Kohort’u, bir maruziyetten sonlanıma doğru uygun adım beraberce giden insanlar topluluğu olarak düşünebiliriz. Bu tip çalışmaların en önemli parametresi Zaman’dır. Kohort çalışmaların amacı bir ya da daha fazla çalışma kohortunda hastalık ya da sonlanım insidansını (örn., ölüm) veya ölçümleri (örn., kan basıncı) karşılaştırmaktır. Bu noktada kohortun yani çalışma grubunun çok net bir biçimde tanımlanmış olması ana unsurdur. Eğer bir çalışmada iki kohort varsa, genellikle biri maruziyete uğrayan/uğratılan (bir sebep ya da durumu tecrübe eden) kohort, diğeri de maruziyete uğramayan ya da kontrol/referans kohortudur. Birden fazla kohort olan çalışmalarda genellikle maruziyetin farklı düzeyleri temsil edilmeye çalışılır.

Bazı araştırma kohortlarını örnek olarak verelim:

• Framingham çalışması: ABD’de Massachusetts eyaleti Framingham şehrinde 1948 yılında yaşamakta olan erişkinler.
• The Diabetes Study of Northern California (DISTANCE): 2005-2006 yılları arasında Kuzey Kaliforniya Kaiser Permanente bakımevlerinde tedavi alan diyabetik erişkinler.

Kohort çalışmaların mantıksal bir sıralaması vardır. Önce maruziyet tanımlanarak buna sahip olan ve olmayan hasta ya da vaka kohortları seçilir. Ardından zaman içinde bu kohortlar takip edilerek, ne kadarında sonlanımın gerçekleştiği karşılaştırılır. Eğer kohortları bugün seçip ileri zamana doğru takip ediyorsak prospektif kohort, eğer geçmişte bir noktadan seçip bugüne kadar takip edilenlerin bugün gözlemlediğimiz sonlanımlarını karşılaştırıyorsak retrospektif kohort çalışmalardan bahsetmiş oluruz. Seçilebilecek kohort sayısında ya da bakılabilecek sonlanım sayısında bir sınırlama yoktur.

Kohort çalışmaların ilk örneklerinden biri, Londra kentinde yaşayan iki insan grubunda gözlenmiş (kendiliğinden oluşan bu gruplara doğal kohort adı verilir) ve (konuyla tamamen alakasız olmasına rağmen ünlenen ismiyle) John Snow tarafından 1855 yılında yayınlanmıştır . Londra’da gerçekleşen kolera salgını sonrasında birbirinden farklı mahallelere su ulaştıran iki şirketin, bölgelerindeki kolera vakalarının sayısını ve gözlemlerini rivayetlerin aksine artık aramızda olmayan John Snow şu şekilde belirterek ilk kohort çalışmalardan birini gerçekleştirmiştir:

“… 1 Ocak – 31 Aralık 1853 tarihleri arasında Southwark ve Vauxhall Şirketi 40.046, Lambeth Şirketi 26.107 eve su tedarik etmiştir. Kolera salgınının ilk haftasında, ilk şirketin hizmet verdiği bölgede 286, ikinci şirketin bölgesinde 14 evde ölümcül kolera vakası görülmüş olup, 10.000 ev başına ölümlü kolera vakası sayısı sırasıyla Southwark ve Vauxhall için 71, Lambeth için 5’dir. Southwark ve Vauxhall’ın tedarik ettiği suyu tüketen kişilerde ölümcül kolera 14 kat daha fazla görülmektedir…”

Kohort çalışmalarla randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) birbirine dizayn olarak çok benzer. İkisinde de maruziyet olan ve olmayan gruplar sonlanımlar açısından karşılaştırılır. Ancak, zararlı olduğu bilinen bir maruziyeti (örn., sigara içimi) randomize edilen iki kohorta uygulayıp, sonlanım gelişip gelişmediğini (örn., akciğer kanseri) incelemek etik olmaz. Bu yüzden randomize kontrollü çalışmalarda maruziyet hemen hemen her zaman bir tedavi ya da önleyici girişimdir. Kohort çalışmalarda ise zarar verici bir maruziyetin de etkisini incelemek mümkündür.

RKÇ ile kohort çalışmalar arasındaki bir diğer önemli fark randomizasyon varlığıdır. RKÇ’lerden bahsederken randomizasyonun faydalarına daha ayrıntılı şekilde değineceğiz. Bir örnekle açıklamak gerekirse, belirli bir fabrikada çalışan işçiler kohortunda belirli bir hastalığın gelişme insidansı inceleniyor ve aynı şehirde ama farklı bölgedeki başka bir işkolunda üretim yapan bir fabrikada çalışan işçiler kohortuyla karşılaştırılıyorsa (kohort çalışma), ilk fabrikadaki işçilerde daha fazla görülecek bir hastalık insidansının fabrikadaki üretim kolundan mı, fabrikanın bulunduğu bölgeden mi, yoksa işçilerin yaşadığı mahalleden mi öncelikli olarak kaynaklandığını bilmemiz mümkün olamaz.

Bir kohort çalışma yapılma ihtiyacı, genellikle bir maruziyet ile hastalık arasındaki ilişkiden şüphe duyulmasını sağlayan daha zayıf çalışmalardan elde edilen verilerin öncülüğüyle planlanır. Klinik gözlem, olgu serileri ya da vaka-kontrol çalışmalarında gözlenen bir ilişki, kohort çalışmayla teyit edilmeye çalışılır.  Kayıtların yeterli olması durumunda retrospektif kohort maliyet açısından öncelikli tercih edilmesi gereken yaklaşım olabilir. Özellikle uzun takip gerektiren maliyetli prospektif kohort çalışmaların yapılmasını haklı çıkaracak düzeyde önemli risk faktörü ve sonlanımların sayısı modern tıpta giderek azalmaktadır. Etik olarak RKÇ yapılması mümkün olmayan durumlarda takip süresi de kısa ise (in-utero rubella enfeksiyonu, konjenital malformasyon gibi) prospektif kohort en uygun dizayn haline gelmektedir.

Avantajları

Kesitsel çalışmalarda sadece prevalanstan bahsedebilirken kohort çalışmalarda artık insidanstan bahsedebiliriz. Kohortları belli bir zaman diliminde yeni gelişecek vakaları incelemek üzere takip ettiğimizden, bu sefer zaman faktörü de işin içine dahil edilmiş durumdadır. Böylece belli bir zaman diliminde gelişen yeni vaka sayısı da hesabın içine girmektedir. Bu şekilde yine dört gözlü bir tablo ile prevalans hesabı yapar gibi insidansı hesaplayabiliriz.

Kohort çalışmalar ileride değineceğimiz vaka-kontrol çalışmalarına göre de birçok avantaja sahiptir. Kohort çalışmalar yardımıyla atfedilebilir risk, rölatif risk, gerçek insidans, güven aralıkları, yaşam tabloları, sağkalım eğrileri ve hazard oranları hesaplanabilir. Tıpkı kesitsel çalışmalarda olduğu gibi vaka-kontrol çalışmalarıyla da insidans hesaplanamaz. Hesaplanabilen değer olan odds oranı ise, ancak nadir hastalıklarda rölatif riske yakın değerler verir.

Vakalar ileri dönük olarak izlendiğinden, maruziyete sahip kişilerde gerçekleşen birçok sonlanımın aynı anda tespit edilmesi mümkün olur. Bu durum, kohort çalışmaların en önemli avantajlarından biri olsa da, birçok sonlanımı karşılaştırıp sadece anlamlı olanların bildirilmesi yoluyla literatürde sıkça suiistimal edilmektedir. Bunu engellemek için çalışmanın başında bakılacak olan sonlanımlar net bir şekilde belirtilmeli ve anlamlılıklarından bağımsız şekilde raporlanmalıdır.

Kohort çalışmalar nadir maruziyetlerin sonlanımlarının değerlendirilmesinde de avantajlıdır. Örneğin, bir fabrikada radyoaktif madde ya da zehirli bir kimyasala maruz kalan bireylerin takibi toplumda çok nadir gerçekleşecek bir hastalık ve sonlanımları konusunda eşsiz veriler sağlar. Ayrıca bu tip bir çalışmanın deneysel olarak yürütülme ihtimali etik problemler nedeniyle yoktur.

Kohort çalışmalar sağkalan yanlılığı (survivors bias) yönünden de, hem kesitsel hem de vaka-kontrol çalışmalarına göre daha avantajlıdır. Hastanede yapılan ve trafik kazası geçirenlerde akut myokard infarktüsü prevalansını inceleyen bir vaka-kontrol çalışması, trafik kazasında ölüp hastaneye gelemeyen hastalar nedeniyle sağkalan yanlılığı problemiyle karşı karşıyadır. Özellikle hızlı ölüm gerçekleştiren hastalıklar, nadir hastalıklar ve maruziyetlerin değerlendirmesinde kesitsel ve vaka-kontrol çalışmalarına üstündür.

Dezavantajları

Kohort çalışmaların bazı handikapları da mevcuttur. Seçim yanlılığı (selection bias) en birincil problemdir. Maruziyete uğrayan ya da durumu taşıyan kohortun kontrol grubuyla maruziyet haricinde tamamen benzer olması gerekir, ama çoğu zaman bunu sağlamak imkansızdır. Koşunun kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışmada, koşu yapan insanlar kohortunun koşu yapmayan insanlar kohortuna göre kardiyovasküler sağlığı etkileyen birçok farklı önlemi de alıyor olması son derece olasıdır. Ne kadar uğraşılırsa uğraşılsın, kendi bedensel sağlığı konusunda diğer gruptan daha duyarlı olan bu kohortun tüm pozitif ve negatif riskler açısından kontrol kohortuna benzeştirilmesi mümkün değildir.

Sigara içme, diyabet varlığı, günlük koşu ve hareket miktarının saatler yardımıyla ölçümü gibi daha birçok önlemin alındığı bu kohort çalışmada koşu yapmanın sağlık parametreleri açısından faydasının değerlendirilmesi tam bir fiyaskoyla sonuçlanmış. Düzenli koşu yapanlarla karşılaştırmak için koşu yapmayan dört farklı kohort alınmasına rağmen, sağlık parametreleri için aradaki fark hep multifaktöryel olarak başka şeylerle de yakın derecede korelasyon göstermiş. Kohortlardan birinde gece kalkıp mutfakta atıştırma yapma davranışı belirgin derecede farklı ve sağlık parametreleriyle daha ilişkili çıkarken; bir diğerinde enginar, kuşkonmaz, brokoli gibi besin tüketimleri, bir diğerinde bitkisel vitamin desteklerinin tüketim miktarları, sonuncusunda ise “outdoor” tabir edilen dağ-bayırda geçirilen ve güneşe maruz kalınan zaman koşu ile denk ya da daha fazla etkili faktörler olarak çalışmayı hep karıştırmış. Ne kadar denk bir kontrol kohortu elde etmeye çalışırsanız çalışın, daima hesaba katmadığınız bir şeyler çıkacaktır. Benzer sıkıntılar vaka-kontrol çalışmalarında da mevcuttur. Bunu aşmanın tek yolu randomizasyondur. 

Kohort araştırmalarındaki bir diğer problem ise sebep-sonuç ilişkisindedir. Maruziyet baştan belirlendiğinden, sonlanımla aralarında sebep sonuç ilişkisi olduğu kabulü yapılmıştır, ama bu her zaman doğru olmayabilir.

Kohort çalışmalar, sıklığı çok düşük hastalıklarla ilişkili sonlanımları göstermede de güçsüzdür. Bu tip durumlarda çok uzun süre takip gerekebilir ve çalışma çok maliyetli hale gelir. Vakaların takibe gelmemesi (lost to follow-up) de önemli bir sorundur. Takipten düşen hastaların sayısı ne kadar artarsa verinin güvenilirliği o kadar düşer. Takipten düşen hastaların oluşan bir yan etki ya da tanımlanamayan maruziyetle ilişkili bir sebep yüzünden takibe gelmiyor olma ihtimalleri son derece olasıdır. Özellikle maruziyete sahip olan ve olmayan kohortlarda, takipten düşen hasta oranları arasında fark varsa bu fark maruziyete atfedilir. Bu nedenle takip süresi, özellikle de maruziyetten uzun süre sonra ve az sayıda oluşan sonlanımların incelendiği durumlarda oldukça uzayabilir (örn., sigara içen-içmeyen, akciğer kanseri).

20 yıl takip süresi konulan ve sigara içenlerde akciğer kanseri insidansını inceleyen ilk kohort çalışmaların orijinal araştırmacılarından ne yazık ki hiçbirinin ömrü çalışmanın tamamlandığını görmeye vefa etmemiştir. Çalışmanın takip süresinin bitirilmesinin kutlandığı parti sırasında hayatta olan tek orijinal araştırmacı da ileri demans nedeniyle partiyi kendi 22. doğumgünü kutlaması sanmıştır. Olması gerektiği kadar uzun bir kohort çalışma birkaç nesil hasta gerektirdiği gibi birkaç nesil araştırmacı da gerektirir.

Uzun süre takip gerektirmesi nedeniyle pratikliği azalan kohort çalışmalarında aynı dizayn ama farklı bir yaklaşım da kullanılabilir: Retrospektif kohort, tarihi kohort, ya da non-konkürran prospektif çalışma adı verilen bu yaklaşımda, örneğin 2016 yılında üniversiteye başlayan insanları alıp sigara içme ve içmeme durum ve miktarlarına göre kohortlara ayırıp takip etmek yerine, 1995 yılına ait lise mezuniyet kayıtlarını alıp o insanlara şimdi ulaşarak sigaraya başladılar mı, ne zaman başladılar, ne kadar içtiler gibi verileri elektronik hastane ya da sosyal güvenlik veritabanındaki kayıtlarından inceleyip bugün akciğer kanseri açısından tarama yapmayı tercih edebiliriz.

Prospektif kohort çalışmalarında hatırlama yanlılığı (recall bias) riski olmasa da retrospektif kohort ve vaka-kontrol çalışmalarında bu risk vardır. Aynı örnek üzerinden gidersek, retrospektif kohort çalışmada sigaraya ne zaman başladığı, ne kadar içtiği gibi verileri kayıtlardan bulamadığımızda sormak durumunda kalabilir ve kişilerin beyanlarına göre kohortlarımızı şekillendirmek zorunda kalabiliriz. Vaka-kontrol çalışmasında da aynı şekilde akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların, geçmişi hatırlama şekilleri değişkenlik gösterebilir. Prospektif kohort ve RKÇ’ler bu yanlılık açısından en güvenli tekniklerdir.

Kohort çalışmalarda dikkat edilmesi gerekenler

Sonlanım riski kohort ve kontrol gruplarında benzer olmalıdır. Eğer kontrol grubunun sonlanıma ulaşma riski daha az ise yanlılık mevcuttur. Maruziyet net ve açık bir şekilde tanımlanmalı ve ağırlıklandırılmalıdır. Hastalar sigara içen ve içmeyen yerine, günde kaç sigara içildiği net bir şekilde belirlenerek gruplandırılmalıdır. Aynı şekilde sonlanımlar da net, ayrıntılı ve ölçülebilir bir şekilde tanımlanmalıdır. Maruz kalan ve kalmayan kohortlarda sonlanımlara ait verilerin güvenilirliğinde fark olmamalıdır. Objektif sonlanımların varlığını (eritem var/yok, uterus hassas/değil vs) değerlendirecek hekimler hastaların maruziyetlerine karşı kör olmalıdır. Aynı şekilde kayıtlar üzerinden yapılan değerlendirmelerde, kayıtlara bakarak vakaların sonlanıma ulaşıp ulaşmadığına karar verecek olan araştırmacılar maruziyet durumuna kör olmak zorundadır.

Kontrol grubu maruziyet dışındaki tüm riskler açısından çalışma kohortuyla aynı olmalıdır. Bu grubu seçerken bazen iç kohort (internal) adı verilen aynı poliklinik, servis ya da merkeze başvuran hastalar seçilebilirken, bazen de dış (external) kaynaklardan yararlanılabilir. İç kohort karşılaştırmaları en tercih edilen yöntemdir. Bazen de kohort içerisinde hastalar kendileri zaten maruziyetlerine göre gruplanmış durumdadır. Bir nevi gözlemsel çalışma hüviyetine bürünen bu kohortlara örnek olarak, Kaposi sarkomunun kutanöz ve oral formuyla başvuran HIV hastalarının sağkalımlarının değerlendirilmesini gösterebiliriz. Eğer tatmin edici bir iç kontrol kohortu yoksa, araştırmacılar dış kontrol kohortları kullanırlar. Buna bazen çift-kohort çalışması da denir. Örneğin, mesleki maruziyetin sonuçlarını inceleyen bir kohort çalışma için aynı fabrikada çalışan maruziyete uğramamış vaka bulmak mümkün olmayabilir. Bu amaçla bölgedeki başka bir fabrika çalışanlar kullanılabilir. Bu dış kohort seçilirken aynı bölgedeki bu iki fabrika çalışanların aynı temel risklere sahip oldukları varsayımı yapılmaktadır. Ancak bu her zaman doğru olmayabilir. Daha riskli olan işte çalışma tercihi, mesleki maruziyet için riski daha yüksek kılan başka faktörlerden etkilenmiş olabilir.

Büyük tonajlı konteyner gemisi üreten ve sürekli kaynak yapılan A tersanesi ile dev lüks yatlar üreten ve metal malzeme yerine ahşap bazlı malzeme kullanan B tersanesinde çalışanlar, tersanede dumanı adı verilen toksik kaynak gazlarına bağlı zehirlenmeler ve restriktif akciğer hastalıkları gelişimi yönünden karşılaştırılıyor olsun. Bu ilk grubun kontrolü gerçekten ikinci tersane çalışanları mıdır? İşin gerektirdiği sanatsal inceliklerin fazlalığı nedeniyle lüks yat üretiminde çalışan personelin daha eğitimli, daha prezentabl, tersanenin de satış profiline uygun şekilde kalite standartlarına daha uyumlu olması çok daha olasıdır. Bu durumda yat tersanesinde çalışan işçilerin işyeri güvenliği kurallarına daha fazla uyuyor olması (makse takımı vb), daha iyi beslenmesi ve belki de daha az sigara kullanıyor olması da mümkündür.

Daha da az tercih edilen yöntem ise genel toplum verilerinin kontrol verisi olarak kullanılmasıdır. Örneğin, belirli bir fabrikada çalışan işçilerin akciğer kanserine bağlı ölüm oranını toplum verisiyle karşılaştırmak akılcı olmaz. Toplumda çalışmayan kişilerin de verisini içeren toplum verileri, çalışmayan kişilerin çalışacak kadar sağlıklı olmaması yüzünden yanlılık içerecektir. Aynı şekilde çalışan kişilerin mali gücünün daha yüksek olması, akciğer kanserine sebep olan ürünlere ya da tam tersine sağlık olanaklarına daha rahat erişmelerine yol açarak yanlılık oluşturabilir.

Kohort çalışmaların yazılması

Araştırmacıların ilk yapması gereken şey maruziyete sahip olan ve olmayan kohortların maruziyet dışında birbirleriyle benzer olduklarına editörü ikna etmektir. Bu sebeple kohort çalışmalarda ilk tablo daima temel demografik özellikler ve sonlanımı etkileyecek faktörler açısından iki grubun karşılaştırılması ve farklılıkların istatistiksel olarak anlamlılıklarının raporlanmasıdır (p değerleri, farkın büyüklükleri ve güven aralıkları). Dikotom sonuçlar (sağ, eksitus gibi) yönünden her iki kohortun sadece oranları değil, ham verileri de verilerek okuyucunun sonuçları konfirme etmesi sağlanmalıdır. Bu amaçla dört gözlü tablolar kullanılır. Kümülatif insidans, insidans hızı, rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. Özellikle aralıklarla belirtilen sonlanımlar varsa (hafif, orta, ağır), bu veriler net sayısal tanımlamalarla ifade edilmeli, her bir aralık için rölatif risk ve güven aralıkları verilmelidir. P değerlerinin tek başına verilmesi yeterli değildir.

Kaynaklar

1. Rothman K. Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins  2016.
2. Kelsey JL. Methods in Observational Epidemiology. Oxford University Press, USA  1996.
3. Rothman N, Cantor KP, Blair A, Bush D, Brock JW, Helzlsouer K, et al. A nested case-control study of non-Hodgkin lymphoma and serum organochlorine residues. Lancet 1997;350:240–4.