Herkese merhabalar…

Gündemdeki yerini her daim koruyan ve uzun bir süre de korumaya devam edeceğini düşündüğümüz bir konuyu bu yazımızda kaleme almaya çalıştık. Bu yazımızda sizlerle daha önce  buradaki ve buradaki yazılarımızda da paylaştığımız yeni nesil oral antikoagülanların da içinde olduğu antikoagülan ailesi nedeniyle oluşan kanamaların yönetimiyle ilgili güncel bazı bilgileri  paylaşacağız.

Zamanı kısıtlı okurlarımız yazıdaki tablolara hızlıca göz atabilirler.

Bu güncelleme yazımızda bize yol göstermek için ACC’nin (American College of Cardiology) 2017 yılında yayınlanan ECDPS’si bize yardımcı olacak. Yazının orijinal metnine buradan ulaşabilirsiniz.

ECDP: Expert Consensus Decision Pathways. Kılavuzlar hastalıkların yönetiminde temel unsur olsalar da kılavuzlarla kıyaslandığında daha kısa ve klinisyenler için aktif kullanım alanları için karar verme algoritmaları içeren dokümanlardır. Bu oluşturulan yeni format ile kılavuzların sağladığı klinik rehberliğe yardımcı olmak amaçtır. Klinisyene tek doğru yanıtı göstermek yerine birçok tedavi seçeneğinin olduğu durumlarda daha kapsamlı bir karar almasına yardımcı olur.

Genel Bilgiler

Antikoagülasyon; tromboz ve hastalıkların tromboembolik komplikasyonlarının tedavisinde esastır. Artan endikasyon insidansı ile birlikte günümüzde Birleşik Devletler’de 6 milyondan fazla hastanın antikoagülanlarla tedavi edildiği tahmin edilmektedir ve bu nedenle bu hasta grubu atmış kanama riski ve yine buna önemli derece morbidite ve mortalite  oranları ile karşı karşıyadır.

Antikoagülasyon için en sık karşımıza çıkan iki endikasyon:

• Prostetik kapak yokluğunda AF (atriyal fibrilasyon)
• Venöz tromboembolizm

AF yönetiminde K vitamini antagonistleriyle ve venöz tromboembolizm tedavi ve profilaksisi için kullanılan düşük moleküllü heparinlerle karşılaştırıldıklarında daha iyi kar zarar oranlarına sahip olarak karşımıza çıkan DOAC’lar (direkt oral antikoagülan) etkilerini tersine çevirebilecek ajanların yaygınlaşması ile belki de giderek daha da fazla karşımıza çıkacaklar.

Bazı Kısaltmalar

• DOAC: Direkt oral antikoagülanlar
• VKA: K vitamini antogonistleri
• OAC : Tüm antikoagülanlar (DOAC ve VKA)
• Etkileri geri döndüren ajanlar: PCC (protein kompleks konsantreleri), plazma, K vtamini ve DOAC’lar için spesifik geri döndürücü ajanlar(ör ;dabigatran için idarucizumab ) gibi replasman stratejilerini içerir.

Kanama Ciddiyetinin Değerlendirilmesi

İlk değerlendirme sırasında:

Kanama bölgesi ciddiyeti ve devam edip etmediğinin tespitinin amaçlanarak  odaklanılmış bir fizik muayene  yapılmalı ve hikaye alınmalıdır, vital bulgular bakılmalı, gerekli laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır. Hemodinamik instabilite mevcudiyeti tekrar tekrar değerlendirilmelidir. Son doz antikoagülanın ne zaman alındığı ve de kasıtlı bir aşırı alım olup olmadığı sorgulanmalıdır. Klinisyen kanamaya neden olabilecek ya da yönetimini zorlaştırabilecek komorbiditeler veya alınan eş zamanlı tedaviler konusunda uyanık olmalı ve uygun şekilde tedavi edebilmelidir (antiplatelet tedavisi, trombositopeni, üremi veya karaciğer hastalığı).

Major kanamalı hastalar, hemodinamik instabilite olsun olmasın, ideal olarak akut veya kritik bakım ünitelerinde yakın takip gerektirirler.

Majör Kanama Tanımı

Aşağıdaki faktörlerden biri veya daha fazlası mevcut ise kanama major kanama olarak adlandırılır:

• Hemodinamik instabilite ile ilişkili olan,
• Anatomik olarak kritik bir bölgede meydana gelen,
• 2 ünite veya daha fazla eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektiren,
• Hemoglobin seviyelerinde 2 g/dl veya daha fazla düşüşe neden olan (bazal değer biliniyor ise),

kanamalar majör kanama olarak değerlendirilirken  bunun dışında kalan tüm kanamalar major olmayan kanamalar olarak adlandırılmaktadır. Majör olmayan kanamaların da müdahale ve yatış gerektirebileceği unutulmamalıdır.

Kritik Bir Bölgede Kanama

• Organ fonksiyonunu riske atan kanamalardır.
• Bu kanamalar hemostazın sağlanması açısından cerrahi müdahale gerektirebilir
• Hemodinamik  yetmezlikle sonuçlanabilmesine rağmen intraluminal  gastrointestinal kanama kritik bir kanama bölgesi olarak değerlendirilmemektedir.

Hemodinamik İnstabilite

Kan kaybına bağlı hemodinamik instabilitenin ilk bulgusu  artan kalp hızı olabilir. Ayrıca sistolik kan basıncının <90 mmHg olması,sistolik kan basıncında >40 mmHg düşüş olması, ortosotatik kan basıncı değişiklikleri ( ayağa kalkıldığında sistolik kan basıncındaki düşüşün 20 mmHg veya daha fazla  veya diyastolik kan basıncındaki düşüşün 10 mm Hg veya daha fazla olması ) hemodinamik instabiliteyi gösterebilir. Ancak invazif olarak ölçülmeyen kan basıncı değerleri her zaman inta arteriyel basınç değerlerini yansıtmaz, daha iyi değerlendirme için ortalama arteriyel basıncın sürekli invazif ölçümü düşünülmelidir ve hemodinamik instabilite için < 65 mmHg’lik bir değer kabul edilmelidir. Klinik bulgulara ek olarak hemodinamik instabilitenin değerlendirilmesi için ek organ perfüzyonu  göstergeleri kullanılabilir (idrar çıkışı <0,5 ml/kg/h).

2 Ünite veya Daha Fazla Eritrosit Süspansiyonu Transfüzyonu Uygulanmasının veya 2 g/dL Veya Daha Fazla Hemoglobin Düşüşünün Eşlik Ettiği Bariz Kanama

Her iki durum da belirgin olarak artmış mortalite riski ile ilişkilidir. Yatışları sırasında anjina öyküsü, miyokardiyal infarktüs, kalp yetmezliği veya periferal arter hastalığı olan hastalarda hemoglobin düşüşüne artmış mortalite riski eşlik etmektedir. Unutulmamalıdır ki kanamanın akut döneminde hemokonsantrasyona bağlı olarak yanlış olarak hemoglobin seviyeleri yüksek ölçülebilir.

Laboratuvar Ölçümleri

Klinik olarak önemli kanaması olan veya acil olarak planlanmamış bir prosedür gerektiren antikoagülan kullanan hastalar  için antikoagülan aktivitesinin ölçümü  değerlendirmede çok önemlidir. Protrombin zamanı (PT) ve /veya bir aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) bu hastalarda istenebilir.

Eşlik eden bir koagülasyon defektinden şüphenilmemesi durumunda (ör,dissemine intravasküler koagülasyon ) VKA alan hastalar PT/INR (International Normalized Ratio) ile değerlendirilebilir. INR kanama kontrolüne rehberlik etmesi için kullanılabilir. DOAC’ların antikoagülan aktivitesinin laboratuvar ölçümleri daha karmaşıktır. Bu amaç için özelleşmiş testler bulunsa da geniş kullanım alanlarına sahip değillerdir.

Dabigatran aktivitesi için kullanılabilecek en iyi üç test dilue trombin zamanı, ekarin pıhtılaşma zamanı ve kromojenik ekarin testidir. Bu testler referans standart metod olan sıvı kromotografisi tandem kütle spektometresi ile ölçülen dabigatran seviyeleri ile yakın koreledir. Özellikle acil servis bünyesinde olmak üzere bu testler yaygın kullanım alanlarına sahip değillerdir. Yokluklarında TT (trombin zamanı) ve aPTT kalitatif değerlendirme için kullanılabilir. TT çok düşük ilaç konsantrasyonlarında bile dabigatrana mükemmel şekilde duyarlıdır. Bu yüzden normal bir TT  klinik olarak risk oluşturan dabigatran seviyelerinin mevcudiyetini ekarte edebilmekte ancak uzamış bir TT önemli/önemsiz ilaç seviyesi ayırımını yapamamaktadır.

Apiksaban, edoksaban ve rivaroksabanın antikoagülan aktivite ölçümünü değerlendirmek için tercih edilen test kromojenik anti -Xa testiidir. Test araştırılan ilaç ile kalibre edildiğinde  sonuçlar sıvı kromatografisi tandem kütle spektrometresi ile ölçülen plazma ilaç seviyeleri ile yakın koreledir. Test bir düşük molekül ağırlıklı heparin ile kalibre edildiğinde klinik olarak önemli ilaç seviyelerini dışlamak için kullanışlı olabilir.

Anti Xa testi imkanı yok ise edoksaban ve rivaroksabanın kalitatif değerlendirmesi için PT kullanışlı olabilir. PT ve aPTT apiksabana duyarsızdır. Uzamış PT klinik olarak önemli apiksaban seviyelerini öngörebilir.

Majör Kanama Yönetimi

Antikoagülan ve antiplatelet ajanlar kesilmeli, havayolu kontrolü ve geniş hacimli intravenöz erişim sağlanmalıdır . Majör kanamalı çoğu hasta için ilaç imkanı var ise OAK’nin etkilerinin tersine çevrilmesi, ilacın edinilmesi ve uygulanmasının resüsitasyon ve lokal hemostatik önlemleri engellememesi şartı ile önerilir.

Devam eden kanaması ve/ veya hemodinamik instabilitesi olan hastalar  için kanama kontrolü için alınan bölgesel önlemler,  sıvı resüsitasyonu ile beraber olmalıdır. %0,9′ luk NaCl  veya ringer laktat gibi izotonik kristaloidlerin intavenöz kullanımı ile agresif sıvı resüsitasyonu önerilmektedir. Kolloidlerin kristaloidlere üstünlüğü bulunmamaktadır. Koagülopatiyi kötüleştirebileceklerinden ve kanamaya neden olabileceklerinden hipotermi ve asidoz düzeltilmelidir.

Bir kristaloidin diğerine üstünlüğü bulunduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır ve tabi ki hiperkloremi ve hiperkloremik asidoz açısından dikkatli olunmalıdır. Kritik bölgelerde kanamalar için  çok daha önemli olmakla birlikte uygun olan servisin (cerrahi, gastroentereoloji, girişimsel radyoloji) erkenden sürece dahil olması önerilmektedir (Biliyorum, benim de aklımdan geçti düşündükleriniz…).

Destekleyici tedaviler imkan olduğunda kan ürünleri transfüzyonunu içermelidir.

• Semptomatik anemisi veya aktif kanaması olan hastalar hemoglobin seviyesi 7 g/dL ve üzeri olacak şekilde eritrosit transfüzyonu almalıdırlar.
• Altta yatan  koroner arter hastalığı olan özellikle akut koroner sendromlu hastalarda  daha liberal bir transfüzyon stratejisi önerilmektedir. Güncel kılavuzlar hedef hemoglobini 8 g/dL  ve üzeri olarak önermektedir.
• Platelet sayısı 50 X10⁹/L ve üzeri  olacak şekilde platelet transfüzyonu,
• Fibrinojen >100 mg/dL olacak şekilde kriyopresipitat transfüzyonu yapılmalıdır.

1 saat içinde 3 ünite veya daha fazla ünite  eritrosit transfüzyonu ihtiyaç duyan hastalar için bir masif transfüzyon protokolünün aktivasyonu düşünülmelidir. İyonize kalsiyum seviyeleri takip edilmeli ve anormal ise  kalsiyum uygulanması endikedir .Başvusunsunun ilk 3 saatindeki travma hastaları için traneksamik asitin  erken uygulanması azalan kanama ve  mortalite ile ilişkilidir ve göz önünde bulundurulmalıdır.

Kanamayı kötüleştirebilecek komorbiditeler konusunda dikkatli olunmalıdır. Tüm DOAC’lar renal disfonksiyonlu hastalarda  daha yüksek kan düzeylerine ve daha uzun yarılanma ömürlerine sahiplerdir (klirens kaynaklı). Renal disfonksiyonlu hastalar,  üremi nedenli platelet disfonksiyonu açısından risk altındadırlar ve desmopresin asetat veya kriyopresipitat uygulanması ve renal durumun hemodiyaliz ile optimizasyonundan fayda görebilmektedirler.

Dabigatran hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilen tek OAC’dir ve %80-%85′ i renal yolla atılır.

Hepatik disfonksiyon koagülopati ile ilişkili olabilir ve antikoagülanın metabolizmasını azaltarak, kanamaya etki edebilir. Direkt faktör Xa inhibitörleri karaciğer yetmezlikli hastalarda çalışılmamışlardır. Karaciğer hastalığı olanlarda PT, INR ve aPTT, hemostatik fonksiyonu ölçmek için güvenilir olmayabilir. Böyle durumlarda tromboelastografi veya rotasyonel tromboelastometri hemostatik fonksiyonu ölçmek için hematoloji konsültasyonu ile  değerli olabilirler.

Portal hipertansiyonu ve özefageal varisleri olan hastalarda geniş volümdeki sıvıların portal basıncı arttırarak kanamayı arttırabilmesi nedeni ile plazmanın dikkatli kullanılması gerekmektedir.

Antiplatelet ajan kullanan hastalarda meydana gelen kanamalarda rutin platelet transfüzyonu önerilmemektedir ancak özellikle OAC’lerin etkilerinin geri dönüşü sağlanmasına rağmen devam eden kanamalar gibi özel durumlarda düşünülebilir.

Majör Olmayan Kanamaların Yönetimi

Major kanaması olmayan hastalar için OAC’lerin etkilerinin rutin olarak geri çevrilmesi önerilmemektedir. Hasta klinik olarak stabil oluncaya  ve hemostaz sağlanıncaya kadar OAC tedavisinin  geçici olarak kesilmesi uygundur.

Majör kanaması olmayan bir hastada OAC’nin geçici olarak kesilip kesilmeyeceğinin kararı  hastanın bireysel karakteristiklerine,  hasta ve ailesinin aldığı ortak karara, kanamanın doğasına ve antikoagülasyonun yoğunluğuna bağlıdır.

• Antikoagülasyon terapotik seviyenin üzerinde mi?
• Antikoagülasyon terapotik mi? ( hedef terapotik hedefler biliniyor ve test edilebiliyorsa )
• Yakında gerek duyulan bir invazif prosedür var mı?
• Hastanın altta yatan kanama riski değişti mi?( ör; yeni ilaçlar, renal veya hepatik fonskiyonda akut bozulma )
• Hasta 1 U ve daha fazla eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektirecek altta yatan ciddi bir anemiye sahip mi?
• Hasta tedavi veya gözlem gerektiren medikal komorbiditelere düşkünlük veya diğer aktif medikal sorunlara  sahip mi?
• Tekrar görüntüleme gerektirecek  kritik bir yerde yavaş bir kanama için endişe var mı ?( ilk erken taraması negatif olan subdural hematom endişesinin taşındığı kafa travması )

Tüm bu durumlar için oral antikogülana devam edilmemelidir ( en azından geçici olarak). Eşlik eden antiplatelet ajan da mevcut ise o da kesilmelidir.Hasta yatış, bir prosedür veya bir transfüzyon gerektirmiyor ve hemostazı sağlandı ise oral antikoagülana devam edilmesi önerilmektedir. Eğer bu hastalarda eşlik eden antiplatelet ajan kullanımı da mevcut ise kar zarar oranı göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.

İrreversibl antiplatelet ajanların (ör; aspirin, klopidogrel,prasugrel ) etkilerinin süresi göz önüne alındığında  bu ilaçların geçici olarak kesilmesi birkaç gün boyunca bir klinik etkiye sahip olmayabilir. Burada istisna reversibl bir platelet inhibitörü olan ve 7-9 saat yarılanma ömrüne sahip tikagrelordur. Hastaların ilaç metabolizmasını etkileyebilecek bitkisel madde alımı da mutlaka sorgulanmalıdır..

Majör Kanama Kritik Bölgede veya Hayatı Tehdit Ediyor İse:

Majör Kanama Kritik Bölgede Değil veya Hayatı Tehdit Etmiyor İse:

Majör Olmayan Kanama Yatış, Cerrahi/Prosedürel Girişim veya Transfüzyon Gerektiriyor İse:

Majör Olmayan Kanama Yatış, Cerrahi/Prosedürel Girişim veya Transfüzyon Gerektirmiyor İse:

Hayatı tehdit eden veya kritik bölge kanamalarında veya kanamanın kontrol altına alınamadığı durumlarda oral antikoagülanların etkilerinin geri döndürülmesi gereklidir.

Vitamin K Antagonistleri (Warfarin )

K vitamini, PCC ve plazma uygulanabilir. K vitamini  oral, subkütanöz ve iv verilebilir.

25-50 ml salin içinde 15-30 dakikada yavaş iv uygulama INR’de 4-6 saatte daha tahmin edilebilir ve hızlı bir düşüş sağlamaktadır. Oral alımda bu süre 18-24 saattir. Geçmişte iv uygulama ile anaflaktik reaksiyonlar rapor edilse de günümüzde  mevcut  preparatler ile karşılaşılmamaktadır. K vitamininin uygulanması  koagülopatide ani bir düzelme sağlayamayacağı için major kanamalı hastalarda replasman tedavileri uygulanmalıdır (PCC’ler veya 4 faktörlü PCC’ler mevcut değilse plazma).

PCC’ler pürifiye  K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerini içerir ve viral kontaminan içermezler .

Aktive olmayan 3 faktörlü PCC’ ler F2,9,10, ihmal edilebilir düzeyde F7 , protein C ve S içerirken, aktive olmayan  4F-PCC’ler F2,7,9,10, protein C ve S içerirler. Her K vitamini bağımlı faktörün miktarı bu ilaçlarda değişiklik gösterir ve faktörlerin miktarları her  şişe üzerinde listelenmiştir.

Sadece 4F-PCC’ ler K vitamini antagonistlerinin etkilerinin hızlı  geri çevrilmesi için lisans sahibidirler.

ABO uygunluğuna ihtiyaç duymazlar. VKA etkilerinin geri çevrilmesi için uygulanacak dozları aşağıdaki tabloda  da görüldüğü üzere vücut ağırlığı  ve INR bazlı değişmekle birlikte max dozu 100 kg’lık bir vücut ağırlığı için 5000 U’dir. 4F- PCC’ler plazmada yer alan vitamin K ya bağlı pıhtılaşma faktörlerinin birim hacimde yaklaşık 25 katına sahiptirler ve plazma ile kıyaslandığında daha küçük bir hacimle 8 kat daha hızlı bir infüzyon hızı ile uygulanabilirler ki bu nedenle tercih nedenidirler.

Günümüzde yapılan randomize klinik çalışmalar VKA etkileinin geri çevrilmesi için 4F-PCC’ ler ile plazmanın benzer tromboembolik insidansa sahip olduğunu göstermektedir. Bir ünite plazma sadece vitamin K’ ya bağlı pıhtılaşma faktörlerini değil, diğer koagülan faktörleri ve proteinleri de içerdiğinden spesifik olmayan bir geri dönüş sağlayan ajan olarak değerlendirilir. Plazma transfüzyonu ABO kan grubu eşleşmesi gerektirir. Bu nedenle ilk ünite plazmanın order edilmesinden uygulanmasına kadar geçen süre 90 dakikayı bulabilir. K vitamini antagonistlerinin etkilerinin hızlı bir şekilde  geri döndürülmesi için gerekli olan plazma 15- 30 ml/kg iken bu dozajlama pratik olmadığından günümüzde dozaj 10-15 ml/kg olarak kullanılmaktadır  (70 kg *30 =2100 ml /300 = 8 ü TDP!) Plazma transfüzyonunun yan etkileri dolaşan volüm yükünü  artması , allerjik reaksiyonlar ,transfüzyonla ilişkili akut akciğer hasarıdır ancak bu etkiler PCC’lerde görülmez ki bu nedenle özellikle volüm yükü açısından dikkatli olunması gereken hastalarda tercih sebebidirler.

Faktör II İnhibitörleri ( Dabigatran)

Dabigatran tedavisine bağlı birçok kanama komplikasyonu konservatif tedaviler ve antikoagülanın keslmesi ile yönetilebilirken  nadir durumlarda  hemoraji çok ciddi olabilir ve antikoagülasyonun etkisinin acilen geri döndürülmesi gerekebilir. İşte bu durumlarda bir Fab fragmanı olan ve dabigatranın trombine olan afinitesinin 350 katında dabigatrana karşı afinitesi olan idarucizumab kullanılabilir.

RE-VERSE AD (Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect with Idarucizumab ) çalışmasında  dabigatran ile tedavi edilirken antikoagülasyon acilleri olan (devam eden ciddi kanaması veya hayatı tehdit eden hemorajisi olan veya  acil prosedür gereksinimi ) hastalara 5  gram idarucizumab 2,5 mg’lık iki eşit dozda iv infüze edilmiş ve daha sonra dilue trombin zamanı ve ekarin pıhtılaşma zamanı ile  dabigatranın antikoagülan etkisinin %100 ‘ünün 4 saat içinde ortadan kaktığı tespit edilmiştir. İdarucizumab bu acil senaryolar dışında çalışılmamıştır.

İdarucizumab  elinizde yok ise PCC veya aPCC  (aktive protein kompleks konsantresi ) 50 U/kg ( maksimum doz 4000 u) olacak şekilde kullanılabilir. Dabigatran  serumdaki proteinlere çoğunlukla bağlanmadığından (>%85) özellikle bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda ilaç seviyesi çok yüksek ise hemodiyaliz önerilmektedir. Eğer ilaç son 2-4 saat içinde alındı ise aktif kömür (50 g) kullanılabilir.

Faktör Xa İnhibitörleri ( Apiksaban, Edoksaban ve Rivaroksaban)

Direkt faktör Xa inhibitörlerinin antikoagülan etkisini geri döndürebilecek klinik olarak mümkün spesifik bir antidot günümüzde bulunmamaktadır.

PCC ve aPCC’lerin hiçbirinin kanamalı veya acil cerrahi gereksinimi olan F Xa inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar için etkinlik ve güvenirliği gösterilmemiştir. FXa inhibitörü ile ilgili major kanamalı hastaların yönetimi için bu ajanların dozlarını öneren randomize bilgilerimiz yoktur ancak 4F-PCC  (50U/kg) oral direk faktör Xa inhibitörleri ile antikoagülasyonu sağlanan ciddi veya hayatı tehdit eden kanaması olan hastalarda  makul bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır.

Gelecekte Kullanacağımız İlaçlar :

• Andexanet alfa (andexanet): FXa inhibitörleri için klinik gelişim sürecinde olan spesifik bir  geri dönüşü sağlayan ajandır.
• Ciraparantag (PER977) : Suda çözünen, küçük ve sentetik bir molekül olarak FXa ve trombinin direk ve indirek inhibitörlerini  bağlar .

Sabrınız için teşekkür ederim. Bir sonraki yazımızda tekrar buluşabilmek ümidiyle….