Editör: Dr. Nurettin Özgür DOĞAN

Hepimizin bildiği gibi geçen yıl çıkan Amerikan Kalp Cemiyeti’nin NSTE-AKS kılavuzu, hem terminolojik açıdan hem de klinik uygulamalarda bir takım değişikler getirmişti. Özellikle biyomarkerlar konusunda uzun yıllardır kullandığımız CK ve CK-MB gibi belirteçlerin rutin kullanımının artık önerilmemesi ve BNP değerlerinin diagnostik olmasa da prognoz ve evreleme açısından kullanımının sınıf 2b düzeyinde önerilmesi önemli değişiklerdi. Dr. Melis Efeoğlu’nun hazırladığı ve sitemizde daha önce yayınlanan çevirisine BURADAN ulaşabilirsiniz.

Soru şu: Kılavuzun BNP hakkındaki önerisine rağmen, elde ettiğimiz BNP değerini hangi sınır değerle, hangi amaçla ve nasıl kullanalım? Kılavuzun alt metin okumaları yapıldığında bu soruya net bir cevap bulunmadığını dikkatli okurlar fark etmişlerdir. Yeterli sayıda randomize kontrollü çalışma sağlandığında belki sonraki kılavuzlar daha net ifadeler kullanabilirler. Ancak şimdilik böyle bir durum olmadığından kılavuz net bir değer belirtmiyor. Peki, mevcut çalışmalar ne diyor? İşte bu yazının yazılma amacı tam da bu; acil servisler için BNP değerlerini nasıl kullanabiliriz?

BNP ile ilgili olarak farklı yıllarda yayınlanmış bazı çalışmalara bakacak olursak;

1. İlk çalışma “The New England Journal of Medicine” dergisinde 2001 yılında yayınlanan çok merkezli bir çalışma. 825 ST elevasyonlu MI hastası (STEMI), 565 ST segment elevasyonu olmayan MI (NSTEMI) hastası ve 1163 anstabil anjina (USAP) hastası olacak şekilde 2525 akut koroner sendrom hastası çalışmaya dahil edilmiş. Ekip tüm hastaların BNP değerlerine göre dört grup oluşturmuş; BNP değeri 5,0-43,6pg/ml aralığında olanlar ilk çeyrekliği oluştururken, 43,7-81,2 pg/ml aralığı ikinci çeyrekliği, 81,3-137,8 pg/ml aralığı üçüncü çeyrekliği ve son olarak 137,9-1456,6 pg/ml aralığı son çeyrekliği oluşturmuş. Sonlanım noktası ise, 30 günlük ve 10 aylık herhangi bir nedene bağlı ölüm ve nonfatal MI olarak belirlenmiş.

Hem 30. gün için hem de 10. ay için ölen hastaların BNP değerleri nonfatal MI grubuna göre yüksek bulunmuş (30 gün için 153 pg/ml – 80 pg/ml, 10. ay için 143 pg/ml – 79 pg/ml); STEMI, NSTEMI ve USAP subgruplarında da benzer sonuçlar bulunmuş.

Tüm BNP grupları 10. ay mortalite açısından karşılaştırdıklarında; BNP’nin normal olduğu ilk çeyrek gruba göre ikinci grupta ölüm riski 3,8 kat yüksek bulunurken (OR:3,8 %95 CI 1,1-13,3) üçüncü grupta 4 kat (OR:4 %95CI 1,2-13,7) ve son grupta 5,8 kat yüksek bulunmuş (OR:5,8 %95CI 1,7-19,7).

Son olarak BNP değeri 80pg/ml üzerinde olan hastalarda; ölüm, tekrarlayan MI ve kalp yetmezliği komplikasyonu açısından BNP, bu değerin altında olanlara göre daha riskli olduğu bulunmuş.

Çalışılan Marker: BNP

Prognostik Eşik Değer: 80pg/mL

Tanısal Değer: ?

Prognostik Değer: 30.gün ve 10.ay mortalite, tekrarlayan MI ve kalp yetmezliği komplikasyonu riski yüksek

2. 2004 yılında “Circulation” dergisinde yayınlanan ikinci çalışmada ise ilk 24 saat içerisinde başlayan iskemik göğüs ağrılı, bilinen koroner arter hastalığı olan 1401 hasta çalışmaya alınmış. Tüm hastalarda NT-pro-BNP çalışılmış ve değerlere göre hastalar 4 çeyreklik şeklinde gruplara ayrılmış. Sonlanım noktası ise 30 günlük mortalite ve AMI geçirme olarak belirlenmiş.

Dört grubun NT-pro-BNP değerlerine göre yapılan ilk karşılaştırmada, 48 saatlik süre içinde mortalite ve AMI oranlarında fark yokken, 7. ve 30. günlük değerlere bakıldığında 3. ve 4. gruplarda mortalite ve AMI oranları, ilk iki gruba göre daha yüksek bulunmuş. Yapılan ROC analizlerinde eşik değer NT-pro-BNP için 246 ng/L olarak bulunmuş ve bu noktadan sonra çalışmada dikotom veri olacak şekilde bu değerin altı ve üstü kullanılmış.

Bu değer eşik kabul edildiğinde 250 ng/L üstünde NT-pro-BNP değerine sahip olan hastalarda; 48.saat, 7.gün ve 30.gün mortalite ve AMI insidansı NT-pro-BNP değeri 250 ng/L altında olan hastalara göre daha yüksek bulunmuş (48.saat için; 1.5% – 0.4%; P<0.029), 7.gün için; 5.3% – 1.6%; P<0.001 ve 30.gün için; 9.8% – 2.9%; P<0.001).

Ayrıca çalışmada NT-pro-BNP için seri ölçümler de yapılmış ve görülmüş ki maksimum medikal tedaviye rağmen dirençli göğüs ağrısı devam eden hastaların dirençli göğüs ağrısı olmayan hastalara göre başlangıç NT-pro-BNP değerleri arasında fark olmasa da 48. saat ve 72. saat değerleri daha yüksek..

Çalışılan Marker: NT-pro-BNP

Prognostik Eşik Değer: 250ng/L

Tanısal Değer: ?

Prognostik Değer: 48.saat, 7.gün ve 30.gün mortalite ve AMI riski yüksek

3. Bir başka çalışma ise “The American Journal of Medicine” 2011 yılında yayınlanmış. İskemik karakterli göğüs ağrısı ile başvuran hastalar son tanılarına göre STEMI, NSTEMI, USAP ve kardiyak dışı nedenler olarak 4 gruba ayrılmışlar. Tüm hastaların başvuru anındaki BNP değerlerine bakılmış.

Diğer çalışmalardan farklı olarak BNP değerlerinin tanısal değerliliği de incelenmiş bu çalışmada. Öncelikle akut myokard infarktüslü (AMI) hastalarda (STEMI ve NSTEMI) USAP grubu hastalara göre ve koroner dışı hastalara göre BNP değerleri daha yüksek bulunmuş. (AMI Median, 224 pg/mL, IQR 73-625 pg/mL; USAP median, 104 pg/mL, IQR 53-209 pg/mL; koroner dışı median, 56 pg/mL, IQR 19-145pg/mL)

AMI tanısında bir eşik değer belirleyebilmek için yaptıkları ROC analizinde, yazarlar BNP için 132 pg/ml değerini bulmuşlar. Ancak sensitivite %63, spesifisite %73, NPV %91 ve PPV %30 olarak hesaplanmış. Ayrıca AMI tanısında Troponin T ve BNP’nin kombine kullanımı ile Troponin T’nin tek başına kullanımı arasında belirgin bir fark bulamamışlar. Dolayısıyla yazarlar BNP değerlerinin AMI hastalarında daha yüksek çıksa da, tanı sürecinde kullanamayacağımızı belirtmişler.

Prognostik gücüne bakıldığı zaman ise ölümle (24 aylık süreç) sonuçlanan gruptaki hastaların BNP başlangıç değerleri yaşayan hasta grubunun değerlerine göre daha yüksek bulunmuş. (Median: 400pg/ml, IQR 125-976; Median: 61 pg/mL, IQR 21-168) Ayrıca hastalar BNP değerlerine göre 4 çeyrekliğe ayrılmış. Hastalardan en yüksek değerlere sahip olan dördüncü çeyreklik grubundakilerin 24 aylık mortalite oranları diğer gruplara göre yüksek bulunmuş. (4. çeyreklik: %22, 3. Çeyreklik: %7, 2. Çeyreklik:%2.1, 1. Çeyreklik: 0.5)

Son olarak da, yaptıkları ROC analizinde BNP’nin 207 pg/ml eşik değeri ile prognoz tahmininde kullanılabileceğini tespit etmişler. Spesifitesini %79.1 ve sensitivitesini de %69.4 olarak hesaplamışlar.

Çalışılan Marker: BNP

Prognostik Eşik Değer: 207pg/mL

Tanısal Değer: 132 pg/ml (düşük sensitivite ve spesifisite)

Prognostik Değer: 24 aylık mortalite

4. “Journal of the American College of Cardiology” dergisinde 2008 yılında çıkan bir başka çalışma ise, iki farklı kohort grubu ile yapılmış. Çalışmaya dahil edilen hastalar, akut koroner sendrom düşünülen hastalardan oluşan “PACS” ve “Bad Nauheim ACS” adlı iki büyük kohort grubunun Troponin T değerleri negatif olan hastalar. Yani USAP hastaları (PACS grubundan 866 hasta Bad Nauheim ACS grubundan 312 hasta). Tüm hastalarda çalışılan marker ise NT-pro-BNP.

Her iki kohort grubunda da, ölümle sonuçlanan vakaların NT-pro-BNP değerleri yaşayan vakalarınkine göre yüksek bulunmuş. (Bad Nauheim ACS grubu için, Median:2047 IQR 209-3906pg/ml; median:154 IQR 59-407pg/ml, PACS grubu için, median:637 IQR 181-2205pg/ml; median:117 IQR 54-310pg/ml).

Bad Nauheim ACS grubunda 6 aylık mortalite için yapılan ROC analizinde eşik değer 474 pg/ml olarak hesaplanmış. (Sensitivite %75, spesifisite %79, NPV %99, PPV %12) Bu değer PACS grubu içinse 586 pg/ml olarak hesaplanmış. (Sensitivite %54, spesifisite %83, NPV %98, PPV 8%.)

Çalışılan Marker: NT-pro-BNP

Prognostik Eşik Değer: 474pg/ml-586pg/ml

Tanısal Değer: ?

Prognostik Değer: 6 aylık mortalite

5. “Journal of the American College of Cardiology” dergisinde 2006 yılında yayınlanan çalışma ise NSTE-AKS hastalarında revaskularizasyon işleminin mortalite azaltmada başarısının biomarker ile ilişkisini inceliyor. Toplam 7800 hasta çalışmaya alınıyor ve 2340 hasta ilk 30 gün içerisinde koroner revaskularizasyon işlemine alınıyor. İlk sonuç şu: Tüm hastalar incelendiğinde ilk 30 gün içerisinde koroner revaskularizasyon yapılan hastaların 1 yıllık mortaliteleri yapılmayanlara göre daha düşük. Aslında bu beklenmedik bir durum değil. Çalışmacılar bundan sonra hastaların NT-pro-BNP ve Troponin T değerlerine göre hastaları ikiye ayırıp tekrar mortalite hesaplıyorlar.

Trop T değerleri pozitif olan hastalarda sonuç aynı koroner revaskularizasyon 1 yıllık mortaliteyi azaltıyor. Ancak Trop T negatif olan hastalar için koroner revaskularizasyon yapılıp yapılmamasının mortalite üzerinde belirgin etkisi olmadığını gösteriyorlar. Benzer şekilde NT-proBNP değerleri 237 pg/ml üzerinde olan hastalarda koroner revaskularizasyon 1 yıllık mortaliteyi azaltıyor. Bu değerin altındaki değerlerde ise koroner revaskularizasyon mortalite azalması sağlamıyor.

Kısaca yazarların belirttiği şu ki NSTE-AKS hastalarında değerleri yüksek ise 1 yıllık mortalite oranları yüksek olacağı için koroner revaskularizasyon mutlaka gereklidir.

Çalışılan Marker: NT-pro-BNP

Prognostik Eşik Değer: 237 pg/ml

Tanısal Değer: ?

Prognostik Değer: NT-pro-BNP değeri yüksek hastalarda ilk 30 günde koroner revaskularizasyon yapılmaz ise 1 yıllık mortalite yüksek.

Sonuç yerine…

Gerek BNP gerekse NT-pro-BNP değerlerinin NSTE-AKS hastalarında prognostik değere sahip olduğu net olarak gözükmekte. Eşik değerlere baktığımızda BNP için 80-200pg/ml, NT-pro-BNP içinse 200-500 pg/ml değerleri kullanılabilir gibi görünmekte. Ancak çalışmalar çoğunlukla uzun dönem mortaliteler hakkında fikir vermekte. Tek bir çalışma bir haftalık mortalite artışından bahsetmekte.

Dolayısıyla NSTE-AKS hastaları için acil servis pratiği açısından belirgin bir kullanım şekli önermek şimdilik mümkün görünmüyor. Bu da yeni çalışma başlıklarını bize sunuyor tabii ki…

Herkese iyi çalışmalar…

Kaynaklar

1. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS, McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001 Oct 4;345(14):1014-21.

2. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD; Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2004 Nov 16;110(20):3206-12. Epub 2004 Nov 8.

3. Haaf P, Reichlin T, Corson N, Twerenbold R, Reiter M, Steuer S, Bassetti S, Winkler K, Stelzig C, Heinisch C, Drexler B, Freidank H, Mueller C. B-type natriuretic peptide in the early diagnosis and risk stratification of acute chest pain. Am J Med. 2011 May;124(5):444-52. doi: 10.1016/j.amjmed.2010.11.012.

4. Weber M, Bazzino O, Navarro Estrada JL, Fuselli JJ, Botto F, Perez de Arenaza D, Möllmann H, Nef HN, Elsässer A, Hamm CW. N-terminal B-type natriuretic peptide assessment provides incremental prognostic information in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values upon admission. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 25;51(12):1188-95. doi: 10.1016/j.jacc.2007.11.054.

5. James SK, Lindbäck J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P, Califf R, Simoons ML, Wallentin L, Lindahl B. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 19;48(6):1146-54. Epub 2006 Aug 28.