Traneksamik Asit ve Tartışılan Endikasyonlar

Nöbetiniz kanamalı hastalarla başladı. İçerisi cıvıl cıvıl; batını rahat olmayan multitravmadan üst GIS kanamaya, epistaksisten vajinal kanamaya geniş bir yelpazede hastalarınız var. Traneksamik asit, (TXA, Türkiye’deki tek preperatı Transamine®) bu kaosu çözmekte işimze yarayabilir mi?

TXA’nın kanamada üzerindeki etkinliğini araştıran, ve halen devam etmekte olan birçok çalışma var. Geçtiğimiz Mart ayında, ABD menşeili FOAMed sitesi olan www.emdocs.net’te güncel çalışmaları inceleyen bir yazı yayınlandı; güzel de olmuş. Sizlerle bloğun bu yazısını naçizane yorumlarımı katarak paylaşmak istedim. Keyifli okumalar.

Mekanizma ve Genel Bilgiler

Traneksamik asitin kendisi, plazminojende lizin bağlayıcı bölgelere bağlanıp plazmin aktivasyonunu engelleyen, sentetik bir lizin türevidir. Plazmin de fibrin pıhtılarını parçaladığına göre, traneksamik asit de pıhtı parçalanmasını engeller (ancak pıhtı oluşumuna katkıda bulunmaz!). Ayrıca, koagülasyon ve enflamasyon yolakları örtüştüğü için transeksamik asitin anti-enflamatuar etkisi de olabileceği düşünülmektedir.

Traneksamik asit, uzun zamandan beri, özellikle ortopedik ve kardiyovasküler cerrahilerde kanamayı durdurmak için kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca disfonksiyonel uterin kanama, veya örneğin herediter hemorajik telenjiektazide epistaksis profilaksisi gibi kronik endikasyonlar da vardır (1,2).

Travmada Traneksamik Asit

2011 yılında yayınlanan CRASH-2 çalışması, travma hastalarında TXA kullanımını değerlendiren, randomize ve plasebo kontrollü büyük bir çalışma olarak çok ses getirdi (3). 40 ülkeden 274 hastane çalışmaya katıldı; belirgin kanaması veya kanama riski olan 20,000 üzerinde hastanın, randomize olarak belirlenmiş bir kısmına ilk 8 saat içerisinde TXA verilirken (1 gr IV yükleme dozu, ardından kalan 8 saatte gidecek şekilde yine 1 gr IV) diğer hastalara ise plasebo verildi. Primer sonlanım, 4 hafta içerisinde gelişen mortalite (tüm nedenlere bağlı) olarak belirlendi. Sekonder sonlanım ise vasküler oklüzif olay gelişimi, cerrahi müdahale gerekliliği, kan transfüzyonu gerekliliği ve kan ürünü transfüzyon miktarı olarak belirlendi.

CRASH-2 Sonuçlar:

• Tüm nedenlere bağlı mortalitede anlamlı azalma saptandı (TXA grubu %14.5, plasebo %16, RR: 0.91, NNT: 67
• Kanamaya bağlı mortalitede anlamlı azalma saptandı (TXA grubu %4.9, plasebo %5.7, RR: 0.85, NNT:121)
• Erken uygulama önemli! Travma sonrası TXA verilme süresine göre mortalite değişmektedir.
  • İlk saatte: Mortalitede %2.4 azalma (RR: 0.68)
  • 1-3 saat arası: Mortalitede %1.3 azalma (RR: 0.79)
  • 3 saatten sonra: Mortalitede %1.3 ARTIŞ (RR: 1.4)
• Mortal  veya değil, vasküler oklüzif olay gelişim riskinde ve diğer sekonder sonlanım riskinde anlamlı bir artış saptanmadı. -bu beklenmedik durum aşağıda yorumlanacak
• TXA’nın kan transfüzyonu gerekliliği riskini azalttığına dair bir sonuç saptanmadı. -yine şaşırtıcı bir sonuç

(-RR: Rölatif Risk –NNT: Tedavi için gerekli sayı (number needed to treat))

Çelişkiler:

Bu çalışmada randomizasyon kriteri insiyatifi, hastayı takip eden hekime bırakılmış; yani ciddi hemorajisi olan hastalarda (sistolik kan basıncı <90 mmHg veya nabız >110 atım olan hastalar gibi) veya hekimin TXA verip vermeme konusunda kararsız kaldığı hastalarda randomizasyon yapıp yapmama kararı hekimin insiyatifinde. Bu durumda, bariz endikasyonları veya kontrendikasyonları olan hastalarda randomizasyon yapılmadı ve TXA tedavisi uygun bir şekilde yapıldı (veya yapılmadı). Bunu birkaç şekilde yorumlayabiliriz; örneğin sonuç olarak korkulan vasküler oklüzif olayların veya diğer komplikasyonların gelişim riskinde anlamlı bir artış saptanmamış olması, zaten bariz kontrendikasyonu olan hastalara randomizasyon yapmayıp TXA vermemiş olmak ile açıklanabilir (yani riski olan hastaya verilse, belki de SVO riski vs. artmış olarak saptanacaktı). İkinci tartışılan konu da şu; TXA’nın asıl denenme sebebi, kanaması olan ve acil müdahale gerektiren ciddi hastalarda kanamayı durdurmadaki etkinliği ölçmek. Ancak hekim kanaati nedeniyle, bu asıl kanamalı hastalara TXA verilmemiş olabilir.

Bu çok ses getiren çalışmanın tartışmalı bir tarafı daha var; mortalitede azalma sağlamasına rağmen kan transfüzyonu gereklilliğini azaltmamış olması, mantıksal bir çelişkidir. Sonuçta fizyolojik olarak, TXA’nın işe yaraması için kanamayı azaltması ve böylece mortaliteyi azaltması beklenir.

Bununla birlikte CRASH-2’den bir sene sonra yayınlanan; modern bir travma merkezinde genç ve sağlıklı travma hastalarında TXA verilmesinin mortalite üzerindeki etkisini değerlendiren MATTERS çalışması var (4). Çalışma, Afganistan’da savaşta yaralanan ve en az bir ünite eritrosit verilmesini gerektiren 896 hastanın retroskeptif gözlemsel değerlendirilmesi ile oluşturulmuş. Bu hastaların 293’ü, CRASH-2’de verildiği şekilde TXA tedavisi almış. Primer sonlanım mortalite, sekonder sonlanım ise ek transfüzyon gerekliliği, koagulopati, trombotik komplikasyonlar olarak belirlenmiş.

MATTERS Sonuçlar:

• Mortalitenin anlamlı olarak %6.5 azaldığı saptanmış (TXA grubu: %17.4, Plasebo: %23.9, NNT:15).
• Mortalitede azalmanın; en belirgin olarak %13.7 ile masif transfüzyon alan grupta olduğu görülmüş (TXA %14.4, plasebo %28.1, NNT 7)
• TXA alan grupta transfüzyon ihtiyacı ve pulmoner tromboemboli/derin ven trombozu oranı artmış olarak saptanmış. Bu da CRASH-2’deki gibi bir çelişki yaratıyor ancak çalışma retrospektif olduğu için yorumlamak zor. Hayatta kalma oranı, sonlanımları etkilemiş olabilir; sonuçta hayatta kalma süresi uzadıkça transfüzyon ihtiyacı ve trombotik komplikasyon riski daha da artacaktır, ve bu çalışmada TXA grubunda da hayatta kalma oranı daha yüksek.

Konuyla ilgili iki büyük çalışma inceledik, elimizde ne var; bir modern tıp klasiği olarak tartışmalı sonuçlar… Evet, özellikle erken dönemde travma hastalarına TXA verilmesi faydalı görünüyor, ama evet, yapılan çalışmaların metodolojileri tartışmaya açık; halen de tartışılıyor. Hayat bazen zor. Ama eğer 3 saatten sonra verilecekse verilmesin, mortalite artıyor!

Travmatik Beyin Hasarı / İntrakraniyal Hemorajide TXA

Yukarıda bol bol bahsedilen CRASH-2 çalışmasında, izole kafa travması olan hastalar, antifibrinolitik sonrası serebral iskemiye yol açmamak için çalışma dışında tutulmuş. Ancak yine de kafa travması olup multi travması olan ve çalışmaya alınan 270 hasta var. Bu hastalar; randomize, çift kör ve plasebo kontrollü olarak Intrakraniyal Kanama Çalışması (Intracranial Bleeding Study)’nda değerlendirilmiş (5). Bu çalışma sonucunda TXA’nın istatistiksel olarak anlamlı bir faydası saptanmamış açıkçası. Ancak bu çalışmanın incelenmesi sonucu klinik meyil; TXA’nın plaseboya tercih edilmesi yönünde. Çalışmanın yazarları, ‘’belirgin fayda da zarar da saptanmadı’’ şeklinde yorumlamışlar. Çelişkili ancak biraz olsun TXA lehine olan sonuçlarımız devam ediyor.

2014’de yayınlanan ve 2 randomize kontrollü çalışmayı inceleyen derlemede ise TXA kullanımı ile intrakraniyal hemorajide azalma saptanmış, ancak yazarlar travmatik beyin hasarında TXA faydalı diyebilmek için destekleyici ek çalışmaya ihtiyaç olduğunu vurgulamışlardır.

Şu anda devam etmekte olan en büyük randomize kontrollü çalışma; izole kafa travması hastalarını inceleyen CRASH-3 çalışmasıdır; hadi hayırlısı (6).

Gastrointestinal Sistem Kanamasında TXA

Konuyla ilgili en güncel derlemelerden birinde, üst GIS kanamaları hastalarında TXA’nın faydasının değerlendirildiği 8 randomize kontrollü çalışma incelenmiş; bu hastalara TXA verilmesinin mortaliteyi azalttığı saptanmıştır (RR: 0.66). Ancak incelenen çalışmalar metodolojik olarak kaliteli çalışmalar değil; üstelik yan etkiler raporlanmamış (7,8).

7 randomize kontrollü çalışmanın incelendiği 2012 Cochrane derlemesinde ise kanama, operasyon ve transfüzyon gerekliliği içisinde TXA verilen grupta herhangi bir anlamlı farklılık saptanmamış (9).

Kısaca, GIS kanamalrda TXA’nın etkinliği ve güvenilirliği ile ilgili elimizde yeterli bilgi yok; önerilen bir uygulama değil. Şu an devam etmekte olan, çok merkezli büyük bir çalışma olan HALT-IT çalışması, belki de bu endikasyonla ilgili daha net şeyler söyleyebilecektir (10). Veya belki de yine kafamız karışacak. Göreceğiz.

Post-Partum Hemorajide TXA

Yapılan randomize kontrollü çalışmalarda menorajide TXA kullanımının faydalı olduğu bulunmuş olsa da yine de kanıtlar güçlü değil. Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) önerisi; diğer yöntemler işe yaramadığında TXA kullanılabilir (zayıf öneri, orta derece kanıt) (11). Bununla ilgili devam eden WOMAN çalışması mevcut, haberleri bekliyoruz (12).

Travmatik Hifemada TXA

1999’da yapılan randomize kontrollü çalışmada, travmatik hifema hastalarında TXA kullanımı plaseboya göre daha üstün bulunmuş; ancak aynı zamanda, özellike tekrar kanamayı engelleme açısında oral prednizolon tedavisi verilmesinden daha etkin olmadığı saptanmış (13). Yalnız, daha değerli bir çalışma olan 2013 Cochrane derlemesinde ise TXA verilmesinin sekonder hemoraji oranını anlamlı ölçüde azalttığı saptanmış (OR: 0.25) (14). Yani elimizdekiler yine TXA lehine gibi, ancak daha çok ve güçlü kanıt lazım.

Epistaksiste TXA

2013 yılında 216 idiopatik anterior epistaksis hastasının değerlendirildiği randomize kontrollü çalışmada, topical TXA uygulanmasının kanamayı durdurma, taburculuk süresi ve tekrar kanama açısından faydalı olduğu saptanmış (15). Ancak çalışmada bazı soru işaretleri var; mesela kontrol grubunda standart olmayan tetrasiklin emdirilmiş sargı bezi kullanılmış.

2014 yılında yapılan bir derlemede ise hemodinamik olarak stabil spontan epistaksis hastalarında topikal intranazal TXA uygulanmasının faydası konusunda yeterince kanıt bulunamamıştır (16). Klinik yaklaşımda yapılabilecek başka bir uygulama ise Merosel tamponları TXA ile ıslatıp uygulamak olabilir ancak bu uygulamanın faydasını destekleyen yeterli kanıt yok (bundan çalışma çıkar ki).

Dissemine İntravasküler Koagülasyonda (DİK) TXA

DİK tablosunda antifibrinolitik kullanımı, fibrinolitik sistem blokajı sonucu trombotik komplikasyon riskinde artış olacağı için, genellikle kontrendike olarak kabul edilir; ancak ciddi kanaması olan hiperfibrinolitik evredeki hastalarda kullanılması “uygun olabilir” (17)

Subaraknoid Kanamada (SAK) TXA

2012 yılında yayınlanan Amerikan İnme Derneği (American Stroke Association) kılavuzu önerilerine göre; anevrimza kanamasının nihai tedavisi engellenemeyecek bir şekilde gecikecekse ve tedaviye kontrendike bir durum yoksa, kısa süreli olarak (<72 saat) TXA veya aminokaproik asit verilebilir (18). 2003’de 9 çalışmanın dahil edildiği Cochrane meta-analizi sonucunda, tekrar kanama riskinin TXA tedavisiyle anlamlı ölçüde azaldığı (OR: 0.55); ancak mortalite ve morbidite açısından bir fayda lehine kanıt bulunamadığı belirtilmiştir (19). Bunun 2013 güncellemesinde tekrar kanama açısından OR: 0.65 olarak değişmiş, kısa dönemli tedavinin faydalı olabileceği konusunda önerilere devam edilmiş; ancak ek randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu da belirtilmeden geçilmemiş (20).

Pediatrik Travmada TXA

Direkt olarak pediatrik hasta grubunda TXA’nin etkinliği üzerine yapılmış bir çalışma yok, ancak çocuk yaş grubunda kardiyovasküler risk düşük olduğu ve dolayısıyla TXA sonrası potansiyel tromboembolik komplikasyon riski de düşük olacağı düşünülerek çocuklarda da kullanılmasını destekleyen uzman görüşleri var (21)

Doz ve Uygulama

Antiplasmin etkinliğinden faydalanmak için belirlenen ampirik TXA dozu; 1 gr IV bolus verilmesidir, takiben başka bir bolus veya infüzyonla tedaviye devam edilebilir. CRASH-2 çalışmasında bolus dozu takiben 8 saatte verilecek şekilde ek TXA dozu eklenmiştir, MATTERS çalışmasında ikinci doz gerekli durumlarda verilmiş, bunun dışında devam etmekte olan TXA çalışmalarında ek doz veren de var opsiyonel olarak bırakan da.

TXA kanamayı durdurmak için topikal olarak da kullanılabilir, ancak bu yöntemin etkinliği ve IV uygulamaya göre üstünlüğü ile ilgili net bilgi yoktur.

Sonuç

TXA, fibrin yıkımını engelleyen ucuz bir ilaçtır. Her ne kadar yukarıda bol bol bahsedildiği üzere tartışmalı noktalar olsa da travmatik kanamalarda faydalı olduğu lehine kanıtlar var. Ancak travmadan 3 saat sonra verilmemelidir (bkz. CRASH-2’de 3 saatten sonra TXA verilen hasta grubunda mortalite riskinindeki artış). Konuyla ilgili devam etmekte olan büyük çalışmalar sonuçlandıktan sonra, daha net bilgilere ulaşabileceğimizi düşünüyorum.

Devam etmekte olan önemli çalışmalar:

CRASH-3: İzole traumatic beyin hasarı olan hastalarda TXA’nın mortalite üzerine etkisini araştıran ve hala hasta alımının devam ettiği randomize kontrollü çalışma. Tahmini bitiş tarihi Haziran 2017 (6)

HALT-IT: Gastrointestinal system kanamasında TXA’nın etkinliğinin araştırıldığı, çift kör, plasebo kontrollü randomize çalışma. Hasta alımı halen devam etmektedir (10).

WOMAN: Postpartum kanamada TXA’nın etkinliğini araştıran randomize, çift kör, plasebo kontrollü büyük bir çalışma (12).

Referanslar:

1. 1. Winkler U.H. (2001). The effect of tranexamic acid on the quality of life of women with heavy menstrual bleeding.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, Dec 1; 99(2):238-43.  PMID: 11788179.
2. Gaillard S., Dupuis-Girod S., Boutitie F., Rivière S., Morinière S., Hatron PY., . . . Plauchu H. (2014). Tranexamic acid for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia patients: a European cross-over controlled trial in a rare disease. J Thromb Haemost; Sep;12(9):1494-502. doi: 10.1111/jth.12654.
3. The CRASH-2 Collaborators. (2010). Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2). Lancet, 376:23–32.
4. Morrison J.J., Dubose J.J., Rasmussen T.E., Midwinter M.J. (2012). Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTERs) Study.  Arch Surg, 2012 Feb;147(2):113-9. doi: 10.1001/archsurg.2011.287.
5. Perel P., Al-Shahi Salman R., Kawahara T., Morris Z., Prieto-Merino D., Roberts I., Sandercock P., Shakur H., Wardlaw J. (2012). CRASH-2 (Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage) intracranial bleeding study: the effect of tranexamic acid in traumatic brain injury–a nested randomised, placebo-controlled trial.  Health Technol Assess, 16(13):iii-xii, 1-54. doi: 10.3310/hta16130.
6. Dewan Y., Komolafe E.O., Mejía-Mantilla J.H., Perel P., Roberts I., Shakur H. (2012). CRASH-3 – tranexamic acid for the treatment of significant traumatic brain injury: study protocol for an international randomized, double-blind, placebo-controlled trial.  Trials, Jun 21;13:87. doi: 10.1186/1745-6215-13-87.
7. Manno D., Ker K., Roberts I. (2014). How effective is tranexamic acid for acute gastrointestinal bleeding? BMJ, Feb 17;348:g1421. doi: 10.1136/bmj.g1421.
8. Gluud L.L., Klingenberg S.L., Langholz E. (2012). Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev, Jan 18;1:CD006640. doi: 10.1002/14651858.CD006640.pub2.
9. Gluud L.L., Klingenberg S.L., Langholz E. (2012). Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev.  Jan 18;1:CD006640. doi: 10.1002/14651858.CD006640.pub2.
10. Roberts I., Coats T., Edwards P., Gilmore I., Jairath V., Ker K., Manno D., Shakur H., Stanworth S., Veitch A. (2014). HALT-IT–tranexamic acid for the treatment of gastrointestinal bleeding: study protocol for a randomised controlled trial. Trials, Nov 19;15:450. doi: 10.1186/1745-6215-15-450
11. WHO Recommendations for the Prevention and Treatment of Postpartum Haemorrhage, Geneva: World Health Organization; 2012. ISBN-13: 978-92-4-154850-2
12. Shakur H., Elbourne D., Gülmezoglu M., Alfirevic Z., Ronsmans C., Allen E., Roberts I. (2010). The WOMAN Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial): tranexamic acid for the treatment of postpartum haemorrhage: an international randomised, double blind placebo controlled trial. Trials, Apr 16;11:40. doi: 10.1186/1745-6215-11-40.
13. Rahmani B., Jahadi H.R. (1999). Comparison of tranexamic acid and prednisolone in the treatment of traumatic hyphema. Ophthalmology,Feb;106(2):375-9.
14. Gharaibeh A., Savage H.I., Scherer R.W., Goldberg M.F., Lindsley K. (2013). Medical interventions for traumatic hyphema. Cochrane Database Syst Rev, Dec 3;12:CD005431. doi: 10.1002/14651858.CD005431.pub3.
15. Zahed, R., Moharamzadeh P., Alizadeharasi, Ghasemi A., and Saeedi M. (2013). A New and Rapid Method for Epistaxis Treatment Using Injectable Form of Tranexamic Acid Topically: A Randomized Controlled Trial. The American Journal of Emergency Medicine, Sep;31(9):1389-92. doi: 10.1016/j.ajem.2013.06.043.
16. Hilton L., Reuben A. (2014). Best evidence topic reports. BET 3: Topical intranasal tranexamic acid for spontaneous epistaxis. Emerg Med J, May; 31(5):436-7. doi: 10.1136/emermed-2014-203763.3.
17. Levi M., Toh C.H., Thachil J., Watson H.G. (2009). Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol; 145:24.
18. Connolly E.S. Jr., Rabinstein A.A., Carhuapoma J.R, Derdeyn C.P., Dion J., Higashida R.T., . . .Vespa P. (2012). Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/american Stroke Association. Stroke; 43:1711.  doi: 10.1161/STR.0b013e3182587839.
19. Roos Y.B., Rinkel G.J., Vermeulen M., Algra A., van Gijn J. (2003). Antifibrinolytic therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD001245.
20. Baharoglu M.I., Germans M.R., Rinkel G.J., Algra A., Vermeulen M., van Gijn J., Roos Y.B. (2013). Antifibrinolytic therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev; Aug 30;8:CD001245. doi: 10.1002/14651858.CD001245.pub2.
21. Beno S., Ackery A.D., Callum J., Rizoli S. (2014). Tranexamic acid in pediatric trauma: why not? Crit Care, Jul 2;18(4):313. doi: 10.1186/cc13965.

Editör: Yusuf Ali Altuncı