Proton pompa inhibitörleri (PPİ’ler), mide asidini baskılayarak gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH), Barrett özofagusu ve non-steroid anti inflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımına bağlı ülser profilaksisi gibi durumların tedavisinde uzun yıllardır etkili bir seçenek olarak kullanılmaktadır. Klinik pratikte bu kadar yaygın kullanım alanına sahip olan PPİ’ler, kısa süreli tedavilerde sağladıkları belirgin faydalarla ön plana çıkarken, uzun süreli kullanımında ortaya çıkarabilecekleri riskler nedeniyle dikkatle ele alınmaktadır. Böbrek hastalıkları, kemik kırıkları, enfeksiyonlar ve mikro besin eksiklikleri gibi yan etkileriyle ilgili artan sayıda çalışma, bu ilaçların güvenli kullanımına yönelik daha fazla farkındalık sağlamıştır.
Bu yazı, Amerikan Gastroenteroloji Derneği’nin 2017 yılında yayımladığı, geniş kabul gören uzman görüşlerini ve en iyi uygulama önerilerini temel almaktadır.1 Bu derleme, PPİ’lerin uzun süreli kullanımına dair güvenilir rehberlerden biri olmayı sürdürmektedir. Bugüne kadar bu alanda daha güncel bir literatür derlemesi bulunmamakta ve klinik pratikte sıklıkla bu çalışmaya atıf yapılmaktadır. Yazımızda, PPİ’lerin uzun süreli kullanımına yönelik risk ve faydaları, mevcut literatürdeki kanıtlara dayanarak kapsamlı bir şekilde ele alacağız. Yazımızın son kısmında ise en iyi uygulama önerilerini bulabilirsiniz.
Detaylı bilgi edinmek ve Amerikan Gastroenteroloji Derneği’nin yayımladığı orijinal yazının tam metnine ulaşmak için bu bağlantıya göz atabilirsiniz. Yazının tamamında, uzun süreli PPİ kullanımıyla ilgili literatürün en kritik bulguları yer almakta ve klinik uygulamalar için değerli bir rehber sunulmaktadır.
Giriş
Amerika Birleşik Devletleri’nde yetişkinlerde proton pompa inhibitörü (PPİ) kullanımı 1999’da %3,9 iken 2012’de %7,8’e yükselerek iki katına çıkmıştır. Aynı dönemde PPİ ile ilişkili yan etkileri rapor eden çalışmaların sayısı da iki katına çıkmıştır. Birçok PPİ uygunsuz şekilde reçete edilmektedir, ancak bu derleme üç yaygın durum için uzun süreli reçete edilen PPİ’lere odaklanmaktadır: gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH), Barrett özofagusu (BE), ve NSAİİ kanama profilaksisi. Derlemenin amacı, PPİ’lerin uzun süreli kullanımıyla ilişkili riskleri kısaca gözden geçirmek ve uygulayıcıların bu endikasyonlar için verildiğinde PPİ’lerin risklerini ve faydalarını tartmalarına yardımcı olmaktır.
PPİ’lerin Uzun Süreli Kullanımı ile İlişkili Potansiyel Riskler Nelerdir?
PPİ ile ilişkili potansiyel advers etkilere ilişkin kanıtların özeti Tablo 1’de verilmiştir. Tablo 2, göreceli risk ve ilgili yan etkilerin temel görülme sıklığına ilişkin yayınlanmış verilere dayanarak PPİ’lerin mutlak ve göreceli risklerini özetlemektedir. Bu derleme boyunca, PPİ formülasyonlarının potansiyel advers etkileri açısından önemli ölçüde farklılık gösterdiğine dair yüksek kalitede kanıt bulunmadığından, PPİ’lerle ilgili bir sınıf etkisi olduğunu varsaydık.
| Olası olumsuz etki | Çalışma türleri | Geçerliliğe yönelik tehditler | Kanıtların genel kalitesi |
| Böbrek hastalığı | Sadece gözlemsel | -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır -Doz-cevap etkisinin olmaması | Çok düşük |
| Demans | Sadece gözlemsel | -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Çok düşük |
| Kemik kırığı | Sadece gözlemsel | -Tutarlı olmayan sonuçlar -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Düşük veya çok düşük |
| Miyokard enfarktüsü | Gözlemsel RKÇ | -Sonuçlar RKÇ’ler ve gözlemsel çalışmalar arasında farklılık göstermektedir -RKÇ verilerinin ikincil analizi -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Çok düşük |
| İnce bağırsakta bakteriyel translokasyon | Gözlemsel Çapraz geçişli | -Seyrek veriler -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır -Protopatik önyargı | Düşük |
| Spontan bakteriyel peritonit | Sadece gözlemsel | -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Çok düşük |
| Clostridium difficile enfeksiyonu | Sadece gözlemsel | -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Düşük |
| Pnömoni | Gözlemsel RKÇ | -Sonuçlar RKÇ’ler ve gözlemsel çalışmalar arasında farklılık göstermektedir -RKÇ verilerinin ikincil analizi -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Doz-cevap etkisinin olmaması -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır -Protopatik önyargı | Çok düşük |
| Mikronutrisyon eksiklikleri | Sadece gözlemsel | -Tutarlı olmayan sonuçlar -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Doz-cevap etkisinin olmaması -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır | Düşük veya çok düşük |
| Gastrointestinal maligniteler | Gözlemsel RKÇ | -Sonuçlar RKÇ’ler ve gözlemsel çalışmalar arasında farklılık göstermektedir -RKÇ’ler dolaylı sonuçları kullanmaktadır -Orta düzeyde etki büyüklüğü -Potansiyel karıştırıcı değişkenler zarar yönünde eğilime neden olmaktadır -Gösterge ve protopatik önyargıya göre karıştırma | Çok düşük |
| Olası olumsuz etki | Göreceli risk | Risk tahmini için referans | Olay tahmini için referans | Mutlak aşırı risk |
| Kronik böbrek hastalığı 1 | %10 ila %20 artış | Lazarus ve ark. | Lazarus ve ark. | Hasta başına/yılda %0,1 ila %0,3 |
| Demans 2 | %4 ila %80 artış | Haenisch ve ark. | Haenisch ve ark. | Hasta başına/yılda %0,07 ila %1,5 |
| Kemik Kırığı 3 | %30 ila 4 kat artış | Yang ve ark. | Yang ve ark. | Hasta başına/yılda %0,1 ila %0,5 |
| Miyokard enfarktüsü | RKÇ’lerde ilişki yok | — | — | — |
| İnce bağırsakta bakteriyel translokasyon | 2 kat ila 8 kat artış | Lo ve ark. | Mevcut değil | Hesaplanamıyor |
| Campylobacter veya Salmonella enfeksiyonu | 2 kat ila 6 kat artış | Bavishi ve ark. | Crim ve ark. | Hasta başına/yılda %0,03 ila %0,2 |
| Spontan bakteriyel peritonit 4 | %50 ila 3 kat artış | Xu ve ark. | Fernandez ve ark. | Hasta başına/yılda %3 ila %16 |
| Clostridium difficile enfeksiyonu 5 | 3 kat artış riski yok | Furuya ve ark. | Lessa ve ark. | Hasta başına/yılda %0 ila %0,09 |
| Pnömoni | RKÇ’lerde ilişki yok | — | — | — |
| Mikronutrisyon eksiklikleri 6 | %60 ila %70 artış | Lam ve ark. | Bailey ve ark. | Hasta başına/yılda %0,3 ila %0,4 |
| Gastrointestinal maligniteler | RKÇ’lerde ilişki yok | — | — | — |
NOT. Bu tablo, RKÇ’ler, meta-analizler veya büyük gözlemsel çalışmalara dayalı mutlak ve bağıl risk tahminleri sağlar. Bu tablonun amacı, mutlak ve bağıl risklerin kolayca karşılaştırılmasını sağlamaktır. Okuyucular, risk tahminleri verildiğinde nedensel bir ilişki olduğuna inandığımızı varsaymamalıdır; Tablo 1, potansiyel PPİ ile ilişkili yan etkilere ilişkin kanıtların en iyi özetini sunmaktadır.
1 Tahminler, başlangıç eGFR’si >60 ml/dak/ 1,73m2 olan yetişkinler (ortalama yaş 50) içindir .
2 Tahminler, 75 yaş ve üzeri, toplu alanlarda (bakım evi, cezaevi vb.) yaşamayan yetişkinler içindir.
3 Tahminler, ortalama yaşı 77 olan yetişkinler içindir.
4 Tahminler, asitli siroz hastaları içindir ve antibiyotiklerle Spontan Bakteriyel Peritonit profilaksisi kullanıldığını varsayar.
5 Tahminler, toplum kaynaklı Clostridium difficile enfeksiyonu içindir.
6 Tahminler, toplu alanlarda yaşamayan yetişkinlere yöneliktir ve hem düşük B12 vitamini seviyesi hem de yüksek metilmalonik asit seviyesi ile tanımlanan B12 vitamini eksikliğine dayanmaktadır.
Böbrek Hastalığı
PPİ’ler, 1992’den bu yana akut interstisyel nefrit (AIN) ve akut böbrek hasarı (AKI) ile ilişkilendirilmektedir. 2016’da yapılan iki çalışma, PPİ’lerin kronik böbrek hastalığı (KBH) riskini artırabileceğini göstermiştir. Birinde, 10.482 hastalık bir kohort ve geriye dönük olarak elde edilen 249.751 hastalık bir kohort incelenmiş; PPİ’lerin küçük kohortta KBH riskini %50, büyük kohortta ise %17 artırdığı belirlenmiştir. Diğer çalışmada, 173.321 PPİ kullanıcısıyla 20.270 H2 reseptör antagonisti (H2RA) kullanıcısı karşılaştırılmış ve PPİ’lerin KBH için yıllık %1,8’lik ek bir risk oluşturduğu saptanmıştır. Bu ilişki, AKI için yapılan ayarlamalara rağmen devam etmiş, ancak riskin tamamının AIN’ye atfedilemeyeceği belirtilmiştir. PPİ kullanım süresi arttıkça riskin yükseldiği görülmekle birlikte, iki yıl veya daha uzun süre kullanan bazı hastalarda KBH’ye karşı koruma sağlanabileceği öne sürülmüştür. Retrospektif tasarım nedeniyle, sonuçların PPİ’lerden mi yoksa altta yatan farklılıklardan mı kaynaklandığına dair kesin bir sonuca ulaşılamamıştır.
Demans
Amiloid-β (Aβ) proteininin birikimi, Alzheimer hastalığı riskini artıran önemli bir faktördür. Mikroglial hücreler amiloid-β’yı parçalamak için V-tipi ATPazları kullanırken, PPİ’lerin bu mekanizmayı bloke ederek farelerde amiloid-β izoformlarını artırabildiği gösterilmiştir. Bu biyolojik temel doğrultusunda yapılan iki klinik çalışma, PPİ kullanımı ile demans arasındaki ilişkiyi değerlendirmiştir. Bir çalışmada, 75 yaş üzeri 3.327 yetişkin takip edilmiş ve PPİ kullananlarda Alzheimer ve Alzheimer dışı demans riskinin %38 arttığı belirlenmiştir. Başka bir çalışmada, düzenli PPİ kullananlarda demans riskinin %44, ara sıra kullananlarda ise %16 daha yüksek olduğu görülmüştür. Ancak, PPİ kullanan hastaların daha fazla komorbiditeye sahip olduğu ve bu durumun özellikle yaşlı bireylerde belirgin olduğu belirtilmiştir. PPİ kullananlarda depresyon, inme ve polifarmasi oranlarının daha yüksek olduğu ve bu faktörlerin çalışmanın bulgularını etkileyebileceği ifade edilmiştir. Çalışmalar, bu temel özelliklere göre ayarlamalar yapsa da, PPİ kullanımından çok, bu bireyler arasındaki farklılıkların demans oranlarını açıklayabileceği öne sürülmüştür. Bu nedenle, bulgular dikkatle yorumlanmalıdır.
Kemik Kırığı
PPİ’ler ve artmış kırık riski arasındaki bağlantı, hipoklorhidriye bağlı kalsiyum veya B12 malabsorpsiyonu, gastrin kaynaklı paratiroid hiperplazisi ve osteoklastik vakuolar proton pompası inhibisyonu gibi mekanizmalarla açıklanabilir. Çalışmaların çoğu bu ilişkiyi desteklese de, elde edilen veriler ölçülmemiş faktörlerden ve karışıklıklardan etkilenmiş olabilir. DXA ile kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etkileri inceleyen çalışmaların sonuçları tutarsızdır. Daha yakın dönemde, periferik kantitatif bilgisayar tomografisi (QCT) kullanan küçük bir çalışma, PPİ’lerin daha düşük trabeküler KMY ile ilişkili olduğunu, ancak kortikal KMY üzerinde etkisi olmadığını bildirmiştir. Buna karşılık, başka bir çalışmada PPİ tedavisinin kalça hacimsel KMY üzerinde etkisi bulunmamıştır. Şu anda, PPİ kullanıcılarında KMY izlemenin rutin olarak önerilmesini destekleyecek yeterli veri bulunmamaktadır.
Miyokard Enfarktüsü
PPİ’ler, sitokrom P450 izoenzimi CYP2C19 tarafından metabolize edilir ve bu enzim klopidogrelin anti-trombosit etkisini aktive eder. Bu nedenle, PPİ’lerin klopidogrelin etkisini azaltabileceği düşünülmüştür. Ancak, 2010’da yapılan COGENT çalışması, PPİ’lerin klopidogrel ile anlamlı bir etkileşime girmediğini göstermiştir. Çalışmada, omeprazol-klopidogrel kombinasyonu ile tek başına klopidogrel alan hastalar arasında kardiyovasküler olay oranları benzer bulunmuştur (%4,9’a karşı %5,7). Bu bulgular, PPİ’lerin miyokard enfarktüsü (MI) riskini artırma olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.
Daha sonra, PPİ’lerin nitrik oksit sentazı bloke ederek vasküler kontraktiviteyi artırabileceği ve bu yolla MI riskini yükseltebileceği öne sürülmüştür. Başka bir çalışmada, dört yıllık PPİ kullanımı sonrası %9-16 oranında artmış MI riski rapor edilmiştir. Ancak, COGENT’in sonuçları, PPİ’ler ve MI arasındaki ilişki konusunda en güçlü kanıt olarak kabul edilmektedir. MI riskindeki artışın, ilaçtan ziyade PPİ kullanan bireyler ile kullanmayanlar arasındaki farklılıklardan kaynaklanabileceği belirtilmektedir.
Enfeksiyonlar
İnce bağırsak bakterilerinin aşırı çoğalması
Gastrik asit bakterisidaldir ve PPİ’ler, midede ve proksimal ince bağırsakta bakteri sayısını artırabilir. İki çalışmada, PPİ kullanımı sonrası ince bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalma (SIBO) riski değerlendirilmiştir. Çalışmalar, PPİ’lerin duodenal bakteri yükünü artırdığını göstermiş; birinde katılımcılar asemptomatik kalırken, diğerinde hem bakteri sayısında hem de semptomlarda artış saptanmıştır. Bu araştırmalar, PPİ kullanımının SIBO riskini 20 kata kadar artırabileceğini öne sürmüştür. Genel olarak, aspirat kullanılarak yapılan çalışmalarda 8 kat, nefes testi kullanan çalışmalarda ise 2 kat göreceli risk rapor edilmiştir.
Tifoidal olmayan Salmonella ve Campylobacter
Hipoklorhidrisi olan hastalarda, özellikle pernisiyöz anemi veya mide cerrahisi sonrası, Salmonella enfeksiyonu riskinin arttığı bilinmektedir. Retrospektif vaka-kontrol çalışmaları, PPİ kullanımının Salmonella veya Campylobacter enfeksiyonları için yaklaşık 3 kat artmış bir riskle ilişkili olduğunu göstermektedir. Ancak, PPİ kullanımından önceki ve sonraki dönemleri karşılaştıran bir retrospektif çalışmada, aralıklı PPİ kullanımının yanlış tespit edilmesi gibi nedenlerle çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışma dışındaki araştırmalar, PPİ’lerin enfeksiyon riskini artırdığına dair daha tutarlı bulgular sunmaktadır.
Pnömoni
PPİ’lerin kolon mikrobiyomu üzerinde olumsuz etkileri olabileceği gibi, orofaringeal mikrobiyomda da pnömoni riskini artırabileceği düşünülmektedir. Gözlemsel çalışmalarda, PPİ kullanımı toplum kökenli pnömoni (CAP) riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. Ancak bu risk, genellikle PPİ kullanımına yeni başlayanlarda görülmekte, uzun süreli kullanıcılar için daha düşük bir risk taşımaktadır. Bu durum, PPİ’lerin akut olaylar veya teşhis edilmemiş pnömoninin erken belirtileri için reçete edildiğini düşündürmektedir. OBERON çalışmasında, PPİ kullananlar ile plasebo grubu arasında pnömoni oranlarında (%0,9 ve %1,9) belirgin bir fark bulunmamıştır. Kısa süreli RKÇ’lerde de benzer şekilde, PPİ’lerin ventilatör ilişkili pnömoni riskini artırdığına dair bir kanıt görülmemiştir.
Mikro Besin Eksiklikleri
Gastrik asidite, tuz olarak alınan minerallerin (örn. kalsiyum, demir, magnezyum) ve diyetle alınan proteine bağlı B12 vitamininin emilimi için önemlidir. Bir dizi çalışma, PPİ kaynaklı hipokloridrinin klinik olarak önemli mikro besin eksikliklerine yol açma potansiyelini araştırmıştır.
Kalsiyum
Mevcut veriler genel olarak derin asit baskılanmasının kalsiyum emilimini engelleyebileceği fikrini desteklemektedir. Ancak bu etki suda çözünen kalsiyum tuzları veya süt ya da peynirde bulunan kalsiyum için geçerli değildir. Ayrıca, aklorhidri ortamında suda çözünmeyen kalsiyumun emilim bozukluğu, kalsiyum hafif asidik bir yemekle alındığında tamamen tersine çevrilebilir.
Demir
Az sayıda çalışma PPİ’ler ve demir eksikliği arasındaki potansiyel ilişkiyi özel olarak değerlendirmiştir. Zollinger-Ellison Sendromlu hastalarda, altı yıllık PPİ kullanımı toplam vücut demir depolarında azalma veya demir eksikliği ile ilişkili bulunmamıştır. Öte yandan, kalıtsal hemokromatozis hastalarında, PPİ kullanımı kısa vadede hem olmayan demirin emiliminde önemli bir azalma ve uzun vadede yıllık flebotomi gereksinimlerinde önemli bir azalma ile ilişkili bulunmuştur.
Magnezyum
Kronik PPİ tedavisi ile ilişkili derin hipomagnezemi vakaları 2006 yılından bu yana bildirilmektedir. Bu vakaların oldukça yaygın PPİ kullanımı karşısında nispeten nadir görülmesi, bunların bir tür idiyosenkratik reaksiyonu temsil edebileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, birkaç gözlemsel çalışma PPİ kullanımı ile hipomagnezemi arasında mütevazı bir pozitif ilişki olduğunu bildirmiştir.
B12 Vitamini
Birçok çalışma uzun süreli PPİ kullanımı ile B12 vitamini eksikliği gelişme riski arasındaki ilişkiyi incelemiştir; çoğu ancak hepsi değil PPİ tedavisi ile ilişkili 2-4 kat artmış B12 eksikliği riski bildirmiştir.
Gastrointestinal Maligniteler
PPİ’ler, Helicobacter pylori kaynaklı gastrik kolonizasyonu kolaylaştırarak ve hipergastrinemiye neden olarak gastrointestinal malignite riskini artırabilir. Ancak, insan çalışmalarında PPİ’ler ile mide kanseri veya mide nöroendokrin tümörleri arasında bir ilişki doğrulanmamıştır. Nüfus temelli bir çalışmada, GÖRH hastalarında mide kanseri oranlarının 5 kat arttığı görülmüş, ancak bu durum PPİ tedavisinin nedensel bir etkiden ziyade risk için bir belirteç olabileceğini düşündürmüştür. Dört RKÇ’nin analizinde, PPİ’lerin gastrik atrofi veya premalign değişikliklerle ilişkisi bulunmamış; SOPRAN ve LOTUS çalışmalarında 12 yıllık takipte gruplar arasında fark saptanmamıştır. Bu, PPİ’lere bağlı gastrik tümör riskinin oldukça düşük olduğunu göstermektedir.
Gastrin, farelerde kolon hücreleri ve in vitro insan kolorektal kanserleri üzerinde trofik bir etki gösterebilir. Yüksek gastrin seviyelerinin kolorektal kanser riskini 4 kat artırdığı rapor edilse de, popülasyona dayalı retrospektif çalışmalar PPİ’lerin kolorektal kanser riskini artırdığına dair bir kanıt sunmamıştır. Hatta, ≥7 yıl PPİ kullanan hastalarda bile bu sonuç değişmemiştir.
PPİ Kullanımının Faydaları Nelerdir?
PPİ’lerin GÖRH, Barrett ve NSAİİ kanama profilaksisi için faydalarına ilişkin kanıtlar Tablo 3’te verilmiştir.
| Endikasyonlar | Çalışma türleri | Geçerliliğe yönelik tehditler | Kanıtların genel kalitesi |
| Özofajit veya darlık ile birlikte GÖRH | Gözlemsel RKÇ | -Şiddetli olmayan özofajitli hastalara genelleştirilebilirlik -Uzun vadeli verilerin yokluğu | Orta ila yüksek |
| Özofajit veya darlık olmaksızın GÖRH | Gözlemsel RKÇ | -Nispeten hafif semptomları olan hastalara genelleştirilebilirlik -Uzun vadeli verilerin yokluğu -Objektif sonuç verilerinin yokluğu | Ilıman |
| GÖRH’li Barrett özofagusu | Gözlemsel RKÇ | -GÖRH’den çıkarılan dolaylı kanıt -Uzun vadeli verilerin yokluğu | Orta ila yüksek |
| GÖRH’siz Barrett özofagusu | Gözlemsel | -Tutarlı olmayan sonuçlar -Orta düzeyde etki büyüklüğü | Düşük |
| NSAİİ kanama profilaksisi | Gözlemsel RCT | -Kanama açısından daha düşük temel riske sahip hastalara genelleştirilebilirlik -Uzun vadeli verilerin yokluğu | Yüksek |
Tablo 3. GÖRH , Barrett Özofagusu ve NSAİİ Kanama Profilaksisi için Uzun Dönemli PPİ’ların Faydasına İlişkin Kanıtların Özeti
NOT: Kanıt kalitesine ilişkin değerlendirmeler GRADE Çalışma Grubunun metodolojisine dayanmaktadır
Gastroözofageal Reflü Hastalığı
Gastrik asit, distal özofagus üzerinde enflamasyona yol açar ve kısa süreli PPİ kullanımı, gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) tedavisinde oldukça etkilidir. Komplike GÖRH’de, PPİ’ler özofajitin (%80’e karşı %49) ve özofagus darlıklarının (%46’ya karşı %30) nüksetmesini H2RA’lara göre daha iyi önler. Ancak komplike olmayan GÖRH’de, günlük uzun süreli PPİ tedavisi gereksinimi daha belirsizdir. Bir çalışmada, kısa süreli PPİ tedavisine yanıt veren hastaların %83’ü isteğe bağlı PPİ ile semptomsuz kalırken, plasebo kullananların %56’sı semptomsuz bulunmuştur. Diğer araştırmalar, komplike olmayan GÖRH hastalarının büyük çoğunluğunun uzun süreli PPİ tedavisine ihtiyaç duymadan da yönetilebileceğini göstermektedir.
Barrett özofagusu
Semptomatik GÖRH ve Barrett özofaguslu hastalarda PPİ tedavisi semptomları etkili bir şekilde giderir ve özofagus adenokarsinomu (ÖAK) riskini azaltma potansiyeline sahiptir. GÖRH semptomu olmayan Barrett hastalarında da PPİ’ler, ÖAK’ye ilerleme riskini düşürmek amacıyla reçete edilir. Epidemiyolojik çalışmalar bu uygulamayı desteklese de, PPİ’lerin Barrett’in ÖAK’ye ilerlemesini önlediğini doğrudan gösteren randomize bir veri bulunmamaktadır.
Nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaç Kullanan Yüksek Riskli Hastalarda Kanama Profilaksisi
Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), siklooksijenaz inhibisyonu ve prostaglandin azalması yoluyla gastrointestinal mukozada hasara yol açar. PPİ’ler, asit baskılayarak bu hasarı azaltır ve ülser ile ilişkili kanama riskini düşürür. Randomize kontrollü çalışmalarda, 6-12 aylık PPİ tedavisinin, plaseboya kıyasla yüksek riskli hastalarda ülser oluşumunu ve kanama riskini %10-15 oranında azalttığı gösterilmiştir.
Uzun Süreli PPİ’lerin Risk ve Faydalarının Dengelenmesi
PPİ tedavisi ile ilişkili potansiyel advers etkilerin uzun listesine rağmen, bu ilişkilerin altında yatan kanıt kalitesi sürekli olarak düşük ila çok düşüktür. Ayrıca, bireysel hastalarda görülen risk artışları, özellikle günde bir doz alındığında, genellikle düşüktür. Hastaların komplike GÖRH, aşırı asidin objektif kanıtı olan komplike olmayan GÖRH, GÖRH semptomları olan Barrett özofagusu ve yüksek riskli ise NSAİİ kanama profilaksisi için uzun süreli PPİ almalarını öneriyoruz. Bu kategorilere girmeyen hastalar için sağlam kanıtların olmaması, risk-yarar denkleminin daha az net olduğu anlamına gelir.
Uzun Süreli PPİ Tedavisinin Potansiyel Risklerini Azaltmak için Hangi Önlemler Kullanılabilir?
Potansiyel PPİ risklerinin azaltılması, PPİ azaltılması veya riske özgü takviyelerin verilmesi yoluyla denenebilir. PPİ azaltımına ilişkin literatürde öneri kısıtlıdır ve neredeyse tamamen komplike olmayan GÖRH hastalarıyla sınırlıdır. Komplike olmayan GÖRH hastalarının çoğu günde iki kez kullanılan PPİ’lerden günde bir kez kullanılan PPİ’lere indirgenebilir. Bir çalışmada, PPİ’lerle hafifletilen komplike olmayan GÖRH hastalarının üçte biri başarılı bir şekilde H2RA’lara geçirilmiş ve ek olarak %16’sı tüm asit baskılamadan çıkarılmıştır. Eroziv olmayan hastalığı olan hastalar PPİ’lerden çıkarılamadığında, genellikle isteğe bağlı tedaviden memnun kalırlar. Bu senaryoda PPİ azaltımı genellikle başarılı olduğundan, durumlarını yönetmek için yeterli olan en düşük dozun reçete edildiğinden emin olmak için uzun süreli PPİ kullanan hastaları periyodik olarak yeniden değerlendirmek mantıklıdır.
Öte yandan, komplike GÖRH hastaları genellikle PPİ’leri başarılı bir şekilde azaltamazlar. Belki de en zorlu hasta kategorisi, günlük PPİ’ye semptomatik olarak yanıt veren ancak bunun altına düşemeyen hastalardır. Bu tür hastalar ömür boyu PPİ tedavisi ile karşı karşıya olduğundan, asitle ilişkili bir bozukluk için kanıt aranmasını öneriyoruz (örneğin, ambulatuvar özofageal pH/empedans izlemesi yaparak). Bu testin, semptomlar ile asidik reflü olayları arasında çok zayıf bir korelasyon olan bir hasta alt kümesini ortaya çıkarması muhtemeldir; bu hastalarda PPİ’ların kesilmesi veya azaltılması için yoğun çaba sarf edilmelidir.
Potansiyel PPİ risklerini iyileştirmek için takviye kullanımına ilişkin literatür de sınırlıdır. Probiyotikler, antibiyotikle ilişkili ishalin önlenmesinde mütevazı bir fayda göstermiştir, ancak uzun süreli PPİ kullanıcılarında enfeksiyonları önlemek için hiç test edilmemiştir. Mutlak enfeksiyon oranları son derece düşük olduğundan, probiyotiklerin bu ortamda bir fayda sağlaması olası değildir. Kalsiyum ve D vitamini takviyesi kırık riskini kesin olarak azaltmamaktadır. Bu nedenle, uzun süreli PPİ kullanıcılarının rutin olarak kalsiyum, D vitamini veya diğer vitaminlerle desteklenmesi politikasının fayda sağlaması olası değildir. Benzer şekilde, uzun süreli PPİ kullanıcılarında rutin KMY testi veya vitamin veya mineral seviyelerinin rutin olarak izlenmesini öneremeyiz. Birçok yetişkinin kalsiyum ve diğer vitamin alımının önerilen günlük alım (ÖGA) altında kaldığı ve bu yetişkinlerde ÖGA’yı karşılamak için alımı artırmanın makul göründüğü unutulmamalıdır.
Özetle, uzun süreli PPİ’ların potansiyel risklerini azaltmak için mevcut en iyi stratejiler, endike olmadıklarında reçete etmekten kaçınmak ve endike olduklarında minimum doza indirmektir.
Sonuçlar
PPİ kullananlar ve kullanmayanlar arasındaki temel farklılıklar, potansiyel PPİ advers etkilerinin retrospektif olarak incelenmesini zorlaştırmaktadır. Çok sayıda çalışma olmasına rağmen, PPİ yan etkileri için genel kanıt kalitesi düşük ila çok düşüktür. PPİ’ler uygun şekilde reçete edildiğinde, faydalarının risklerinden daha ağır basması muhtemeldir. PPİ’ler uygunsuz şekilde reçete edildiğinde, potansiyel bir fayda olmadığı için mütevazı riskler önemli hale gelir. PPİ yan etkilerini azaltmaya yönelik özel stratejiler önermek için şu anda yeterli kanıt bulunmamaktadır.
En İyi Uygulama Önerileri
En İyi Uygulama Önerisi 1: GÖRH ve asitle ilişkili komplikasyonları (yani, eroziv özofajit veya peptik striktür) olan hastalar kısa süreli iyileşme, iyileşmenin sürdürülmesi ve uzun süreli semptom kontrolü için bir PPİ almalıdır.
Gerekçe: PPİ’ler uygun şekilde reçete edildiğinde, faydalarının risklerinden genellikle daha ağır bastığı görülmektedir. İyileşmiş özofajitli asemptomatik hastalarda veya 12 aydan uzun süre PPİ kullanan hastalarda PPİ lehine veya aleyhine hiçbir kanıt yoktur.
En İyi Uygulama Önerisi 2: Komplike olmayan GÖRH’si olan ve kısa süreli PPİ’lere yanıt veren hastalar daha sonra bunları kesmeyi veya azaltmayı denemelidir. PPİ’leri azaltamayan hastalar, GÖRH’yi fonksiyonel bir sendromdan ayırt etmeye yardımcı olmak için ömür boyu PPİ’lere başlamadan önce ambulatuvar özofageal pH/empedans izlemeyi düşünmelidir. Bu strateji için en iyi adaylar, ağırlıklı olarak atipik semptomları olan veya GÖRH için belirgin bir yatkınlığı olmayan hastalar olabilir (örneğin, merkezi obezite, büyük hiatal herni).
Gerekçe: Kısa süreli PPİ’ler, komplike olmayan GÖRH için oldukça etkilidir. Komplike olmayan GÖRH’li hastaların çoğu kısa süreli PPİ’lere yanıt verir ve daha sonra PPİ’leri günlük dozdan daha aza indirebilirler. PPİ’leri azaltamayan hastalar ömür boyu tedaviyle karşı karşıya kaldıklarından, bu durumda asitle ilişkili bir bozukluk için test yaptırılması düşünülebilir. Ancak, bu öneriyi temellendirecek yüksek kaliteli bir kanıt yoktur.
En İyi Uygulama Önerisi 3: Barrett özofagusu ve semptomatik GÖRH’si olan hastalar uzun süreli PPİ almalıdır.
Gerekçe: PPİ’lerin belirgin bir semptomatik faydası ve Barrett’ın ilerlemesini yavaşlatmada olası bir faydası vardır. Bu hastalarda uzun süreli PPİ’lerin net bir faydası olması muhtemeldir.
En İyi Uygulama Önerisi 4: Barrett özofagusu olan asemptomatik hastalar uzun süreli bir PPİ almayı düşünmelidir.
Gerekçe: PPİ’lerin Barrett’in ilerlemesini yavaşlattığına dair kanıtların kalitesi düşüktür ancak PPİ’nin yan etkilerine dair kanıtların kalitesi de düşüktür. Bu sorunun her iki tarafında da yüksek kaliteli kanıt bulunmadığından, bu zayıf bir öneridir ve bu karar hastalarla bireyselleştirilmelidir.
En İyi Uygulama Önerisi 5: NSAİİ’ler nedeniyle ülsere bağlı kanama riski yüksek olan hastalar, NSAİİ almaya devam ediyorlarsa bir PPİ almalıdırlar.
Gerekçe: PPİ’ler, NSAİİ alan uygun şekilde seçilmiş hastalarda ülserle ilişkili kanamayı önlemede oldukça etkilidir ve bu faydanın PPİ ile ilişkili risklerden daha ağır basması muhtemeldir.
En İyi Uygulama Önerisi 6: Uzun süreli PPİ’lerin dozu, durumu yönetmek için en düşük etkili PPİ dozunun reçete edilebilmesi için periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.
Gerekçe: Uzun süreli PPİ kullanıcıları genellikle durumlarını yönetmek için gerekenden daha yüksek dozlarda PPİ alırlar. PPİ azaltımı genellikle başarılı olduğundan, minimum gerekli dozun reçete edilmesi için PPİ dozunu periyodik olarak yeniden değerlendirmek mantıklıdır.
En İyi Uygulama Önerisi 7: Uzun süreli PPİ kullanıcıları enfeksiyonu önlemek için rutin olarak probiyotik kullanmamalıdır.
Gerekçe: Uzun süreli PPİ kullanıcılarında enfeksiyonları önlemek için probiyotiklerin lehine veya aleyhine hiçbir kanıt yoktur.
En İyi Uygulama Önerisi 8: Uzun süreli PPİ kullanıcıları rutin olarak kalsiyum, B12 vitamini veya magnezyum alımlarını önerilen günlük alımın (ÖGA) ötesine yükseltmemelidir.
Gerekçe: Uzun süreli PPİ kullanıcılarında ÖGA’nın ötesinde vitamin veya takviyelerin kullanımı lehine veya aleyhine hiçbir kanıt yoktur. Birçok yetişkin birkaç vitamin veya mineralde ÖGA’nın altına düşmektedir ve bu yetişkinlerde PPİ kullanımından bağımsız olarak ÖGA’yı karşılamak için alımı artırmak mantıklıdır.
En İyi Uygulama Önerisi 9: Uzun süreli PPİ kullanıcıları rutin olarak kemik mineral yoğunluğu, serum kreatinin, magnezyum veya B12 vitamini taraması yapmamalı veya izlememelidir.
Gerekçe: Uzun süreli PPİ kullanan hastalar için özel test yapılmasına dair veya karşıt bir kanıt yoktur. Bu tür bir tarama (örneğin, demir veya B12 vitamini eksikliği için) sunulabilir ancak kanıtlanmış bir faydası yoktur.
En İyi Uygulama Önerisi 10: Spesifik PPİ formülasyonları potansiyel risklere göre seçilmemelidir.
Gerekçe: PPİ formülasyonlarını riske göre sıralamak için ikna edici bir kanıt yoktur.
Kaynak
- 1.Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. Published online March 2017:706-715. doi:10.1053/j.gastro.2017.01.031