potent olan S-ketaminin biyoyararlılığı %8-11 düzeylerinde bulunmuştur²⁵,²⁶. Son dönemde ketaminin oral biyoyararlılığının arttırılabilmesi için farklı formlar üzerinde çalışılmaktadır²⁷,²⁸. Literatürdeki çalışmalarda uygun doz konusunda da tabi şu sıralar bir uzlaşı yok. Ancak uzun süreli IV tedavilere alternatif bir yöntem olarak umut verici olduğunu gösteren veriler de yayımlanmakta²⁵. Bu konuda ketaminin etkinliği hakkında yorum yapabilmek adına; hem yeni çok sayıda çalışmaya hem de ketaminin uygun oral formlarına ihtiyacımız var.

3.2. Depresyon;

Depresyon tedavisinde ketaminin kullanımı tartışıladursun, ketaminin oral formlarının depresyon tedavisine katkılarının konu edildiği araştırmalara rastlamak da mümkün. Bu çalışmalardan biri de 2013 yılında yayımlanan Lara ve ark tarafından 26 unipolar ve bipolar depresyon hastasının dahil edildiği çalışma(DSM-IV kriterlerine göre). Çalışmaya dahil edilen hastaların daha önce tedavileri için en az dört hafta boyunca sürdürülen, en az dört ayrı medikal seçeneğe de (yalnız veya kombinasyon şeklinde) uygun cevap alınamamış olanlardan seçildiğini belirtmek gerekir. Lara ve ark. tarafından hastalara 10 mg rasemik ketamin sublingual yolla verilmiş(çok düşük doz). Her bir hastaya klinik iyileşme hali izlenene dek 2-3 gün arayla bu uygulama tekrarlanmış. İlacın etkinliği ilk olarak 90.dk’da hastalarla yapılan görüşmelerde sınanmış. 11 hastada ilk doz ketaminin uygulanmasının ardından 90.dk’da klinik olarak duygudurumunda gelişme gözlenmiş. Çalışmanın sonucunda 26 hastanın 20’sinde remisyon sağlandığı bildiriliyor. Hastalarda orta düzeyde baş ağrısı ve 2 hastada da maniye kayma bulguları dışında bir yan etki gözlenmemiş. Hastaların da oldukça olumlu yorumlarına bu çalışmada yer verilmiş²⁹

4. Ketaminin Rektal Kullanımı

4.1. Sedasyon

Literatürde rektal yolla ketaminin kullanımının pediatrik hastaların premedikasyonu için uygun bir yöntem olup olmayacağı sorusuna yanıt aranan çalışmalar mevcut. Bu çalışmaların biri Zanette ve ark.tarafından 2010 yılında yapılan, rektal ketamin tedavisinin rektal fentanil+droperidol kombinasyonu ve plaseboyla karşılaştırıldığı çalışma. 2 ila 24 aylık 120 çocuk üzerinde yapılan çalışmada rektal ketamin diğer iki gruba uygulanan tedavilere kıyasla daha etkili bulunmuş ve yan etki profili açısından anlamlı fark saptanmamış. Bu çalışmada uygulanan rektal ketamin dozu 10 mg/kg iken, 5 µg/kg fentanil ve 100 µg/kg droperidol kullanılmış.

Ketaminin premedikasyon için rektal kullanımına dair Türkiye’den 2004 tarihli Özdemir ve ark. ait bir çalışma da var. Bu çalışmada 73 pediatrik hastadan (<5 yaş) birinci gruba; 1 mg/kg ketamin + 0.05-0.1 mg/kg midazolam IV olarak, ikinci gruba; 3 mg/kg ketamin + 0.5 mg/kg midazolam peroral (PO) ve üçüncü gruba da 3 mg/kg ketamin + 0.5 mg/kg midazolam rektal yolla uygulanmış. Çalışmada her üç grup için de sedasyon düzeyleri yakın bulunmuş ve istatiksel açıdan fark saptanmamış. Yine her üç grupta da major yan etki görülmemiş. Ancak IV uygulama yapılan grupta halusinojen etkilerle birlikte daha uzun sedasyon süresi izlenmiş. Sonuçta her üç yolla uygulanan ketaminin etkinliği de eşit derecede etkin görünüyor.

Bu noktada yan etki profili ve uygulama kolaylığı düşünülerek rektal ketamin kullanımı belki de yeni çalışmalarla biraz daha öne çıkabilir gibi görünüyor.

5. Ketaminin İntratekal (IT) Kullanımı

5.1. Analjezi;

            Ketaminin intratekal kullanımına yönelik literatürdeki az sayıdaki çalışmadan biri de Çukurova Üniversitesi’nden Ünlügenç ve ark. ait makale. 2006 yılında Ünlügenç ve ark. sezeryan operasyonu için spinal anestezi planlanan 90 hasta üzerinden rondomize, çift kör bir çalışma dizaynına dayanan sonuçları yayımladı³⁰. Bu çalışmada intratekal bupivakain uygulamasına ek, intratekal fentanil ve S(+)-ketaminin analjezik etkinlikleri plasebo grupla karşılaştırılmış. Bu arada S(+)-ketaminin, ketaminin rasemik formuna oranla daha yüksek bir analjezik etkinliği ve daha kısa süreli yarılanma ömrüne sahip olduğunu belirtmekte fayda var³¹. Çalışmanın sonuçlarına göre IT bupivakain+S(+)-ketamin kombinasyonu

• Etkinin başlama süresini kısaltmakta,
• Spinal analjezi süresini ise etkilememekte.
• Numeric Rating Scale (NRS) aracılığıyla saptanan ağrı skorlarında da plaseboya oranla belirgin daha başarılı görünüyor.

Çalışmada daha önce literatürde yer alan Weir ve ark. ait benzer çalışmada rasemik ketaminin bupivakainle IT uygulanmasında analjezik etkinlik açısından fark bulunmamış olması³², S(+)-ketaminin yüksek analjezik etkinliğine ve bupivakainin metabolizmasını yavaşlatmış olmasıyla ilişkilendirilmiş. Ünlügenç ve ark.na göre S(+)-ketaminin IT bupivakaine eklenmesi, benzer nedenlerle kullanılan opioidlere oranla yan etki profili açısından daha güvenli bir seçenek.

Konuyla ilgili son çalışmalardan biri de Khezri ve ark. tarafından 2013 yılında yayınlandı. Elektif sezeryan operasyonu için spinal anestezi planlanan 60 hastanın dahil edildiği çalışmada 10 mg bupivakaine ek 0.1 mg/kg rasemik ketaminin IT uygulaması, plasebo grubuyla karşılaştırılmış. Sonlanım olarak da ek analjeziğe ilk ihtiyaç duyulduğu an ve 24 saat sonundaki analjezik ihtiyacı belirlenmiş. Sonuçta ketamin kullanılan grupta her iki sonlanım noktası için de diğer gruba kıyasla analjezik etki daha üstün bulunmuş³³.

Görece daha eksik olan literatürün bu bölümüyle ilgili belirlenmiş bir optimal doz ve kombinasyon henüz bulunmuyor. Yine bu çalışmalarda başka çalışmaların da literatüre eklenmesinin konuyla ilgili önemli boşluğu doldurmadaki ve ikilemleri gidermedeki önemine vurgu yapılmakta.

6. Ketaminin İntranazal (IN) Kullanımı

6.1. Analjezi;

Ketaminin popüler bir analjezik ajan olarak öne çıkmasıyla literatürde farklı kullanım alanlarına yönelik çalışmaların sayısı da artmakta. Bu uygulama yollarından biri de intranazal yol. Ketamin atomizasyon aletleri kullanılarak bu yolla da uygulanabilmekte.

Ketaminin renal kolik hastalarında intranazal uygulamasının IV morfin tedavisiyle karşılaştırılmasının incelendiği Farnia ve ark. ait 2016 tarihli makale.

• 53 renal kolik hastasının randomize–çift kör dahil edildiği çalışmada 1mg/kg intranazal ketamin ve 0.1 mg IV morfinin VAS sonuçları değerlendirilmiş.
• Çalışmanın sonucunda araştırmacılar tarafından ketaminin renal kolik tedavisinde etkili olabileceğini belirtilmekte³⁴.
• Yine de çalışmanın sonuçlarına bakılacak olursa 15. Ve 30. dk VAS değerleri arasındaki fark anlamlı görünmüyor.

Acil serviste yapılan bir IN ketamin tedavisi çalışması da Shimonovich ve ark.na ait. Bu çalışmaya acil servise akut travmatik ağrıyla başvuran 90 yetişkin hasta dahil edilmiş.

• Bu 90 hasta randomize edilerek bir grup hastaya 1 mg/kg IN ketamin, bir gruba 0.1 mg/kg IV morfin ve bir gruba da 0.15 mg/kg IM morfin uygulanmış.
• Sonlanım noktası olarak da 1 saat sonundaki ağrı skoru (VAS kullanılarak belirlenmiş) ve yan etkiler değerlendirilmiş.
• Her 3 grup için de 1 saat sonundaki ağrı düzeylerinde anlamlı fark saptanmamış (VAS skorları – IN ketamin;IV morfin ve IM morfin- 56 mm, 59mm ve 48 mm).
• Çalışma süresince de belirgin bir yan etki saptanmamış³⁵.

Bununla birlikte literatürde IN ketaminin hastane öncesi uygun bir analjezik ajan olabileceğine dair Johansson ve ark. tarafından yayınlanan bir olgu serisi de var³⁶.

Literatürde pediatrik hastalarla ilgili yapılmış PICHFORK çalışması da yer alıyor. Çalışmada pediatrik hastalarda IN fentanil ve IN ketaminin ağrı tedavisindeki etkinliği karşılaştırılmış. Ekstremite yaralanmaları nedeniyle ağrısı olan 80 çocuk hastayla yapılan çalışmanın sonuçlarına göre IN fentanil ve IN ketamin eşit derecede etkili bulunmuş. Ancak ketaminin minör yan etkileri daha fazla gözlenmiş³⁷.

Bu çalışmalar her ne kadar ketaminin intranazal uygulanmasının ağrı tedavisinde etkili olabileceğini gösterse de bu konuda daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç olduğu bir gerçek.

6.2. Sedasyon;

İntranazal ketamin uygulamaları özellikle de çocuklar için uygun bir sedasyon rejimi olabilir mi? Literatürde IN ketamin bu amaçla daha çok diş hekimliği alanında çalışılmış. Bu çalışmaların bir derlemesi AlShareed ve ark. tarafından 2016 Eylül ayında yayımlandı. Pediatrik dental girişim olgularının incelendiği 20 çalışmanın dahil edildiği çalışmada bilinçli sedasyon hali için ketaminin intranazal verilmesinin etkili ve güvenilir bir yöntem olduğu belirtilmekte³⁸. IN ketamin bu çalışmalarda 5-6 mg/kg dozunda uygulanmış.

Bu çalışmalar arasında IN ketaminin diğer ajanlarla (midazolam, sulfentanil) karşılaştırıldığı, görece daha geniş örnekleme sahip olan Bahetwar ve ark. yaptığı çalışmayla Roelofse ve ark. tarafından yapılan çalışmaya yakından bakıldığında; atomizasyon yöntemiyle uygulanan IN ketamin, etkin, yan etki profili açısından güvenilir bulunmuş ³⁹,⁴⁰.

IN ketaminin sedasyon için yararlı olabileceğine dair bulgular literatüre eklenmeye başlamışken, son dönemde bu yolla ketaminin premedikasyondaki etkinliği de araştırılmaya başlandı. 2016 Mayıs ayında yayımlanan bu çalışmada 54 çocuğa premedikasyon amacıyla IN 1µg/kg dekxmedetomidin ve IN 1µg/kg deksmedetomidin + IN 2mg/kg ketamin kombinasyonu verilerek randomize-çift kör bir çalışma yapılmış. Bhat ve ark. yaptığı bu çalışmada ketaminin premedikasyon için ek bir yararı gösterilememiş. Bunun yanısıra ketamin de alan grupta derlenme fenomeni görülme sıklığının daha fazla olduğu belirtilmekte⁴¹.

 7. Ketaminin Nebül Formunda Kullanımı

Literatürde ketaminin standart nebül cihazlarıyla pediatrik hastalara premedikasyon vermek amacıyla kullanımını inceleyen bir çalışma mevcut⁴². Zanaty ve ark.nın yaptığı çalışmada diş tedavisi nedeniyle anestezi planlanan 60 çocuk hasta, gruplandırılarak gruplardan birine (D) nebülize 2 µg/kg deksmedetomidin, ikinci gruba (K) nebülize 2 mg/kg ketamin ve üçüncü gruba (DK) da 1 µg/kg deksmedetomidin + 1 mg/kg ketamin nebülize olarak verilmiş. Hastalarda sedasyonun başlangıç süreleri, hastaların vital bulguları, uyanma süreleri, yapılan işlemlerdeki tepkileri ve yan etkiler not edilmiş. Sonuçta DK grubunda hem premedikasyon başarısı D ve K grubundaki hastalara oranla daha yüksek bulunmuş, hem de belirgin bir yan etkiyle karşılaşılmamış. Hastaların uyanma süreleri de diğer iki gruba kıyasla daha kısa sürmüş.

Bu sonuç doğrultusunda ketaminin yalnız veya diğer ajanlarla kombine halde sedasyon amacıyla nebül formunda kullanımı ilerleyen dönemde daha çok çalışılması gereken konulardan biri olarak görünüyor.

8. Ketaminin Subkutanöz Kullanımı

8.1. Analjezi;

Ketaminin başarılı bir analjezik olarak çalışmalarda öne çıkmasıyla son yıllarda peri-operatif hastalarda, yoğun bakım hastalarında ve ileri dönem kanser hastalarında ağrı tedavisi için subkutanöz yolla uygulanabilirliği de araştırma konuları arasında yer alıyor. Literatüre bakıldığı zaman pre-operatif ya da post-operatif hastaların ağrı palyasyonunda ketamin hem yetişkin grupta hem de pediatrik populasyonda adjuvan ajan olarak etkin ve güvenilir bulunmuş⁴³,⁴⁴. Ancak yetişkin ileri dönem kanser hastalarında yapılan çalışmalarda ketaminin subkutanöz uygulanışı ağrı tedavisinde plaseboyla benzer bir etkinlikte saptanmış ve bunun yanısıra da hasta gruplarında yan etkileri gözlenmiş⁴⁵,⁴⁶. Bu nedenle de mevcut bilgiler ışığında uygulanması önerilmemekte. Tabi çalışmaların ortak önerisi yeni ve daha geniş örneklemlerle farklı hasta grupları üzerinde yapılacak çalışmalara ihtiyaç duyulduğu yönünde.

9. Ketaminin Topikal Kullanımı

9.1.Analjezi;

Topikal ajanlar kullanım kolaylığı yanısıra, düşük dozlarda uygulanabilmeleri, düşük plazma düzeyleri ve düşük yan etki profilleri dolayısıyla tercih edilen tedavi yöntemlerinden biridir. 1990’ların sonlarında ketaminin periferik sinir hücrelerindeki reseptörler üzerindeki etkileri gösterilmeye başlandıkça topikal bir ajan olarak da kullanılabileceği keşfedildi⁴⁷,⁴⁸. Üstelik ketamin benzer nitelikteki diğer ajanlara oranla;

• Deriden daha etkili şekilde emiliyor ve
• Daha hızlı etkin konsantrasyona ulaşıyor görünüyor⁴⁹.

Sawynok’un 2014 yılında yayımlanan derlemede farklı konsantrasyon ve dozlarda kullanılan topikal ketaminin diğer topikal ajanlarla kombinasyon halinde, nöropatik ağrı tedavisindeki etkinliğinin çalışıldığı makaleler incelenmiş.

• Derlemeye dahil edilen kontrollü çalışmalarda ketaminin plaseboya oranla etkinliği gösterilememiş durumda.

Bunun yanı sıra incelenen farklı olgu sunumlarından elde edilen veriler ışığında ketaminin topikal- ve özellikle de oral mukozada- kullanımının etkinliğine dair bulgular yer alıyor⁴⁸. Bu çalışmalardan biri; 2003 yılında oral skuamoz hücreli kanser tanılı ve radyoterapi ilişkili mukoziti olan bir olguda oral topikal ketaminin kullanımına dair. Slatkin ve ark.’nın yayımladığı bu olgu sunumunda 32 yaşındaki hasta topikal ketaminin ilk uygulanmasından itibaren ağrı değerlerinde belirgin azalma tariflemiş. Çalışmaya göre opioidlerin olası yan etkileri düşünüldüğünde ketaminin topikal uygulamalarının bu hasta gruplarında uygun olabileceği belirtiliyor⁵⁰.

Çalışmalarda belirgin bir yan etki saptanmamış. Ancak uygun konsantrasyon ve doz için bir fikir birlikteliği henüz yok. Bunun için de yine daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyuluyor.

Bir de hatırlatma yapmakta fayda var ki; henüz ülkemizde ketamin içeren bir topikal preperat bulunmuyor.

Ketamin eski olduğu kadar çok yönlü, çok tartışmalı ve araştırmacılar için de çok verimli bir molekül olarak literatürdeki yerini uzun süreler koruyacak gibi görünüyor.

Dr. Uğur ÖZKULA

Acil Tıp Uzmanı

Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi – ANKARA

Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN