Atriyal fibrilasyon acil pratiğimizde sıklıkla gördüğümüz atriyal kaotik ritmler arasındadır. İskemik inme ve ölüm riskini artırması yanında; AF’ li hastalarda antikoagülasyon amacıyla kullanılan warfarin molekülü, ölümcül olabilen hemorajilere yol açabilmektedir. Belki de bu sebeple, bilim insanları; daha başarılı tedavi ve daha az komplikasyon arayışlarına girmişler ve bizleri, NOAC’ larla tanıştırmışlardır.
NOAC, bir diğer ifade ile Yeni nesil oral antikoagülanlar; literatürde farklı yerlerde, farklı adlandırmalarla karşımıza çıkmaktadır.
- NOAC (New Oral Anti Coagulants ya da bazı kaynaklarda Novel Oral Anticoagulants ya da bence en havalısı Non-vitamin K antagonist Oral AntiCoagulants)
- DOACs (Direct Oral Coagulants) (literatürde daha çok bu isimle anılıyor)
- TSOACs (Target-Specific Oral Anticoagulants)
- ODIs (Oral Direct Inhibitors)
2 bölümde verilecek bu yazı dizisinde, günümüzde giderek yaygınlaşan kullanıma sahip bu ajanlar, ve onların monitörizasyonlarından; ve yine olası hemorajik komplikasyonlarında, neler yapılabileceğinden bahsedilecektir.
Dabigatran eteksilat (Pradaxa®)
Bir serum esteraz tarafından hızlı bir şekilde dabigatrana dönüştürülen öncül ilaçtır. Klinikte kullanılabilen tek oral, potent, kompetitif direkt trombin inhibitörüdür. (Parenteralleri argotroban ve bivalirudin). Alınan dozun %80’ i böbreklerden elimine edilir; serum yarılanma ömrü ise, 12-17 saattir ve düzenli monitörizasyon gerektirmemektedir.
Non valvüler AF’ li hastalarda inme ve sistemik emboliyi önlemek amacıyla günde iki kez 150 mg oral kullanımı önerilir. ABD’de satışı 2010 yılında onaylanan ajanın bazı endikasyonları:
- Eski inme veye trans iskemik atak
- Sol ventrikül EF<%40
- New York Heart Association Class 2 veya daha yüksek kalp yetmezliği bulguları ( son 6 aylık süre zarfında)
- En az 75 yaş veya
- 65-74 yaşa ek olarak DM,HT veya koroner arter hastalığı
Atriyal fibrilasyonlu ve artmış inme riskli hastalarda iki farklı dabigatran dozunun (110mg*2 – 150mg*2) warfarin ile karşılaştırıldığı RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy ) çalışmasında primer güvenlik sonlanımının major hemoraji olduğu rapor edilmiştir.
18.113 hastanın dahil edildiği bu çalışmada, inme veya sistemik emboli;
- 110 mg dabigatran kullanılan grupta, %1,53/yıl,
- 150 mg dabigatran kullanılan grupta, %1,11/yıl,
- Warfarin kullanan grupta, %1,69/yıl olarak tespit edilmiş.
Major kanama açısından bakıldığında ise;
Warfarin, 110mg ve 150mg dabigatran gruplarında sırasıyla; % 3,36,% 2,71,% 3,11 olarak saptanmış.
Bu sonuçlar haricinde, RE-LY çalışmasında;
- Hayatı tehdit eden kanamalar warfarin grubunda daha sık görülür iken, 150 mg dabigatran (aktif olması için düşük Ph’ ya ihtiyacı var ) ile belirgin oranda daha yüksek major gastrointestinal kanama tespit edilmiş.
- MI vakaları ise dabigatran gruplarında warfarin grubuna göre daha sık görüldüğünden, warfarin koroner iskemik olaylara karşı daha koruyucu olarak yorumlanabilir sonucuna varılmış.
- Dabigatran grubunda warfarin grubundan belirgin olarak daha çok görülen yen etkinin dispepsi olduğu görülmüş.
(Not: Ciddi kalp kapak bozukluğu mevcut , son 14 günde inme veya son 6 ayda ağır inme öyküsü olan, bir nedenle artmış kanama riski bulunan, <30 ml/dakika kreatinin klerensine veya aktif karaciğer hastalığına sahip hastalar ile gebeler çalışma dışında bırakılmış.)
Çalışma sonunda,
Dabigatranın iskemik inmeye karşı warfarin ile kıyaslandığında, koruyuculuğunu yitirmeden; intrakraniyal kanama açısından ise, her iki dozda da 1/3 oranında daha az risk oluşturduğu görülmüş.
KONTRENDİKASYONLAR
- Etken madde veya ürün formülündeki yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı duyarlılık
- Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCL < 30ml/dk) (CrCl hesaplamak için tıklayın)
- Aktif, klinik olarak önemli kanamalar
- Kanama riski olan organik lezyonlar
- Spontan veya farmakolojik hemostaz bozukluğu
- Yaşamı sürdürme üzerine herhangi bir etkisi olması beklenen hepatik bozukluk veya hastalık
- Sistemik ketokonazol,siklosprion, itrakonazol ve takrolimus ile eşzamanlı tedavi
Daha ayrıntılı kontrendikasyonlar için tıklayınız.
Özetle;
- 150mg *2 pozolojisinde kullanılır.
- Şiddetli böbrek yetmezliğinde (CrCL <30 ml/kg) kontrendike.
- Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde aynı pozolojide.
- Böbrek bozukluğu olan hastalar yakından takip edilmeli.
- Akut renal hasarı gelişen hastalarda kullanımına son verilmelidir.
- <18 yaş kullanımı önerilmemektedir.
- Gastrit,özefajit veya gastroözefageal reflü olan kişilerde majör gastrointestinal kanama riskine karşı pozoloji 110mg*2 olarak değiştirilebilir.
- Gebelik kategorisi C
Rivaroksaban (Xarelto ®)
Oral direkt faktör Xa inhibitörüdür ve FDA tarafından ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhinition compared with Vitamin K Antagonism For Prevention of Stroke and Embolism Trial ) çalışmasının sonuçlarına dayanarak AF’li hastalarda inmenin önlenmesinde 1 Temmuz 2011’de günde tek doz 20 mg oral kullanımı onaylanmıştır.
14264 hastanın incelendiği bu çalışmada birincil etkin sonlanım noktası, iskemik veya hemorajik inme ve sistemik emboli iken; temel güvenlik sonlanım noktası, major ve major olmayan klinik olarak önemli kanama olayları olarak alınmış.
Primer sonlanımda hemorajik ve iskemik inme ve sistemik emboli için oran rivaroksaban grubunda %1,71/yıl iken warfarin grubunda %2,2/yıl olarak tespit edilmiş. Major kanama oranlarında benzer sonuçlara ulaşılsa da intrakraniyal hemoraji oranları rivaroksaban grubunda warfarin grubuna göre belirgin olarak düşük bulunmuş. Gastrointestinal sistemde major kanama rivaroksaban grubunda daha sık görülürken çalışma sonunda rivaroksabanın warfarinden geride kalmadığı sonucuna ulaşılmış.
NOTLAR:
- Gebelik kategorisi C
- Oral dozun %51’i karaciğerde CYP 3A4/5 ile metabolize olurken, %36’sı değişmeyerek böbreklerden atılır.
- <15 ml/dakika CrCl’li hastalarda ve akut böbrek hasarı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır
- 15-50 ml/dakika CrCl olanlarda doz ayarlanmalıdır
ENDİKASYONLAR:
- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme ve sistemik emboli riskini azaltmak için
- DVT ve pulmoner emboli tedavisinde ve rekurrens riskini azaltmak için
- Kalça ve diz replasmanı ameliyatına girecek hastalarda, pulmoner emboliyle sonuçlanabileceğinden DVT profilaksisi için endikedir.
KONTRENDİKASYONLAR:
- Aktif patolojik kanama
- Ciddi hipersensitivite reaksiyonu
Daha ayrıntılı kontrendikasyonlar için tıklayınız.
DABİGATRAN VE RİVAROKSABAN İLE ETKİLEŞEBİLEN BAZI İLAÇLAR
- Karbamazepin
- Fenitoin
- Rifampin
- Klaritromisin
- Siprofloksasin
- Diltiazem
- Verapamil ( doz 110mg*2 olmalı )
- Amiodaron (doz ayarlamasına gerek yok)
Apiksaban (ELIQUIS®)
Hızlı emilime sahip bir direkt faktör Xa inhibitörüdür. Endikasyon ve kontrendikasyonları, rivaroksabandan farklılık göstermemektedir.
18201 hastanın değerlendirildiği primer sonlanım noktasının iskemik, hemorajik inme veya sistemik emboli olduğu Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation çalışmasında: Apiksaban, warfarine göre daha üstün görülürken; warfarine göre, daha az hemorajik komplikasyona neden olup daha az ölüm ile sonuçlanmıştır.
2,5 ve 5 mg’lık tabletleri bulunmaktadır.
Dozaj ve Uygulama
Non valvüler atriyal fibrilasyonda inme ve sistemik emboli riskini azaltmak için:
Önerilen doz 2*5 mg p.o.
Aşağıdaki özelliklerden en az ikisini içeren hastalarda:
- Yaş >80
- Vücut ağırlığı<60 kg
- Serum kreatinin >1,5 mg/dl
- Önerilen doz 2,5mg*2 p.o.
Kalça veya diz replasmanı sonrası DVT profilaksisinde:
Önerilen doz 2,5mg *2 p.o.
DVT ve pulmoner emboli tedavisinde:
7 gün boyunca 10 mg *2 ; sonrasında 5 mg *2 p.o.
Rekürren DVT ve pulmoner emboli riskini azaltmak için
Önerilen doz 2,5 mg po *2
Edoksaban (SAVAYSA™)
Edoksaban %62 biyoyararlanım ve farmakokinetik profile sahip bir direkt oral faktör Xa inhibitörüdür. Maksimum konsantrasyonuna 1-2 saatte ulaşır ve %35’i böbreklerden atılır. Endikasyon ve kontrendikasyonlar açısından diğer faktör Xa inhitörlerinden farklılık göstermemektedir.
21105 hastanın incelendiği ve primer etkin sonlanım noktasının, inme ve sistemik emboli olduğu Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation çalışmasında inme ve sistemik embolinin önlenmesinde warfarinin üstün olmadığı hatta edoksabanın belirgin olarak daha düşük oranda kardiyovasküler sebeplerle ölüm ve hemorajik komplikasyonlarla sonuçlandığı tespit edilmiştir.
15, 30 ve 60 mg’lık tabletleri bulunmaktadır.
Önemli Not: Edoksaban CrCl >95 ml/dk olan hastalarda artan iskemik inme riskinden ötürü kullanılmamalıdır.
Dozaj ve Uygulama
Non Valvüler AF Tedavisinde :
Tedaviye başlamadan CrCl’ i değerlendir.
50<CrCl≤ 95 ml/dk ise önerilen doz 60mg 1*1 p.o.
DVT ve pulmoner emboli tedavisinde :
5-10 günlük parenteral tedavi sonrası endikedir.
Önerilen doz 60mg 1*1 p.o.
CrCl 15-50 ml/dk olan veya vücut ağırlığı ≤ 60kg olan veya P-gp kullanan hastalarda
Önerilen doz 30 mg 1*1 p.o
KAYNAKLAR
1)Strangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate.Clin Pharmacokinet.2008;47(5):285-95.
2)Sarah A.New Oral Anticoagulants for Atrial Fibrilation.Circulation.2012;126:133-137.
Sıradaki yazı:
18.07.2015: NOAC Monitorizasyonu ve Komplikasyon Yönetimi
Editör
Serkan Emre EROĞLU
