Diyabet ile idrar bağlantısı çok eskilerden beri bilinmektedir. “Çok fazla idrar boşaltma” ile karakterize edilen bir hastalık, antik çağda MÖ 1500’lerdeki Mısır el yazmalarında bile yerini bulur. Karıncaları cezbettiği için Hintli doktorlar buna madhumeha (bal idrarı) adını verirler. “Kayserili Arete” olarak da bilinen Kapadokyalı Aretaeus, MS 1. Yüzyılda; “…içeceklerin hiçbir önemli kısmı vücut tarafından emilmezken, etin büyük bir kısmı idrarla sıvılaştırılır.” diye gözlemlerini aktarır ve “diyabet” (Yunanca, “sifon”) kelimesini literatüre kazandırır. “Mellitus” (Latince, “bal gibi tatlı”) teriminin eklenmesi için aradan yüzlerce yıl geçmesi gerekir. Hastalığı, idrarın tatsız olduğu diğer diyabet hastalığından (insipidus) ayırt etmek için 1798’de İngiliz Genel Cerrahı John Rollo “Diyabetes Mellitus” terimini oluşturur.

Ortada test imkanı olmayınca, iş doktorlara düşer. Mesela Londralı bir doktor olan Willis, yüzlerce yıldır uygulanan bir yöntemin iyice duyulmasına yol açar; hastalarının “idrarının tadına bakma”sıyla meşhur olur. İdrar şekerli ise hasta Diyabetli tanısı alır, dosya kapanır. Neyse ki ilerleyen yıllarda teknoloji aşama aşama gelişir, doktorlar glukometre, diller test strip’i olmaktan kurtulur.

Sürekli Kan Şekeri Takibi Nasıl Mümkün Oldu?

İdrarda glukoz miktarını belirleme girişimleri, insülinin keşfinden daha öncesine, 1800’lerin ortalarına kadar uzanır. 1883’de George Oliver yatak başı idrarda glukoz ölçümünü tanımlar. Stanley Benedict, bu yöntemi 1908’de modifiye eder ve bakır reaktifi ile idrar glukozu ölçümü yapılır. Bu yöntem 50 yılı aşkın süre bazı modifikasyonlara uğrayarak kullanılmaya devam eder. Yöntemin en büyük zorluğu ısıtma işlemi gerektirmesidir. Ancak 1945’te modifiye bakır reaktif tabletleri içeren Clinitest (Ames, Elkhart, ABD)’in piyasaya çıkması ile işler biraz kolaylaşır. Bu testte glukoz oksitlenir ve “glukozüri miktarının, ısıtılan çözeltinin rengiyle orantılı olduğu” prensibiyle sonuç elde edilir. Aynı yıllarda benzer yöntemle idrarda keton da bakılmaya başlanır.

1950’lerin ortalarında, glukoz oksidaz içeren “kuru strip”ler geliştirilir. 1957’de Miles-Ames laboratuvarı, idrar glukozu için daldır ve ölç (dipstick) denilen Clinistix adındaki stripleri geliştirir. Ancak bu yöntemin birçok kısıtlılığı vardır. Bir kere örneğin alım şeklinden ve örnek miktarından fazlasıyla etkilenir. Sonra glukozun saptanabilmesi için “bir hayli” yüksek olması gerekir. 1965 yılında Ames firması ilk kan şekeri test stripini geliştirir: Dextrostix adı verilen bu strip, üzerine bir damla kan damlatılması 60 saniye sonra yıkanması ile çalışır; ortaya çıkan renk şişe üzerindeki bir tabloyla karşılaştırılarak sonuç elde edilir. Haliyle bu strip, ev kullanımı için değil, doktor muayenehaneleri için üretilmiştir ve “Göz var izan var” prensibine dayandığı için sonuçları birazcık “göreceli”dir.

İlk glukometre 1970’lerde Dextrostix ile kullanılır, ancak sonuçlar hala istenildiği düzeyde tutarlı değildir. 1970’lerin ortalarında, hastaların evde kan şekeri takiplerini yapabilmeleri fikri iyiden iyiye düşünülmeye başlar. Hem teknoloji elverişlidir, hem de hastalığın matematiği enikonu ortaya çıkar. 1977’de Glikozile Hemoglobin (HbA1c) ölçümü ile ilgili çalışmalar başlar. Uzun süreli kan şekeri kontrolünün iyi olmasının, diyabete bağlı komplikasyonların önlenmesinde çok önemli olduğu barizdir; ancak sıkı glisemik kontrol, beraberinde ölümcül bir risk de taşımaktadır: Hipoglisemi. Çare sık kan şekeri takibi ve buna izin verecek cihazlardır şüphesiz.

1980’de Dextrometer piyasaya sürülür; bu glukometrede de Dextrostix kullanılmakta, ama artık sonuçlar dijital ekranda görünmektedir.

1980’lerde sektör çığ gibi büyür; giderek daha başarılı, daha ucuz, kullanımı daha kolay glukometre ve stripler kullanılmaya başlar. İmkanların genişlemesiyle bakım kalitesi de artar; hastaların kan şekeri takiplerini kendi kendilerine yapmaları, özellikle tip 1 diyabetli hastalar için bakım standardı haline gelir. Bu gelişmelere bir de A1C testi ve insülin pompası tedavisi eklenince, glukoz kontrolü ve diyabet komplikasyonları arasındaki ilişki hakkındaki uzun tartışmalara cevap olan Diabetes Control and Complications Trial (Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması)’ın yapılması mümkün olur. Stripteki kanı silme adımı ortadan kaldırılır, ölçüm için gereken kan miktarı azalır, lansetler geliştirilir, elektrokimyasal striplere geçilir, daha geniş hematokrit aralıklarında ölçüm imkanı ortaya çıkar ve yeni enzimatik testler kullanılmaya başlar.

Teknoloji ilerledikçe, başarı hedefleri de güncellenir: Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA) parmak ucu kan şekeri ölçüm sistemlerinin verdiği glukoz değeri ile laboratuvardaki glukoz değeri arasındaki hedef farkı önce %15’e, sonra %5’e kadar düşürür. Roche firması, AccuChek Advantage isimli ilk biyosensör cihazı piyasaya sürer ve diğer firmalar da onu takip eder. Biyosensör, glukoz oksidaz enzimi ve ferrosen içeren elektrotlar ile oksidasyon sonrasında bir akım meydana gelmesi ve bunun amperometre ile ölçümü prensibiyle çalışır.

Özetle, sadece 100 yıl içinde kan şekeri ölçümü “Galiba var” noktasından “Tam olarak şu kadar var” noktasına gelmiş, insülin bulunmuş, yararları gösterilmiş, hipoglisemi ve hipergliseminin katastrofik sonuçları gözlenmiş, düzenli şeker takibi ve buna göre insülin doz ayarlamalarının Diyabet komplikasyonları üzerindeki hayati etkisi anlaşılmıştır. Elbette bu sırada teknoloji de gelişmiş, mini mini cihazlara dünyaları sığdırmak mümkün hale gelmiştir. Hasılı “zemin”, bakım kalitesini daha da arttırmaya müsaittir.

Sahneye, “Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri” (SGİS) çıkar. SGİS aslında bir manada parmak ucu ölçüm sistemlerinin deriye implante edilmiş hali gibidir. Bu alandaki ilk cihaz, 1999 yılında FDA tarafından onaylanan Glucowatch Biographer (Cygnus, Redwood) isimli kol saati şeklinde bir cihazdır. Bu alet, deri altı sıvısının salgılanmasını uyarmak için “ters iyontoforez” kullanır ve bir elektrotla glukozun ölçümü mümkün olur.  Yığınla problem çıkarır, kah ısınır, kah kaşındırır, olur olmaz zamanlarda alarmı çalar, kullananları bıktırır. Bir türlü dikiş tutturamayınca, 2008 yılında piyasadan çekilir. Bu esnada Medtronic (Northridge, CA, ABD) firması da boş durmaz, 2004 yılında Guardian Real Time isimli cihazı piyasaya sürer. Bu cihaz deri altından kan şekeri ölçümüne izin verdiği için kapiller değerlere benzer sonuçlar verir, üstelik hipoglisemi ve hiperglisemi uyarıları da sisteme dahildir.

2006’da bir ilk başarılır: Bu sensör insülin pompasına entegre edilir. Birkaç yıl içinde gerçek zamanlı takip mümkün olur. Ancak bütün bu sistemlerde günde 2 kere parmak ucu kan şekeri ölçümü yaparak sistemi kalibre etmek gerekmektedir. 2018’e gelindiğinde “fabrikadan kalibrasyonlu” modeller gelir, hem de cep telefonundan kan şekeri takibi mümkün olur.

Günümüzde noninvazif yöntemlerle terden, göz sıvısından ve tükürükten glukoz ölçüm yöntemleri denenmekle birlikte, henüz kullanımda değildir.

Tipleri

Her 5 dakikada bir ölçüm sağlayan (günde tam 288 kere!) bu sistemler, glukoz değişimlerini anlık olarak göstermenin yanı sıra hipoglisemide ve hiperglisemide alarm veriyor. SGİS’lerin çeşitli tipleri ve özellikleri aşağıdaki tabloda yer alıyor:

Neden? Nasıl?

Açlık kan şekerini düzenlemek, tokluk kan şekerini düzenlemekten daha zor. İnsülin pompaları burada devreye giriyor. Dr. Deniz Özod, bir Çocuk Endokrinolojisi hocamızdan şu benzetmeyi naklediyor: “İnsülin enjeksiyonlarıyla, insülin pompalarının farkı; çek bırak oyuncak arabayla, kumandalı arabanın farkı gibi”. Birini çekip bırakıyorsun, nereye kadar gideceğini bilemiyorsun. Diğerini ise istediğin şekilde ileri geri hareket ettirebiliyorsun. Doku sıvısında kan şekeri ölçümü de bunu kolaylaştırıyor. Alıştığımız kapiller kan şekeri ölçümünden öte, “Artıyor mu, azalıyor mu?” şeklinde bir trase vermek için kullanılıyor. Çünkü kanda ölçülen glukozun doku sıvısına yansıması, yaklaşık 20-30 dakikayı buluyor.

İşte bu yüzden, önceki yıllarda SGİS kullanımı için çeşitli endikasyonlar belirlense de, günümüzde endikasyon aranmaksızın bütün Tip 1 Diyabetlilerde kullanımı öneriliyor. Sebebi basit: İşe yarıyor! Kan şekerinin sürekli takibi ile HA1c değerleri düşüyor ve kan şekerindeki dalgalanmalar azalıyor. Özellikle 1-8 yaş grubundaki, hipoglisemi gibi diyabetik durumlarda semptomlarını ifade edemeyecek, hızlı gelişen ve yeme-içme paternleri sürekli değişen, bu nedenle de kan şekeri takibinin bozulmasının daha kolay olduğu çocuklarda; kullanımının büyük yarar sağladığı biliniyor.

SGİS kullanımı; parmak delerek kan şekeri kontrolü ihtiyacını azaltarak hasta konforunu arttırıyor, ailenin endişesini azaltıyor, tehlikeli değerlerle ilgili uyarı alacağını bilen aile fertlerinin daha rahat uyumasını sağlıyor ve hastalığın matematiğinin anlaşılmasına ve tedavinin doğru şekilde düzenlenmesine yardım ediyor.

Genelde Tip 1 Diyabetlilerin ve ailelerinin SGİS kullanımı üzerine tecrübeleri, hekimlerinkinden çok daha fazla oluyor. Pediatrik Acil Tıp Uzmanı Dr. Tessa Davis, “Bizde de SGİS kullanan hastalar Acil Servise sık gelmiyor. Geldiklerinde de SGİS kontrolünü kendilerine bırakıyorum. Cihazlarını bizden iyi tanıyorlar.” diyor. Ancak SGİS kullanan bir Tip 1 Diyabetli için Acil Servise en sık ve tehlikeli başvuru şekli, okuldan hipoglisemi atağı ile getirilme olabilir. Bu noktada aslında her Acil Servis hekiminin kullanımı basit sayılabilecek bu cihazları, en azından kapatabilmeyi bilmesi gerekiyor.

#SensörİçinParmakKaldır

Maliyeti yüksek olan bu sistemlere hastaların pek çoğunun erişimi zor. Neyse ki birçok ülkede sosyal güvenlik kurumlarının ödeme kapsamında. Bunun etkisi ile kullanım giderek artıyor: Avrupa ve Amerika’da tip 1 diyabetli çocuklarda SGİS kullanım sıklığının son dönemde %2-6’dan %28-45’e çıktığı görülüyor.

Ancak ne yazık ki ülkemizde SGİS henüz ödeme kapsamında yer almıyor. Ülkemizde fiyatları birbirinden farklı (bugün için) üç sensör firması var: Libre, Dexcom G6 ve Medtronik Guardian Connect. Birinden örnek vermem gerekirse (Bu yazıyı hazırladığım tarihte firma web sitesindeki fiyatlara göre); 3’lü 1 kutu sensörün fiyatı 2.400 TL. Yani tanesi 800 TL’ye geliyor. Sensör 7 günde 1 kez değiştiriliyor. Etti mi bir ayda 3.200 TL (Mayıs 2020’de tane fiyatı 550 TL’ymiş). Üstelik tabi her teknolojik cihazda olduğu gibi, yılda 1-2 kere yeni versiyonları çıkıyor.

Yine insülin pompası ve kitlerinin de fiyatları cep yakıyor ve Sosyal Güvenlik kapsamı çok dar. Kullanmak isteyen Tip 1 Diyabetlilerin, ceplerinden 3 ayda bir ortalama 800-1000 lira gibi bir para gidiyor ve dolara endeksli olarak artıyor. Pratikte hekimlerimiz, maliyetinin daha uygun olması nedeniyle, takip muayenesinden önce sadece bir hafta kullanıp gelinmesini öneriyor, takip için bu verileri kullanıyorlar.

Diyabet bakımının önde gelen isimlerinin çabası ile sosyal medyada (ve dolayısıyla toplumda) her gün daha fazla farkındalık oluşuyor. Türkiye’de yaklaşık 20.000 Tip 1 Diyabetli var. 14 Kasım Dünya Diyabet Günü dolayısı ile Twitter’da #SensörİçinParmakKaldır etiketi altında birleşen hekimler, diyabetli bireyler ve yakınları tek ses: “Sensör tedavisine erişim herkesin hakkı!”.

Bazı Pratik İpuçları

• Altın kural: “Çocuklar nedensiz kilo vermez.” Tanılı hastalık öyküsü olmayan bir çocuk kilo kaybediyor ve çok su içme, sık idrara çıkma gibi şikayetlerle Acil Servise başvuruyorsa, ilk aklımıza gelmesi gereken hastalık Tip 1 Diyabet.
• SGİS kalibrasyonu üretici firmaların önerilerine uygun şekilde yapılmalıdır.
• Asetaminofen kullanımı bazı SGİS’lerin glukoz düzeyini hatalı olarak yüksek ölçmesine yol açabilir. SGİS kullanan tip 1 diyabetliler asetominofen kullanımından kaçınmalıdır. Kullanım halinde, sonraki 4-8 saat boyunca ölçülen değerler göz ardı edilmelidir. Benzer problemler; cihaz tipine göre Askorbik asit, salisilik asit, hidroksiüre, mannitol, tetrasiklin ile de görülebilmektedir.
• Kalibrasyon isteyen sistemlerin kullanımında günde 2 kez parmak ucundan kan glukozu ölçümü ile kalibrasyon yapılmalıdır. Kalibrasyon açlıkta ve mümkünse kan glukozunun stabil olduğu anlarda yapılmalıdır.
• Yemek öncesi SGİS ile ölçülen glukoz değeri 80-250 mg/dL arasında ise yemek için yapılacak bolus insülin dozuna karar vermek için bu değer kullanılabilir. Bu aralık dışındaki değerler için parmak ucundan glukoz ölçümü yapılmalı ve buna göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
• Herhangi bir zamanda SGİS’de ölçülen glukoz değeri <80 mg/dL ise kan glukozu ölçümü yapılarak elde edilen değere göre tedavi kararı verilmelidir. Yine >250 mg/dL ise aynı şekilde davranılmalıdır.
• İnsülin pompalarında iğnenin yeri 3 günde bir değiştiriliyor. Sensörlerde de düzenli yer değişikliği gerekiyor. Bu süreyi uzatmak, lokal etkilere yol açabiliyor.
• Özellikle küçük çocuklarda sensörlerin kullanımına bağlı gelişen cilt problemleri sık görülse de (%43-90), ciddi problemlere nadiren rastlanıyor. Sıklıkla kaynak, sensörün sabitlenmesi için kullanılan yapışkan bantların oluşturduğu irritasyon. Skar, nodül, egzama görülebiliyor. Çare, düzenli aralıklarla sensör bölgelerinin değiştirilmesi.
• Özellikle insülin pompalarında, İğnenin yerleştirildiği yerde kanama ve ağrı olabiliyor. Özellikle vene yakın yerleşimli iğnelerde bu problem gözleniyor ve çok  da nadir değil.
• Hamilelikte SGİS kullanılabilmektedir ve diyabet bakımına olumlu katkı sağladığı düşünülmektedir.
• SGİS’lerin fabrika kalibrasyonu mevcut olsa da, hastanede kullanılan çeşitli ilaçlarla, hipoksi, asidoz, hipotansiyon gibi durumlarla nasıl bir etkileşimi olacağı ve verilerin güvenilirliği belirsizdir. Hastane içinde geleneksel yöntemlerle kan şekeri takibine güvenilmesi önerilmektedir.
• Hastaneye başvuran SGİS kullanıcısı diyabetlilere < 40 mg/dL veya > 500 mg/dL gibi uç glukoz değerlerinde, bu veriye güvenmek yerine kan şekerini geleneksel yöntemlerle ölçmek önerilir.
• Hastanede takip sırasında SGİS kullanımına devam edilip edilmeyeceği kararının, endokrinoloji hekimlerine danışılarak verilmesi önerilir.
• Hekimlerin, sensör bölgesi yakınında cilt enfeksiyonu olan, vazoaktif ajanlarla tedavi edilen veya zayıf doku perfüzyonu olan hastalarda SGİS’i kullanmayı sürdürmekten ve sensörü ciddi ödemli alanlara yerleştirmekten kaçınması gerekmektedir.
• Apple ve Samsung gibi büyük firmaların akıllı kol saatlerine kan glukoz takibi kapasitesi getirme çalışmaları sürüyor. Yakın bir gelecekte şeker takibi için ek bir cihaza bile gerek olmayacağını düşünmek yanlış olmaz.

Sonuç

Uzun yıllardır Tip 1 Diyabetli çocuklarımızın hakları ve tedavileri üzerinde çalışan Prof. Dr. Şükrü Hatun, “Günümüzde yeni Diyabet teknolojilerine en kolay ulaşanlar, zaten sosyoekonomik nedenlerle diyabet kontrolünü etkin yapabilenler. Aslında bu teknolojilere en çok ihtiyacı olanlar, glukoz kontrolünü iyi yönetemeyenler” diyor.

“Tip 1 Diyabetlilerin yeni teknolojilere erişimi bir Çocuk Hakkı’dır.” diye ekliyor.

Bu yazımızda, işte bu “Çocuk Hakkı” için, konunun uzmanlarının destekleriyle biraz genel kültür sunmaya çalıştık.

Faydası olduysa, ne mutlu…

Yazıdaki katkılarından dolayı aşağıdaki isimlere teşekkür ederiz (alfabetik sıra):

Deniz Özod, Samim Özen, Şükrü Hatun, Tessa Davis, Ulaş Saz, Yonca Bulut

Çıkar Çatışması: Yazı içeriğinde ve bağlantılarında bahsi geçen firmalardan mali veya başka türlü hiçbir destek alınmamıştır ve yazıyı etkilediği düşünülebilecek hiçbir ilişki yoktur.

Kaynaklar

1. Darendeliler F, Aycan Z, Kara C, Özen S, Eren E (Editörler), Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet, İstanbul Medikal Yayıncılık, 2021
2. Forlenza GP, Argento NB, Laffel LM. Practical Considerations on the Use of Continuous Glucose Monitoring in Pediatrics and Older Adults andNonadjunctive Use. Diabetes Technol Ther. 2017Jun;19(S3):S13-S20.
3. Hirsch BI, History of Glucose Monitoring, https://professional.diabetes.org/sites/professional.diabetes.org/files/media/db201811.pdf
4. Klimek-Tulwin, Monika & Knap, Joanna & Reda, Mateusz & Masternak, Marta. (2019). History of glucose monitoring: past, present, future. Journal of Education, Health and Sport. 9. 222-227. 10.5281/zenodo.3397600.
5. Hilliard ME, Levy W, Anderson BJ, Whitehouse AL, Commissariat PV, Harrington KR, Laffel LM, Miller KM, Van Name M, Tamborlane WV, DeSalvo DJ, DiMeglio LA. Benefits and Barriers of Continuous Glucose Monitoring in Young Children with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2019 Sep;21(9):493-498.
6. Messer LH, Berget C, Beatson C, Polsky S, Forlenza GP. Preserving Skin Integrity with Chronic Device Use in Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2018 Jun;20(S2):S254-S264.
7. Chen C, Zhao XL, Li ZH, Zhu ZG, Qian SH, Flewitt AJ. Current and Emerging Technology for Continuous Glucose Monitoring. Sensors (Basel). 2017;17(1):182. Published 2017 Jan 19. doi:10.3390/s17010182
8. Galindo RJ, Umpierrez GE, Rushakoff RJ, et al. Continuous Glucose Monitors and Automated Insulin Dosing Systems in the Hospital Consensus Guideline. J Diabetes Sci Technol. 2020;14(6):1035-1064. doi:10.1177/1932296820954163
9. Laios K, Karamanou M, Saridaki Z, Androutsos G. Aretaeus of Cappadocia and the first description of diabetes. Hormones (Athens). 2012;11(1):109-113. doi:10.1007/BF03401545
10. Tierney MJ, Tamada JA, Potts RO, Jovanovic L, Garg S; Cygnus Research Team. Clinical evaluation of the GlucoWatch biographer: a continual, non-invasive glucose monitor for patients with diabetes. Biosens Bioelectron. 2001;16(9-12):621-629. doi:10.1016/s0956-5663(01)00189-0
11. Lakhtakia R. The history of diabetes mellitus. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013;13(3):368-370. doi:10.12816/0003257
12. Sipahi N, “Prof. Dr. Şükrü Hatun Çocukluk çağında diyabet” mülakatı, 25 Nisan 2021, https://www.youtube.com/watch?v=D9zNANyiV1c