Periyodik ateş sendromları (PAS), herhangi bir provake eden etmen, enfeksiyon ve otoantikor oluşumu olmadan, tekrarlayan multisistemik inflamasyon ile karakterize geniş bir otoinflamatuar hastalık grubudur. Periyodik ateş sendromları, tek gende meydana gelen patojenik varyantlar veya daha karmaşık genetik mutasyonlar nedeniyle oluşabilir. Bu hastalıklar arasında en yaygını PFAPA sendromudur. PFAPA sendromu genellikle kompleks genetik değişiklikler sonucu ortaya çıkar. ^​1,2​

PFAPA kelimesi; perdiyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenit kelimelerinin ingilizce karşılıklarının baş harflerinden türetilmiştir (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis). Gerçek insidansı bilinmemektedir. PFAPA sendromu çocukluk çağının en yaygın periyodik ateş sendromudur.

Ateşli hastaların özellikle de çocukların genellikle ilk başvuru yaptıkları sağlık kuruluşları acil servislerdir. Özellikle beş yaşın altındaki çocukların öyküsünde tekrarlayan ateş yakınmaları mevcutsa ayırıcı tanıda mutlaka PFAPA sendromu da yer almalıdır. Aftöz stomatit, servikal adenit ve farenjit olmak üzere üç ana semptomdan en az biriyle ilişkili, her 3-8 haftada bir tekrarlayan, 3-6 gün süren ateş atakları ile karakterizedir. Çoğu hastada ataklar tipik olarak 10 yaşında sona erer. Bununla birlikte, hastaların küçük bir kısmında ataklar ileri yaşlarda da devam eder. Bazı hastalarda ise ateş atakları erişkin yaşta başlayabilir.^​3,4​

Patogenez

Otoinflamatuar sendromlar, otoreaktif T lenfositlerden veya harici tetikleyici ajanlardan bağımsız olarak ortaya çıkan inflamatuar ataklar ile karakterize bir hastalık grubudur. Bu sendromlarla ilişkili genlerin yaygın olarak sonlanması, interlökin (IL)-1β aktivasyonudur. PFAPA sendromunun patogenezi tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte otoinflamatuar sendromlar içerisinde değerlendirilmektedir. Çalışmalar, proinflamatuvar sitokinlerden IL-1β, IL-18, tümör nekroz faktörü-α, interferon (IFN)-γ’nın ateşin erken fazında, IL-6’nın ise geç fazda hızla arttığını göstermiştir. Buna karşılık, T-hücresi ile ilişkili sitokinler IL-7, IL-17 ve antiinflamatuar sitokinler, IL-10 ve IL-4 seviyeleri alevlenme sırasında azalır. Hastalarda monositlerden IL-1 üretiminin bozulduğu gösterilmiştir. Ayrıca atak sırasında inflamasyonla ilişkili genlerin (AIM2, CASP1) ve IL-1 ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Ateş ataklarında Th1 yanıtında artış ve Th2 yanıtında azalma ile birlikte doğal immünitedeki düzensizlik sitokin düzeylerinde değişikliklere yol açar. Alevlenmeler sırasında monosit düzeylerinde artış, eozinofil ve lenfosit düzeylerinde azalma gözlenir.^​5​

Genetik arka plan, bu sendromun en tartışmalı özelliklerinden biridir. Genel olarak sporadik bir hastalık olarak kabul edilse de ailesel kümelenme olası bir kalıtsal bileşenin varlığını düşündürmektedir. Diğer otoinflamatuar hastalıklarla ilişkili genlerle olan bağlantı araştırılmıştır. Spesifik olarak, PFAPA hastalığı aktivasyonunda modifiye edici rol oynayan ailesel Akdeniz ateşi geni (MEFV) mutasyonu gözlenmiştir. MEFV mutasyonları olan vakalarda atak sürelerinin daha düzensiz ve kısa olduğu, aftöz stomatit sıklığının ve glukokortikoid tedavisi ihtiyacın daha az olduğu gösterilmiştir.^​5​

Büyük bir kohort çalışmada, PFAPA sendromunun genetik yönelimini aydınlatmak için 68 birey ve 14 aile değerlendirilmiştir. PFAPA’nın monogenik bir hastalık olmadığı, poligenik olduğu ve/veya genetik olmayan faktörlerden etkilendiği öne sürülmüştür.^​5​

PFAPA’lı hastaların çoğunda, daha önce MEFV, mevalonat kinaz, TNF reseptörü üst aile üyesi 1A (TNFRSF1A) veya NLR ailesi pirin alanı 3 (NLRP3) gibi monogenik periyodik ateş sendromunda yer alan genlerde mutasyon yoktur. Bu genlerdeki varyantların, özellikle MEFV varyantlarının yüksek prevalansına sahip popülasyonlarda, PFAPA’nın klinik sunumunu değiştirmesi mümkündür. PFAPA klinik tanısı olan MEFV mutasyonu taşıyıcılarının başlangıç yaşının daha erken olduğu, daha kısa ve daha düzensiz ataklara sahip olduğu ve tonsillektomiye tam olarak yanıt verme olasılığının daha düşük olduğu bulunmuş; ancak, bu sonuçlar bağımsız kohortlarda tekrarlanmamıştır.^​1​

Klinik

Bulgular düzensiz olarak ortalama bir aylık aralarla eğer müdahale edilmez ise 3-5 günlük süreler ile ortaya çıkar. Ataklar sırasında bir prodromal dönem söz konusu değildir. Ataklar aniden ortaya çıkar. Atakların oluşumu mevsimsel farklılık göstermez, bu da hastalığın üst solunum yolu enfeksiyonları ile ilintili olmadığını gösteren önemli bir veri olarak kabul edilebilir.

Ateş

Ateş aniden başlar ve genellikle titreme ile birlikte olur. Önceki gün boyunca halsizlik, sinirlilik veya duygu durum değişikliği, boğaz ağrısı veya aftöz ülserlerin prodromal semptomları ortaya çıkabilir. Ateş 38,5 – 41,0ºC arasında değişir ve ardından aniden normale döner. Ateş genellikle nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara iyi yanıt vermez. Antibiyotik tedavisinden fayda görülmez. Genellikle 2-7 gün sürmekle birlikte nadiren yedi günden fazla sürer. Uzun süreli ateş atakları diğer ayırıcı tanıları düşündürtmelidir.

PFAPA sendromunun en önemli bulgularından birisi de ateşin yüksek olduğu dönemlerde çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır.

Ateş atakları tipik olarak her iki ila sekiz haftada bir meydana gelir. Çoğu zaman, atak aralarının düzenliliği nedeniyle bir sonraki atağın başlangıcı tahmin edilebilir. Bazı hastalarda, ataklar arasındaki aralık yaklaşık olarak aynıdır, ancak ataklar, bir sonraki başlangıç ​​tarihinin kesin olarak tahmin edilmesini sağlayacak kadar mükemmel bir düzenlilikte oluşmaz. Son derece düzensiz atak zamanlaması, alternatif tanılar için değerlendirmeyi teşvik etmelidir. Ateşli ataklar arasında, PFAPA’lı çocuklar sağlıklıdır ve normal büyüme ve gelişime sahiptir.

Aftöz Ülserler

Aftöz ülserler, genellikle iç dudaklarda veya yanak mukozasında, hastaların yaklaşık %40-80’inde ataklar sırasında ortaya çıkar. Nadiren posterior farinkste de ülserasyonlar görülebilir. Küçük yaştaki çocuklarda aftlara kandidiyazis de eşlik edebilir. Küçük yaştaki çocuklar kendini ifade edemeyebileceğinden fizik muayenede aftlar gözden kaçabilir. Bu nedenle, alevlenmeler sırasında ülserleri tanımlamak için dikkatli bir fizik muayene gereklidir. PFAPA’daki aftöz ülserler, Behçet sendromundaki ülserler kadar büyük, ağrılı değildir ve iz bırakmazlar. Ateşin düşmesiyle birlikte aftöz stomatit bulguları hızlıca kaybolur.

Farenjit

Hastaların hemen hemen tümünde tonsiller hipertrofiktir ve üzerinde yer alan kriptler ile birlikte oluşan tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Eksudalar tek taraflı olabilir ve tonsillerdeki ülserasyonlarla ilişkili olabilir.

Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Kortikosteroid tedavisi ardından kriptlerin hızla kaybolması tipiktir.

Adenit

Servikal adenopati, hastaların tamamına yakında mevcuttur. Boynun her iki yanında zincir şeklinde ağrılı ve iri lenfadenopati şeklinde görülür. Genellikle vücudun başka bölgelerinde lenfadenopati olmaz.

Diğer semptomlar

Karın ağrısı, eklem ağrısı, kusma ve baş ağrısı sık karşılaşılabilen semptomlardandır. İshal, öksürük, nezle ve döküntü daha az yaygın olarak bildirilmektedir. Orofarenks dışındaki semptomların belirgin olması, artrit ve belirgin döküntü gibi atipik semptomlar, diğer monogenik periyodik ateş sendromlarını düşündürmelidir.

İzole Ateş Yüksekliği

Düzenli olarak ortaya çıkan ve sistemik glukokortikoidlere yanıt veren, ancak ataklar sırasında farenjit, adenit ve aftöz stomatit olmayan stereotipik ateş atakları olan hastalar nadir de olsa görülebilir. Ancak bu durumda PFAPA sendromu tanısı için öncelikle diğer ayırıcı tanılar ekarte edilmelidir.

Yetişkinler

PFAPA’lı yetişkin hastalarda ataklarla gelen eksüdatif farenjit diğer belirtilere göre daha sık görülmektedir. Ayrıca ataklar sırasında göğüs ağrısı, baş ağrısı, artralji, miyalji, oküler belirtiler ve döküntülerin olduğu vakalar bildirilmiştir.^​3​

Laboratuvar Bulguları

PFAPA sendromuna özgü bir laboratuvar testi yoktur. Atak dönemlerinde hastalarda lökositoz, trombositoz görülebilir. Eritrosit sedimantasyon hızı ve C-reaktif proteinde yükselme ataklar sırasında görülebilir ancak prokalsitoninde artma beklenmez.

Tanı

PFAPA sendromu aslında dışlama sonucu ulaşılabilen tanıdır. Ateş ataklarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve ataklar sırasında fizik muayene tanı için önemlidir. Hastaların ateş ataklarının tarihlerinin, ateş yüksekliklerinin ve beraberindeki semptomların not edildiği bir günlük tutulması tanıya büyük katkı sağlar.

Orjinal PFAPA kriterleri 1989 yılında aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

• Hastalığın erken çocukluk döneminde başlaması
• Alevlenmeler sırasında solunum yolu enfeksiyonu belirtilerinin olmaması ve siklik nötropeni, diğer bilinen periyodik ateş sendromları, immün yetmezlik veya otoimmün hastalıkların dışlanması
• Düzenli olarak tekrarlayan ateş atakları
• Alevlenmeler sırasında ilişkili özelliklerden en az birinin varlığı: aftöz stomatit, farenjit ve/veya servikal adenit
• Ataklar arasında asemptomatik olan normal büyüme gelişme göstermesi.

PFAPA kriterlerinin 1989 yılında tanımlanmasından bu yana  PFAPA ile ilgili yapılan çalışmalar; atakların yetişkin yaşta başlayabileceği ve ataklar sırasında ateş haricinde yakınması olmayan hastalar gibi yukarıdaki kriterleri karşılamayan hastaların varlığını göstermiştir. Bu nedenle alternatif kriterler ortaya çıkmıştır. Aşağıdaki sekiz kriterden yedisine sahip kişilerin PFAPA sendromu olarak değerlendirilmesi önerilmiştir;^​6,7​

1. Faringotonsillit varlığı
2. 3-6 günlük atak süresi
3. Servikal lenfadenit
4. Periyodiklik
5. İshalin olmaması
6. Göğüs ağrısı
7. Deri döküntüsü
8. Artrit

Tanı için önerilen bazı klinik kriterler ise şunlardır:^​3​

• Düzenli aralıklarla meydana gelen dörtten fazla belgelenmiş ateş atağı PFAPA sendromu tanısı lehinedir. Ataklar arasındaki asemptomatik aralıklar, 2-8 hafta aralığındadır ve neredeyse aynıdır. Her atak tipik olarak iki ila yedi gün sürer. Her ataktaki semptomların neredeyse aynı olduğunu doğrulamak önemlidir. Hastaların belirli bir zamanda beklenen bir atağı ara sıra atlaması veya alevlenmelerinin periyodikliğinde zaman içinde bir değişiklik yaşaması nadir değildir. Bununla birlikte, atak zamanlamasındaki kayda değer düzensizlik, diğer tanıların değerlendirilmesini gerektirmelidir.

• Alevlenmeler sırasında hastalarda farenjit, servikal lenfadenopati veya aftöz ülserler görülür. Bu nedenle alevlenmeler sırasında hastaların bu bulguların varlığı açısından dikkatli bir şekilde incelenmesinde fayda vardır. Bununla birlikte, bir çalışmada, bu ilişkili semptomlara sahip olmayan ancak PFAPA için diğer tüm tanı kriterlerini karşılayan hastalarda bile, tonsillektomi sonrası semptomların tamamen ortadan kalkması, onların da PFAPA’ya sahip olduklarını kuvvetle düşündürmektedir. Alevlenmeler sırasında şiddetli karın ağrısı, göğüs ağrısı, artrit, döküntü veya belirgin kusma veya ishal gibi atipik semptomlar, diğer durumlar için değerlendirmeyi başlatmalıdır.

• Hastalar normal büyüme parametreleri ve gelişmeye sahip olmalı ve ataklar arasında semptom veya anormal laboratuvar bulguları olmamalı.

• Tek bir doz veya 12 ila 48 saat arayla iki doz olarak verilen 1 – 2 mg/kg oral prednizon / prednizolon dozu ile tedaviden sonra semptomların (ateş ve farenjit) birkaç saat içinde gerilemesi.

Tanısal değerlendirmenin bir parçası olarak ateşin başlangıcında 1 – 2 mg/kg (maksimum doz 60 mg) prednizon / prednizolon tek bir oral doz verilmesi önerilmektedir. Bu ilk prednizon/prednizolon dozundan 12 ila 48 saat sonra hastalarda semptomlar tekrarlayabilir ve bu sırada ikinci bir doza ihtiyaç duyulabilir. Başlangıçta 1 mg/kg prednizon/prednizolon dozu verildiyse, 12 ila 48 saat sonra ateş tekrarlarsa ikinci bir 1 mg/kg doz verilebilir. Hasta atak başına toplam 2 mg/kg prednizon/prednizolon aldıktan sonra ateş tekrarlarsa tanı yeniden gözden geçirilmelidir.^​3​

Nötropeni, atipik semptomlar, ataklar arasındaki yüksek akut faz reaktanları, bir veya iki doz glukokortikoidden sonra atağın düzelmemesi durumunda PFAPA sendromu tanısından önce diğer tanılar için ileri araştırmalar yapılmalıdır.

Çocukluk Artriti ve Romatoloji Araştırma Birliği (CARRA) PFAPA çalışma grubu 2020 yılında PFAPA için dahil etme ve dışlama kriterlerini şöyle belirtmiştir;^​8​

Hasta Özellikleri (Tüm kriterler sağlanmalıdır)

• 3–7 günlük ateş (her atak için 3 gün boyunca minimum ateş 39 °C)

• Düzenli olarak meydana gelen ≥ 6 atak

• Düzenliliğin Tanımı:

• Ateş döngüsü 2–4 hafta ise 1 haftalık değişkenliğe izin verilir. Ateş döngüsü 5–8 hafta ise, 2 haftalık değişkenliğe izin verilecektir.

• Eşlik eden farenjit olmalıdır. Farenjit yokluğunda hastada hem aftöz stomatit hem de servikal adenopati bulunmalıdır.

• Normal büyüme ve gelişme

• Steroide duyarlı (bir atakta kortikosteroid tedavisi verilirse)

– Steroid yanıtının tanımı şöyledir; tek bir doz halinde veya 2 doza bölünerek verilen 2 mg/kg (maksimum 60 mg) maksimum steroid dozundan sonra ateş 24 saat içinde düzelirse hasta steroid yanıtlı olarak kabul edilecektir.

Hastalar aşağıdakilerden herhangi birine sahip OLMAMALIDIR

• Bilinen başka otoimmün/otoinflamatuar bozukluk

• İmmün yetmezlik (örn. siklik nötropeni)

• Malignensi

• Enfeksiyon

Tedavi

CARRA PFAPA çalışma grubu 2020 yılında; hastalığın olumlu seyri göz önüne alarak dört farklı tedavi stratejisi ortaya koymuştur;^​8​

• Asetaminofen ve nonsteroidal antiinflamatuar gibi antipiretiklerle semptomatik tedavi
• Ataklar sırasında glukokortikoidlerle abortif tedavi
• Simetidin veya kolşisin ile profilaktik tedavi
• Tonsillektomi ile cerrahi tedavi

Hasta ve ebeveyn(ler)/hasta bakıcı(lar) diğer tedavileri istemiyorsa, PFAPA’nın bilinen uzun süreli sekelleri olmayan kendi kendini sınırlayan bir hastalık olduğu göz önüne alındığında, gözlem veya tek başına ateş düşürücülerle tedavi kabul edilebilir. Tipik olarak antipiretikler ateş dışındaki PFAPA semptomlarına etki etmez.

Oral 1-2 mg/kg prednizon (maksimum 60 mg) gibi glukokortikoidler , PFAPA ataklarında ortaya çıkan ateşi genellikle birkaç saat içinde hızla rahatlatır. Aftöz stomatit ve servikal adenopati gibi diğer semptomların düzelmesi daha uzun sürebilir. Gecikmeli uygulama etkinliği azaltabileceğinden, glukokortikoid dozu atak başladıktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Hastaların çoğunda tek doz glukokortikoid ile atak düzelir, ancak yaklaşık yüzde 20 ila 25’inde ateşin tekrarlaması nedeniyle 12 ila 24 saat sonra ikinci bir doz gerekir. PFAPA’da glukokortikoid tedavisinin en büyük dezavantajı, ataklar arasındaki aralığın kısalmasına neden olabilmesidir. Glukokortikoid tedavisinin kesilmesiyle, atak sıklığı tipik olarak başlangıç ​​hızına döner.

Simetidin; atak aralığını artırabilir, atak şiddetini azaltabilir veya PFAPA ataklarının sonlanmasına yol açabilir. PFAPA için randomize, kontrollü simetidin profilaksisi çalışması yapılmamıştır, ancak bazı küçük vaka serilerinde ve vaka raporlarında simetidin ile profilaktik tedavinin yararlı etkileri bildirilmiştir. Simetidin genellikle her 12 saatte bir bölünmüş dozlar halinde 20 ila 40 mg/kg/gün olarak verilir (maksimum doz 1200 mg/gün). Simetidin, tekrarlayan ateşlerin sıklığını azaltır veya tamamen ortadan kaldırırsa, 6 ila 12 aylık sürekli kullanımdan sonra ilacı kesmeye çalışmak uygundur.

Kolşisin profilaksi için başka bir seçenektir. Hedef doz, 4-6 yaş arası çocuklarda 0,5 – 1,2 mg/gün ve 6 yaşın üzerindeki çocuklarda 1 – 1,8 mg/gün’dür.

Tonsillektomi, PFAPA’lı birçok hasta için, özellikle tıbbi tedaviye (antipiretik veya profilaktik tedavi olsun veya olmasın glukokortikoidler ile yapılan tedavi) yanıt vermeyen veya atak sıklığı nedeniyle yaşamlarında önemli ölçüde kesintiye uğrayan hastalarda etkili bir cerrahi tedavidir. PFAPA tanı kriterlerini tam olarak karşılamayan hastalar tonsillektomi geçirmeden önce PFAPA konusunda deneyimli bir uzman tarafından değerlendirilmelidir. Yönetim stratejisine karar verilirken cerrahinin riskleri ve PFAPA’nın uzun vadeli iyi huylu doğası da dikkate alınmalıdır. PFAPA’lı hastaların çoğunda tonsillektomi sonrası aftöz stomatit devam eder.

Eve Götürülecekler

• PFAPA sendromu en yaygın periyodik ateş sendromlarından biridir ve patofizyolojisi net olarak açıklanamamıştır.

• Genellikle çocuklukta ortaya çıkar ve 2-8 haftalık düzenli aralıklarla periyodik ateşler ve farenjit, aftöz ülserler ve servikal adenit ile karakterize edilir. Çocuklar ataklar arasında asemptomatiktir ve büyüme gelişmeleri normaldir.

• PFAPA’nın teşhisi, klinik kriterlere ve tekrarlayan ateşlerin diğer nedenlerinin dışlanmasına dayanır. Ayrıca ateş başlangıcında verilen tek doz prednizon veya prednizolon (1-2 mg/kg) tanı aracı olarak kullanılabilir. Ateş genellikle bir glukokortikoid aldıktan sonra birkaç saat içinde düzelir, ancak bazı hastalarda ateş geri dönerse ve ilk doz için sadece 1 mg/kg verilmişse, 12 ila 48 saat sonra ikinci bir 1 mg/kg doza ihtiyaç duyulabilir.

• Öncelikli olarak PFAPA düşünülmemesi ve diğer hastalıkların araştırılması gereken olgular şunlardır; bir atak öncesinde veya sırasında nötropeninin varlığı, ateşli ataklar sırasında atipik semptomların (örn. öksürük, nezle, şiddetli karın ağrısı, ishal, şiddetli kusma, döküntü, artrit veya nörolojik bozukluklar) varlığı, ataklar arasında yüksek eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), C-reaktif protein (CRP) veya bozulmuş büyüme gelişme.

• PFAPA, uzun dönemde sekel bırakmayan ve kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır. Tedavi planları, antipiretiklerle semptomatik tedavi, glukokortikoidlerle abortif tedavi, simetidin veya kolşisin ile profilaksi ve tonsillektomi ile cerrahi tedavi dahil olmak üzere dört tedavi stratejisi mevcuttur. PFAPA’nın tedavi edilip edilmeyeceğine ve nasıl tedavi edileceğine dair bir karar, atakların ciddiyeti ve süresine, yaşam kalitesi üzerindeki etkisine ve hasta/ebeveyn(ler)in/bakıcı(lar)ın tercihine bağlıdır.

• Antipiretik tedavi: Hasta ve ebeveyn(ler)/hasta bakıcı(lar) diğer tedavileri istemiyorsa, tek başına ateş düşürücü ilaçlarla kısmi semptomatik tedavi uygulanabilir. Antipiretik tedavi ateş harici semptomlara etki etmez.

• Atak tedavisi: Bir glukokortikoid ile atak tedavisini tercih eden hastalarda veya ebeveyn(ler)inde/bakıcı(lar)ında, ataklar tek doz 1 ila 2 mg/kg oral prednizon / prednizolon (maksimum doz 60 mg ) ile tedavi edilebilir. Ateş başlangıcında. 1 mg/kg prednizon/prednizolon atağı durdurmazsa ve dozdan 12 ila 48 saat sonra ateş geri dönerse, atak sırasında ikinci bir 1 mg/kg doz verilebilir. Sonraki ataklar için, 2 mg/kg’lık tek bir doz denenmelidir.

• Profilaktik tedavi: Günlük tedavilerde kullanılan kolşisin ve simetidin atak sıklığını azaltabilir. Simetidin bazı hastalarda remisyon sağlayabilir.

• Tonsillektomi: Tonsillektomi, alevlenmeler sırasında ateş dışında hiçbir ilişkili özelliği olmayanlar da dahil olmak üzere, PFAPA’lı hastaların çoğunda atakların tamamen durmasını sağlar. Cerrahi tedavi tipik olarak, tıbbi tedavinin başarısız olduğu (antipiretik veya profilaktik tedavi olsun veya olmasın glukokortikoidler ile yapılan tedavi) veya ateş atakları nedeniyle yaşamları önemli ölçüde kesintiye uğrayan PFAPA’lı hastalarda kullanılır.

KAYNAKLAR