Tümör lizis sendromu (TLS), büyük miktarlarda potasyum, fosfat ve nükleik asitlerin sistemik dolaşıma salınmasıyla birlikte masif tümör hücresi lizisinin neden olduğu onkolojik bir acil durumdur. Nükleik asitlerin ürik aside katabolizması hiperürisemiye yol açar ve ürik asit atılımındaki belirgin artış, ürik asidin renal tübüllerde çökelmesine neden olabilir ve ayrıca renal vazokonstriksiyona, bozulmuş otoregülasyona, azalmış renal kan akışına ve inflamasyona neden olarak akut böbrek hasarına yol açar. Renal tübüllerde kalsiyum fosfat birikimi ile hiperfosfatemi de akut böbrek hasarına neden olur ve kardiyak iletim sisteminde aritmilere neden olabilir.

TLS en sık yüksek dereceli lenfoma (özellikle Burkitt alt tipi) ve akut lenfoblastik lösemili hastalarda sitotoksik tedavinin başlatılmasından sonra ortaya çıkar. Bununla birlikte, TLS spontan olarak ve yüksek proliferatif hıza, büyük tümör yüküne veya sitotoksik tedaviye yüksek duyarlılığa sahip diğer tümör tipleriyle birlikte de ortaya çıkabilir.

TLS’nin bu derlemesi, güncel kaynakları göz önüne alarak patogenez, klinik belirtiler, tanım, etiyoloji, risk faktörleri, profilaksi ve tedavi için mevcut stratejileri özetlemektedir.^​1–6​

Patogenez

Yüksek proliferatif hızlı, büyük tümör yükü ve/veya tedaviye duyarlılığı yüksek bir malignite durumunda, sitotoksik kemoterapi, sitolitik antikor tedavisi, radyasyon tedavisi veya bazen tek başına glukokortikoid tedavisi tümör hücrelerinin hızlı bir şekilde parçalanmasına neden olabilir. Yeni etkili ve hedefe yönelik antikanser ilaçların veya yeni ilaç kombinasyonlarının ortaya çıkmasıyla birlikte, daha önce nadiren bu komplikasyonla ilişkili olan kanserli hastalarda da TLS gözlenmiştir.

TLS’de büyük miktarlarda hücre içi içeriği (potasyum, fosfat ve ürik aside metabolize olabilen nükleik asitler) sistemik dolaşıma geçer. Metabolik sonuçlar hiperkalemi, hiperfosfatemi, sekonder hipokalsemi, hiperürisemi ve akut böbrek hasarını içerir. Hem ürik asit hem de fosfatın yüksek seviyeleri, akut böbrek hasarının şiddetini artırır çünkü kalsiyum fosfat kristallerinin varlığında ürik asit kolayca çökeldiği gibi kalsiyum fosfat da, ürik asit kristallerinin varlığında kolayca çökelir.

Hiperürisemi

Hiperürisemi, pürin nükleik asitlerinin ksantin oksidaz enzimi vasıtasıyla önce hipoksantin ve ksantine, sonra da ürik aside katabolizmasının bir sonucudur. Ürik asit suda, özellikle distal tübüllerde ve böbreğin toplayıcı sisteminde genellikle asidik olan ortamda az çözünür. Ürik asidin TLS’de aşırı üretimi ve aşırı atılımı, böbrek tübüllerinde kristal çökelmesine ve birikmesine ve akut böbrek hasarı ile akut ürik asit nefropatisine yol açabilir.

Etkili hipoürisemik ajanların, allopürinol ve özellikle rasburikazın geliştirilmesiyle, hiperürisemi artık TLS ile ilişkili majör metabolik komplikasyon olmaktan çıkmıştır.

Hiperfosfatemi

Malign hücrelerdeki fosfor konsantrasyonu, normal hücrelere göre dört kata kadar daha yüksektir. Bu nedenle, hızlı tümör yıkımı genellikle hiperfosfatemiye yol açar ve bu da ikincil hipokalsemiye neden olarak tetaniye veya nöbetlere neden olabilir. Kalsiyum konsantrasyonu çarpı fosfat konsantrasyonu (kalsiyum fosfat ürünü) 60 mg²/dL²‘yi aştığında, renal tübüllerde kalsiyum fosfat çökelmesi riski artar ve bu da akut böbrek hasarına yol açabilir. Ayrıca kalpte çökelme olduğunda kardiyak aritmilere yol açabilir. Kalsiyum fosfat ürünü ≥70 mg²/dL² ise renal replasman tedavisi gerekebilir.

Hipoürisemik ajanların yaygın kullanımından bu yana, hiperürisemiden ziyade kalsiyum fosfat birikimi (nefrokalsinoz), TLS’de akut böbrek hasarının ana mekanizması haline gelmiştir.

Ksantinüri

Allopurinol , hipoksantin ve ksantinin katabolizmasını bloke ederek bu metabolitlerin düzeylerinde artışa yol açar. Ksantin, ürik asitten çok daha az çözünür ve üriner alkalileştirme, ksantin çözünürlüğünü ürik asit çözünürlüğünden çok daha az artırır çünkü pKa, ksantin için çok daha yüksektir (7.4’e karşı 5.8).

Bu nedenle, allopurinol alan masif TLS’li hastalar , ksantin nefropatisi veya ksantin taşı oluşumuyla sonuçlanan tübüllerde ksantin çökelmesi riski altındadır. Serum ksantin düzeyi rutin olarak ölçülmediği için akut böbrek hasarı riski üzerindeki etkisi kesin değildir. Allopurinolün etkisinin aksine, ksantin konsantrasyonu rasburikaz (rekombinant ürat oksidaz) ile artmaz ve artık TLS için yüksek risk taşıyan çoğu hastada tercih edilmektedir. Rasburikaz, ürik asidin suda çok daha fazla çözünür bileşik allantoine bozunmasını teşvik eder. Bununla birlikte, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda, ürik asidin bir parçalanma ürünü olan hidrojen peroksit methemoglobinemiye ve ciddi vakalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Bu nedenle G6PD eksikliği olan hastalarda rasburikaz kontrendikedir.

Klinik Bulgular

TLS ile ilişkili semptomlar büyük ölçüde ilişkili metabolik anormallikleri (hiperkalemi, hiperfosfatemi ve hipokalsemi) yansıtır. Bunlar arasında mide bulantısı, kusma, ishal, anoreksi, uyuşukluk, hematüri, kalp yetmezliği, kardiyak aritmiler, nöbetler, kas krampları, tetani, senkop ve olası ani ölüm yer alır.

Akut ürik asit veya kalsiyum fosfat birikimi genellikle idrar yolu ile ilgili semptomlara neden olmaz, ancak renal pelvik veya üreteral taş oluşumu varsa yan ağrısı oluşabilir. İdrar tahlili klasik olarak asit idrarda birçok ürik asit kristali veya amorf ürat gösterir, ancak tıkalı nefronlardan çıkış olmaması nedeniyle bazen normal olabilir.

Tanım ve Sınıflandırma

Cairo-Bishop tanımı, TLS tanısı için hem başvuruda hem de tedaviden sonraki yedi gün içinde spesifik laboratuvar kriterleri sağlamıştır. Ayrıca, TLS’nin ciddiyet derecesini belirlemeye yardımcı olacak bir derecelendirme sistemi de içerir.

Laboratuvar TLS’si, tabloda (Tablo 1) özetlendiği gibi; yeterli hidrasyon (alkalileştirme olsun veya olmasın) ve hipoürisemik bir ajan kullanımı ortamında kemoterapinin başlatılmasından önceki üç gün veya sonraki yedi gün içerisinde ortaya çıkan herhangi iki veya daha fazla anormal serum değeri (ya normalin üst sınırının üzerinde bir değer ya da taban çizgisine göre serum değerinde yüzde 25’lik bir artış) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 1. Laboratuvar tümör lizis sendromunun Cairo-Bishop tanımı

Klinik TLS, laboratuvar TLS’si ve bir terapötik maddeye doğrudan veya muhtemelen atfedilemeyen aşağıdakilerden bir veya daha fazlası olarak tanımlandı:

• Artmış serum kreatinin konsantrasyonu (normalin üst sınırının ≥1,5 katı),
• Kardiyak aritmi,
• Ani ölüm,
• Nöbet.

Laboratuvar TLS’si olan hastalarda TLS şiddeti için bir derecelendirme sistemi (sıfırdan beşe kadar bir ölçekte), serum kreatininindeki yükselme derecesine, kardiyak aritminin varlığına ve tipine ve nöbetlerin varlığına ve ciddiyetine dayanmaktadır (Tablo 2).

Tablo 2. Klinik tümör lizis sendromunun Cairo-Bishop tanımı* ve derecelendirmesi

Bir derlemede Howard ve arkadaşları, laboratuvar TLS’sini tanımlamak için iki veya daha fazla laboratuvar anormalliğinin aynı anda bulunması gerektiğini ve herhangi bir semptomatik hipokalseminin klinik TLS oluşturması gerektiğini öne sürmüştür.^​4​

Etiyoloji ve Risk Faktörleri

TLS riski, hematolojik maligniteler için tedavi edilen hastalarda daha sık görülmektedir.

Bazı intrinsik tümörle ilgili faktörler daha yüksek bir riskle ilişkilidir. Bunlar:

• Yüksek tümör hücresi çoğalma oranı,

• Malignitenin kemosensitivitesi,

• Büyük tümör yükü, >10 cm çapında ve/veya lökosit sayısının mikroL başına >50.000 olmasıyla kendini gösteren büyük tümör yükü, tedavi öncesi serum laktat dehidrojenaz (LDH) normalin üst sınırının iki katından fazla, organ infiltrasyonu veya kemik kemik iliği tutulumu.

TLS gelişimine zemin hazırlayan klinik özellikler de vardır:

• Tedavi öncesi hiperürisemi (serum ürik asit >7,5 mg/dL ) veya hiperfosfatemi (serum fosfat >4,5 mg/dL ),

• Önceden var olan bir nefropati veya nefrotoksinlere maruz kalma,

• Oligüri ve/veya asidik idrar,

• Tedavi sırasında dehidrasyon, hacim kaybı veya yetersiz hidrasyon.

Hematolojik Maligniteler

TLS ile en sık ilişkili tümörler, klinik olarak agresif NHL’ler ve akut lenfoblastik lösemi (ALL), özellikle Burkitt lenfoma/lösemi ve kronik lenfositik lösemidir (KLL).

Hematolojik maligniteleri olan hastalarda çoğu TLS vakası, kombinasyon sitotoksik kemoterapi ile tedaviyi takip eder. Bununla birlikte TLS, NHL ve ALL hastalarında tek başına glukokortikoid, terapötik monoklonal antikor (öncelikle yüksek dereceli NHL hastalarında rituksimab ve ayrıca multipl miyelomda bortezomib), kronik miyeloid lösemi için imatinib, KLL veya AML için venetoklaks ve NHL ve ALL için tek başına radyasyon tedavisi alan vakarlarda da tanımlanmıştır.

Solid Tümörler

TLS, hematolojik olmayan solid tümörlerin tedavisinden sonra nadiren tanımlanmıştır. Bunlar arasında meme kanseri, küçük hücreli karsinom (çoğunlukla akciğeri tutan) nöroblastom, germ hücreli tümörler, medulloblastom, sarkom, over kanseri, vulvanın skuamöz hücreli karsinomu, metastatik kolorektal kanser, ürotelyal kanser, gastrointestinal stromal tümörler, melanom, hepatosellüler karsinom, pazopanib ile tedavi edilen renal hücreli ve yumuşak doku sarkomu, selpercatinib ile tedavi edilen medüller tiroid kanseri ve prostat kanseri yer alır.

Amerika Birleşik Devletleri (ABD) dosetaksel prospektüsü, TLS (böbrek bozukluğu, hiperürisemi, hacimli tümör) riski taşıyan hastaların tedaviden önce ve tedavi sırasında TLS açısından yakından izlenmesini ve tedaviye başlamadan önce dehidratasyonun düzeltilmesinin yanı sıra yüksek serum ürik asit düzeylerinin düşürülmesini önermektedir.

Albümine yüksek oranda bağlanan bir tirozin kinaz inhibitörü olan pazopanib ile tedavi, berrak hücreli renal hücreli karsinomalı ve düşük serum albümin düzeyi olan bir vakada TLS ile sonuçlanmıştır. ABD pazopanib prospektüsü ayrıca TLS riski taşıyan hastaların (örneğin, hızla büyüyen tümörler, yüksek tümör yükü, böbrek yetmezliği, dehidratasyon) yakından izlenmesini ve klinik olarak belirtildiği şekilde tedavi edilmesini önermektedir. ABD’de medüller tiroid kanseri tedavisinde kullanılan selpercatinib prospektüsünde de benzer bir uyarı verilmektedir.

Spontan TLS

NHL’de ve akut lösemide ve inflamatuar meme kanserli en az bir hastada tedavinin başlangıcından önce belirgin hiperürisemi ile ilişkili spontan akut böbrek hasarı tanımlanmıştır. Bu sendromun gerçek insidansını tespit etmek zordur.

İlginç bir şekilde, spontan TLS, hiperürisemi ile ilişkilidir, ancak sıklıkla hiperfosfatemi yoktur. Yüksek hücre dönüşüm hızlarına sahip hızla büyüyen neoplazmaların, hızlı nükleoprotein döngüsü yoluyla yüksek serum ürik asit seviyeleri ürettiği, ancak tümörün salınan fosforu yeni tümör hücrelerinin yeniden sentezi için yeniden kullanabildiği öne sürülmüştür. Buna karşılık, kemoterapi sonrası TLS, fosfor geri alımının yokluğunda hücre yıkımına ve dolayısıyla hiperfosfatemiye bağlıdır.

Risk Sınıflandırması

Malignite tipi, hastalık yükü, tedavi, tedaviye beklenen yanıt ve böbrek fonksiyonu kullanılarak TLS için bir risk sınıflandırma sistemi önerilmiştir. Önerilen tedavi risk kategorisine göre değişiklik göstermiştir.

Yüksek Risk

Yüksek risk grubuna dahil olanlar (TLS riski> % 5):

• Tüm Burkitt lösemi, evre III veya IV Burkitt lenfoma veya erken evre Burkitt lenfoma, serum laktat dehidrojenaz (LDH) seviyesi normalin üst sınırının iki veya daha fazla katı (normalin üst sınırının ≥2 katı)

• Beyaz kan hücresi (WBC) sayısı mikroL başına ≥100.000 ve/veya serum LDH seviyesi NÜS’ün ≥2 katı olan diğer akut lenfoblastik lösemi (ALL)

• Akut miyeloid lösemi (AML), mikroL başına WBC sayısı ≥100.000 olan

• Serum LDH seviyesinin normalin üst sınırının iki veya daha fazla katı (normalin üst sınırının ≥2 katı) olan Evre III veya IV lenfoblastik lenfoma veya erken evre lenfoblastik lenfoma

• Venetoklaks ve lenf nodu ≥10 cm veya lenf nodları ≥5 cm artı mutlak lenfosit sayısı ≥25 x 10 9 /L ve yüksek serum ürik asit seviyesi ile tedavi edilen kronik lenfositik lösemi (KLL)

• Yetişkin T-hücreli lenfoma/lösemi, diffüz büyük B-hücreli lenfoma, periferik T-hücreli lenfoma, transforme lenfoma veya serum LDH düzeyi normalin üst sınırının üzerinde olan mantle hücreli lenfoma ve büyük bir tümör kitlesi

• Serum LDH düzeyi normalin üst sınırının ≥2 katı olan Evre III veya IV çocukluk diffüz büyük B hücreli lenfoma

• Böbrek fonksiyon bozukluğu ve/veya böbrek tutulumu olan veya ürik asit, potasyum veya fosfat seviyeleri normalin üst sınırının üzerinde olan orta riskli hastalığı olan hastalar

Bu yüksek risk kategorilerine uyan tüm hastaların tedaviye başlamadan önce allopurinol yerine agresif intravenöz (IV) hidrasyon ve profilaktik rasburikaz alması önerilmektedir (glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği yoksa). Tüm bu hastaların beş gün boyunca günde 0.2 mg/kg rasburikaz alması önerilmektedir.

Orta Risk

Orta risk grubu (TLS riski %1-5) şunları içerir:

Yetişkin T-hücreli lenfoma/lösemi, diffüz büyük B-hücreli lenfoma, periferik T-hücreli lenfoma, transforme lenfoma veya serum LDH düzeyi normalin üst sınırının üzerinde olan ancak büyük hacimli hastalığı olmayan mantle hücreli lenfoma

• Serum LDH düzeyi NÜS’ün <2 katı olan Evre III veya IV çocukluk çağı anaplastik büyük hücreli lenfoma

• Serum LDH düzeyi <NÜS’ün 2 katı olan erken evre Burkitt lenfoma

• ALL, WBC <100.000/microL ve serum LDH seviyesi < normalin üst sınırının 2 katı

• WBC 25.000 ila 100.000/microL ile AML veya WBC <25.000/microL ile AML ve LDH ≥ NÜS’ün 2 katı

• Serum LDH düzeyi <NÜS 2 katı olan erken evre lenfoblastik lenfoma

• Fludarabin, rituximab veya lenalidomid veya venetoklaks ile tedavi edilen KLL/küçük lenfositik lenfoma (SLL), lenf nodları ≥5 cm veya mutlak lenfosit sayısı ≥25 x 109 / L ve/veya yüksek WBC sayısı (≥50.000) olanlar /mikroL)

• Kemoterapiye oldukça duyarlı olan nadir hacimli katı tümörler (nöroblastom, germ hücreli kanser, küçük hücreli akciğer kanseri gibi)

Tedavi öncesi hiperürisemi olmadığında bu hastaların çoğunda profilaksi için genellikle rasburikaz yerine allopurinol kullanılmaktadır. Alternatif bir yaklaşım, tek doz rasburikaz verilmesidir.

Bazı klinisyenler rutin olarak tüm KLL/SLL hastalarını başlangıç ​​kemoterapisinden önce allopürinol tedavisine tabi tutarlar. Kanser ve Lösemi Grup B’nin (CALGB) tedavi protokolleri rutin olarak kemoterapinin ilk 14 günü için günlük 300 mg allopurinol önerir, ardından klinisyenin takdirine bağlıdır. Bununla birlikte, yukarıda belirtildiği gibi, KLL ve WBC sayısı 10.000 ila 50.000/microL olan hastaların çoğunda, tedaviden bağımsız olarak nispeten düşük TLS riski vardır ve diğerleri bu hastalara herhangi bir hipoürisemik ajanla rutin profilaksi yerine hidrasyon ve yakın izleme ile yaklaşır. Bu hastaların tedavisi, özellikle venetoklaks gibi daha yeni hedefli tedavilerin kullanımıyla, dolaşımdaki beyaz küre sayısına, kemik iliğinin durumuna ve böbrek fonksiyonuna göre bireyselleştirilmelidir. ABD venetoklaks için prospektüs, düşük TLS riski altında olduğu tahmin edilen hastalarda bile profilaktik allopurinol önermektedir.

Düşük Risk

TLS için düşük riskli (<% 1 risk) hastalar şunları içerir:

• WBC sayısı <25.000/microL olan AML ve serum LDH seviyesi normalin üst sınırının <2 katı

• WBC sayısı ≤50.000/microL olan ve fludarabin / rituximab veya venetoklaks ile tedavi edilmemiş KLL/SLL

• Multipl miyelom ve kronik miyelojen lösemi (KML)

• Yüksek risk veya orta risk kriterlerini karşılamayan, serum LDH düzeyi normal sınırlar içinde olan diğer erişkin non-Hodgkin lenfomalar

• Diğer solid tümörler

Bu hastalara genel olarak hidrasyon önerilmektedir. Düşük risk kategorisindeki hastalara herhangi bir profilaktik hipoürisemik tedavi veya fosfat bağlayıcı uygulanmamaktadır.

Profilaksi

Ana profilaktik stratejiler, intravenöz (IV) hidrasyon ve allopurinol ve rasburikaz gibi hipoürisemik ajanların kullanımıdır. Spesifik profilaksi tipi genellikle hastalığa, hastalık yüküne ve uygulanacak spesifik tedaviye bağlı olarak tahmin edilen TLS riskine göre seçilir.

İntravenöz Hidrasyon 

Agresif IV hidrasyon, TLS’yi önlemenin köşe taşıdır ve TLS için orta veya yüksek risk taşıyan tüm hastalarda tedaviden önce önerilir. IV hidrasyonun amacı, böbrek perfüzyonunu ve glomerüler filtrasyonu iyileştirmek ve tübüllerde ürik asit veya kalsiyum fosfat çökelmesi olasılığını en aza indirmek için yüksek bir idrar çıkışı sağlamaktır. Bununla birlikte, IV hidrasyon, altta yatan akut böbrek hasarı veya kalp fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (özellikle hasta ödematöz durumdaysa) potansiyel olarak tehlikeli sıvı yüklenmesine yol açabilir. Bu ortamda hayati belirtilerin ve idrar çıkışının yakından izlenmesi zorunludur, transfüzyon (gerekirse) yavaş ve düşük hacimde verilmeli ve idrar çıkışını sürdürmek için diüretikler verilebilir. Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) izlem gerekebilir. IV hidrasyona başlanmadan önce akut böbrek hasarının geri dönüşümlü biçimleri (örn. idrar yolu obstrüksiyonu) düzeltilmelidir.

TLS üzerine 2008 Uluslararası Uzman Paneli, TLS riski taşıyan hem çocukların hem de yetişkinlerin başlangıçta günde 2 ila 3 L/m² IV sıvı (veya ≤10 kg ağırlığındaki çocuklarda günde 200 mL/kg) almasını tavsiye etmektedir. İdrar çıkışı yakından izlenmeli ve saatte 80 ila 100 mL/m² aralığında tutulmalıdır (hem çocuklar hem de yetişkinler için saatte 2 mL/kg, ≤10 kg ise saatte 4 ila 6 mL/kg). Gerekirse idrar çıkışını sürdürmek için diüretikler kullanılabilir, ancak nispeten normal böbrek ve kalp fonksiyonu olan hastalarda gerekli olmayabilir. Hipovolemi veya obstrüktif üropatisi olan hastalarda diüretik kullanımı kontrendikedir. TLS’li hastalar için en iyi diüretik bilinmemektedir; furosemid gibi loop diüretikleri sadece diürezi indüklemekle kalmayıp aynı zamanda potasyum sekresyonunu da artırabildikleri için tercih edilir görünmektedirler.

Hidrasyon sıvısının seçimi klinik koşullara bağlıdır. Uzman paneli, muhtemelen akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarının remisyon indüksiyonu sırasında sodyum retansiyonu ve hipertansiyona neden olabilen steroid alması nedeniyle, başlangıçta yüzde 5 dekstrozlu normal (izotonik) salin kullanımını önermektedir. Hiponatremisi veya hacim kaybı olan hastalarda, ilk hidrasyon sıvısı izotonik salin olmalıdır. Tümör parçalanması başladığında kalsiyum fosfat çökelmesi ile hiperkalemi ve hiperfosfatemi riski nedeniyle, en azından başlangıçta hidrasyon sıvılarından potasyum ve kalsiyum kesilmelidir.

Üriner Alkalileştirme

Asetazolamid ve/veya sodyum bikarbonat ile idrar alkalileştirmenin rolü açık değildir ve tartışmalıdır. Geçmişte, ürik asit çözünürlüğünü artırmak için 6.5 ila 7 veya daha yüksek bir idrar pH’ına alkalileştirme önerildi, böylece tübüllerde ürik asit çökelme olasılığını azalttı.

Ancak, bu yaklaşım aşağıdaki nedenlerle gözden düşmüştür:

• Bu yaklaşımın etkinliğini gösteren hiçbir veri yoktur.

• İdrarın alkalileştirilmesi, tümör parçalanması başladığında belirgin hiperfosfatemi gelişen hastalarda böbrek, kalp ve diğer organlarda kalsiyum fosfat birikimini teşvik etme potansiyel dezavantajına sahiptir.

Bu gözlemlere dayanarak, uzman paneli sodyum bikarbonat kullanımının yalnızca metabolik asidozu olan hastalarda endike olduğu sonucuna varmıştır. Panel, allopurinol tedavisi alacak hastalarda alkalileştirme konusunda fikir birliğine varamadı, ancak bu hastalarda yüksek serum fosfat düzeylerinin sodyum bikarbonat kullanımını engellediğini öne sürdü. Alkalileştirme yapılacaksa serum ürik asit düzeyi yükseldiğinde başlanmalı ve hiperfosfatemi geliştiğinde kesilmelidir. Rasburikaz alan hastalarda idrarın alkalileştirilmesi gerekli değildir.

Hipourisemik Ajanlar

Allopurinol

TLS için orta düzeyde risk taşıyan yetişkin ve pediyatrik hastaların başlangıç tedavisi için, uygulama yapılmasına rağmen tedavi öncesi ürik asit seviyeleri yükselmediği sürece (örn. <8 mg/dL ) rasburikaz yerine allopurinol önerilmektedir. Bu durumlarda tek doz rasburikaz makul bir alternatiftir.

Allopurinol, ksantin oksidazı rekabetçi bir şekilde inhibe ederek hipoksantin ve ksantinin ürik aside metabolizmasını bloke eden bir hipoksantin analoğudur. Allopurinol, yeni ürik asit oluşumunu etkili bir şekilde azaltır ve TLS riski taşıyan malign hastalığı olan hastalarda obstrüktif üropati insidansını azaltır. Ucuzdur ve oral olarak uygulanır ve bu nedenle düşük TLS riski olan hastalarda tercih edilir. Bununla birlikte, kullanımının birkaç sınırlaması vardır:

• Allopurinol, ürik asit oluşumunu azaltarak etki gösterdiğinden, önceden var olan serum ürik asidini azaltmaz. Bu nedenle, önceden hiperürisemisi olan hastalarda (serum ürik asit ≥8 mg/dL ), rasburikaz tercih edilen hipoürisemik ajandır.

• Allopurinol; ksantinüriye, renal tübüllerde ksantin kristallerinin birikmesine ve akut böbrek hasarına yol açabilen pürin öncüleri hipoksantin ve ksantinin serum seviyelerini yükseltir.

• Allopürinol, diğer pürinlerin serum konsantrasyonlarını artırabileceğinden ve aktif tiyoguanin nükleotitlerinin oluşumunu destekleyebileceğinden, merkaptopurin veya azatiyoprin , eğer allopurinol ile birlikte kullanılıyorsa, olağan dozun üçte birinden dörtte birine düşürülmelidir.

• Allopurinol; siklofosfamid, bendamustin, yüksek doz metotreksat, ampisilin, amoksisilin, karbamazepin, döngü diüretikleri ve tiazid diüretikleri dahil olmak üzere bir dizi başka ilaçla etkileşime girme potansiyeline sahiptir.

• Allopurinol, vaskülit ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere bir dizi aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.

Doz ve Uygulama

Yetişkinlerde olağan allopurinol dozu her sekiz saatte bir 100 mg/ m²‘dir (günde maksimum 800 mg). Çocuklarda doz, sekiz saatte bir 50 ila 100 mg/m² (günde maksimum 300 mg/m2 ) veya sekiz saatte bir bölünmüş dozlar halinde günde 10 mg/kg’dır. Allopurinol ve metabolitlerinin birikme potansiyeli nedeniyle akut böbrek hasarı durumunda doz yüzde 50 azaltılmalıdır.

Oral ilaç kullanamayan hastalar için, IV allopurinol günde 200 ila 400 mg/m²‘lik bir dozda, bir ila üçe bölünmüş dozlar halinde uygulanabilir (maksimum doz günde 600 mg). Tedaviye genellikle indüksiyon kemoterapisinin başlamasından 24 ila 48 saat önce başlanır. Serum ürik asidi normalleşene ve tümör erimesine ilişkin diğer laboratuvar kanıtları (örneğin, yüksek serum LDH seviyeleri) bulunana kadar üç ila yedi güne kadar devam edilir.

Rasburikaz

TLS açısından yüksek risk taşıyan çoğu pediyatrik ve yetişkin hastanın, özellikle renal veya kardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastaların başlangıç ​​tedavisi için allopurinol yerine rasburikaz önerilmektedir.

Serum ürik asit düzeylerini düşürmek için allopurinole alternatif bir yaklaşım, ürik asidin oksidasyonunu suda çok daha fazla çözünür bileşik allantoine katalize eden ürat oksidazın (ürikaz) uygulanmasıyla ürik asidin parçalanmasını teşvik etmektir. Ürat oksidaz çoğu memelide bulunur, ancak insanlarda yoktur.

Aspergillus flavus’ta ürat oksidaz kodlayan genin tanımlanması ve klonlanması, rekombinant ürat oksidaz, rasburikaz’ın (Amerika Birleşik Devletleri dışında Elitek, Fasturtec) geliştirilmesini sağladı. Rasburikaz, kontaminantla ilişkili alerjik reaksiyon riskini en aza indirmek için değiştirilmiş bir Saccharomyces cerevisiae suşunda eksprese edilir.

Rasburikaz iyi tolere edilir, serum ürik asidini hızla parçalar ve hiperürisemi ve TLS’yi önlemede ve tedavi etmede etkilidir. Serum ürik asidindeki bu hızlı azalma, ürik asit oluşumunu azaltan ve bu nedenle serum ürik asit konsantrasyonunu akut olarak düşürmeyen allopurinolün etkisinin tersidir.

Doz ve Uygulama

Hem EMA (European Medicines Agency) hem de FDA (U.S. Food and Drug Administration) dozlama yönergeleri, beş (FDA) veya yedi (EMA) güne kadar günde bir kez 0,2 mg/kg’lık bir rasburikaz dozu önermektedir. Uzman fikir birliği paneli, risk sınıflandırmasına dayalı olarak alternatif doz önerileri sağladı:

• Yüksek riskli hastalar veya başlangıç ​​ürik asit düzeyi ≥8 mg/dL (473 mikromol/L) – rasburikaz 0,2 mg/kg

• Başlangıçta ürik asit <8 mg/dL olan orta riskli hastalar – rasburikaz 0,15 mg/kg

Bunlar makul dozlama yönergeleridir. Rasburikaz, 1.5 veya 7.5 mg içeren flakonlarda bulunur. İlacın boşa gitmemesi için genellikle dozu (tipik olarak yukarı doğru) en yakın dolu flakon sayısına yuvarlanmaktadır. Yetişkinlerde genellikle 3 mg’lık düz bir doz kullanılır.

Dozlar genellikle günde bir kez uygulanır, ancak tümör lizisi çok büyükse, dozun günde iki katına çıkarılması gerekebilir. Ortalama terapi süresi iki gündür, ancak bir ila yedi gün arasında değişebilir. Bu noktada düzenleyici kurumlardan veya uzman gruplardan herhangi bir kılavuz yoktur ve tedavinin uzunluğu genellikle tümör yüküne, kanser türüne ve antikanser tedavisine ve ilk dozu takiben kan ürik asit seviyelerine bağlı olarak klinik yargıya dayalıdır. Allopurinol tedavisi, serum ürik asidi yeterince düşük veya normal seviyelere düşürüldüğünde de başlatılabilir.

Rasburikaz tedavisine ne zaman başlanacağı konusu, kanserin tipi, tümör yükü, başlangıçtaki ürik asit düzeyi, başlangıçtaki böbrek fonksiyonu ve hidrasyon durumu, antikanser tedavinin aciliyeti ve antikanser tedavi rejimi gibi birçok faktöre bağlıdır. Bazı durumlarda, rasburikaz tedaviye başlandığı gün başlanabilir. Öte yandan, ürik asit düzeyi yüksek olan Burkitt lösemili veya ileri evre Burkitt lenfomalı bir hastada tedaviye başlamadan önce ürik asidi çok düşük bir düzeye indirmek için rasburikaz erken başlanabilir. Masif tümör erimesini önlemek için bu süre zarfında düşük doz kemoterapi gerekebilir.

Tek Doz Tedavi: Orta risk (0,15 mg/kg ) veya yüksek risk (0,2 mg/kg ) olan hastalarda tek doz rasburikaz uygundur. Bazı kurumlarda uygulanan rejimde, başlangıçtaki ürik asit seviyelerine bakılmaksızın tüm vücut ölçülerindeki yetişkinlere başlangıçta 3 mg’lık tek bir düz doz uygulanır. Yüksek riskli hastaları ve başlangıçtaki ürik asit seviyesi yüksek olanları her 6 ila 12 saatte bir izlenmelidir ve hiperürisemi tekrarladığında ve gerekirse ikinci bir tek rasburikaz dozu verilmelidir.

Ayrıca tüm hastaların rasburikaz tedavisinden sonra allopurinol almasını tavsiye edilmektedir. Ayrıca, özellikle tek bir düşük doz kullanıldığında, rasburikaz ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asit düzeylerinin doğru bir şekilde ölçülmesi (tahlili beklerken numune buza konarak) zorunludur.

Kontrendikasyonlar ve Kısıtlamalar

Rasburikaz prospektüsünde hemoliz, hemoglobinüri, methemoglobinemi, serum ürik asit ölçümleriyle etkileşim ve anafilaksi riskleri hakkında uyarılar bulunur:

• G6PD eksikliği olan hastalarda hemoliz: Ürik asit parçalanmasının bir yan ürünü olan hidrojen peroksit bu ortamda şiddetli hemolize neden olabileceğinden, G6PD eksikliği olan hastalara Rasburikaz verilmemelidir.

• Anafilaksi: Rasburikaz ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilir. Anafilaksi ilk dozla ortaya çıkabilir, ancak tekrarlayan rasburikaz kürlerinde daha sık görülür. İlk kürden birkaç ay veya daha uzun süre sonra tekrarlanan bir rasburikaz kürü uygulanırken anafilaksi riskine karşı tedbirli olunmalıdır. Genel olarak, nüksetmiş hastalığı tedavi etme ortamında, tümör lizisi önemli bir problem değildir ve hasta allopurinole alerjisi olmadıkça allopurinol ve IV hidrasyon yeterlidir.

• Methemoglobinemi: Rasburikaz ciddi methemoglobinemiye neden olabilir. Bu meydana gelirse, ilaç derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir. Methemoglobinemi uygun şekilde tedavi edilmelidir.

• Sahte düşük ürik asit ölçümleri: Kan numuneleri içindeki Rasburikaz, kan numuneleri oda sıcaklığında bırakılırsa ex vivo ürik asidin enzimatik bozunmasına neden olur, bu da sahte düşük serum ürik asit konsantrasyonlarına neden olur ve bu nedenle devam eden TLS tanısını kaçırır. Ürik asit konsantrasyonlarının belirlenmesi için kan örnekleri önceden soğutulmuş bir tüpte toplanmalı ve hemen buz üzerine yerleştirilmeli ve mümkünse tahlil dört saat içinde tamamlanmalıdır.

• Teratojenite: Hamile veya emziren kadınlarda rasburikaz ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Bununla birlikte, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tüm doz seviyelerinde fetal malformasyonlara neden olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, rasburikaz hamile veya emziren kadınlarda yalnızca algılanan faydalar bu risklerden ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Febuxostat

Febuxostat, rasburikazın bulunmadığı veya kontrendike olduğu bir ortamda allopurinolü tolere edemeyen hiperürisemili hastalarda kullanılabilen yeni bir hipoürisemik ilaçtır.

Febuxostat, 2009 yılında ABD’de ve başka yerlerde gutta kronik hiperürisemi tedavisi için onaylanan, oral olarak uygulanan, güçlü, seçici bir ksantin oksidaz inhibitörüdür.

Allopurinol’den birkaç yönden farklıdır:

• Bir pürin bazlı analog değildir; pürin olmayan yapısı nedeniyle febuksostat, ksantin oksidazın hem indirgenmiş hem de oksitlenmiş formlarını inhibe eder ve pürin ve pirimidin metabolizmasında yer alan diğer enzimler üzerinde minimum etkiye sahiptir.

• Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

• Febuksostat ile allopurinole kıyasla daha az ilaç-ilaç etkileşimi vardır.

Febuksostat’ın rutin kullanımı için ek randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

İzleme Yönergeleri

İdrar çıkışı ve seri elektrolit ve serum ürik asit testleri, TLS riski taşıyan hastalarda izlenmesi gereken temel faktörlerdir. İdrar çıkışı ve sıvı dengesi kaydedilmeli ve sıklıkla değerlendirilmelidir.

Kanıta dayalı olmamakla birlikte, 2008 Uluslararası Uzman Paneli kılavuzları, TLS açısından yüksek risk taşıyan hastaların izlenmesi için aşağıdaki tavsiyelerde bulunmuştur:

• Tüm hastaların yoğun bakım ortamında indüksiyon tedavisi alması gerekli değildir. Bununla birlikte, TLS geliştirme riski yüksek olan hastalar (özellikle ilerlemiş Burkitt lösemisi/lenfoması olanlar), kemoterapiye başlamadan önce kolayca bir YBÜ’ye nakledilebilecek durumda olmalıdır.
• TLS geliştirme riski yüksek olan çocuklar ve yetişkinler, laboratuvar ve klinik TLS parametreleri (ürik asit, fosfat, potasyum, kreatinin, kalsiyum ve LDH’nin serum konsantrasyonları ve ayrıca sıvı girişi ve idrar çıkışı) için kemoterapinin başlangıcında ve sonrasında her dört ila sekiz saatte bir çalışılmalıdır.

Rasburikaz alan tüm hastalar için (dolayısıyla TLS için yüksek risk altında kabul edilir), serum ürik asit, ilk dozun uygulanmasından dört saat sonra ve ardından her 6 ila 12 saatte bir (tümör erimesinin riskine ve derecesine bağlı olarak) serum LDH ve ürik asit seviyeleri normalleşene kadar yeniden değerlendirilmelidir. Yukarıda belirtildiği gibi, rasburikaz ile tedavi edilen hastalarda ürik asit için kan örnekleri önceden soğutulmuş bir tüpte toplanmalı ve hemen buz üzerine yerleştirilmeli ve tahlil mümkünse dört saat içinde tamamlanmalıdır.

TLS için orta düzeyde risk taşıyan yetişkinler, kemoterapinin tamamlanmasından sonra en az 24 saat izlenmelidir. Çoklu ajan rejimleri için, birinci tedavi döngüsünün son ajanının uygulanmasından sonra 24 saat boyunca izleme sürdürülmelidir. Başlangıçta rasburikaz kullanılmıyorsa, serum elektrolitleri kemoterapiden sekiz saat sonra ölçülmeli ve hastanın bir gece hastanede kalması gerekebilir. Çok ajanlı kemoterapiden sonraki 72 saat içinde TLS oluşmadıysa, TLS olasılığı çok düşüktür.

Tümör Lizis Sendromunun Tedavisi

Uygun önleyici tedbirlere, rasburikazın profilaktik kullanımına rağmen hastaların yaklaşık yüzde 3 ila 5’inde TLS’nin laboratuvar ve/veya klinik kanıtları gelişir. Ek olarak TLS, özellikle non-Hodgkin lenfoma (NHL) veya akut lösemili hastalarda kemoterapinin başlangıcından önce spontan olarak ortaya çıkabilir.

Tedavi sırasında TLS ile başvuran veya gelişen hastalar, sürekli idrar çıkışı ve kardiyak izleme ve her dört ila altı saatte bir elektrolit, kreatinin ve ürik asit ölçümü ile yoğun destekleyici bakım almalıdır. Bu vakaların etkili yönetimi, spesifik elektrolit anormalliklerinin tedavi edilmesi, 0.2 mg/kg rasburikaz kullanımının (başlangıçta verilmediyse) gerektiği kadar tekrarlanan dozlarla birlikte kullanılması, tıkayıcı ürik asit kristallerinin sıvılarla yıkanmaya çalışılması (loop diüretikleri kullanılarak veya kullanılmadan) ve renal replasman tedavisinin uygun kullanımı kombinasyonunu içerir. Bu hastalarda bir nefroloji uzmanına erken konsültasyon tavsiye edilir.

Elektrolit Anormallikleri

TLS ile ilişkili elektrolit anormalliklerinin yönetimi için genel kılavuzlar 2008 Uluslararası Uzman Paneli tarafından sağlanmıştır. Bu kılavuzlar çocuklar için geçerlidir, ancak yetişkinlerde bazı değişiklikler yapılması gerekir (örn. hipokalsemi ile ilgili elektrokardiyogram değişiklikleri olan hiperkalemili yetişkinlere, çocuklar için olan rejimde tipik bir doz olan 100 ila 200 mg/kg yerine genellikle 1000 mg kalsiyum glukonat verilir). Kısaca:

• Hiperkalemi, TLS’nin en tehlikeli bileşenidir çünkü kardiyak aritmiler nedeniyle ani ölüme neden olabilir. Hastalar, TLS için risk döneminde potasyum ve fosfat alımını sınırlandırmalıdır. Ek olarak, TLS ve akut böbrek hastalarında sık sık serum potasyum ölçümü (her dört ila altı saatte bir), sürekli kardiyak izleme ve oral potasyum düşürücü ajanların (örn., patiromer veya sodyum polistiren sülfonat) uygulanması önerilir. Glikoz + insülin veya beta-agonistler geçici önlemler olarak kullanılabilir ve kardiyak aritmi riskini azaltmak için kalsiyum glukonat kullanılabilir. Gerekirse, hemodiyaliz ve hemofiltrasyon kullanılmalıdır.
• Semptomatik hipokalsemi, semptomları hafifletmek için gereken en düşük dozlarda kalsiyum ile tedavi edilmelidir. Kalsiyum fosfat çökelmesini önlemek için TLS’ye bağlı hiperfosfatemisi olan semptomatik akut hipokalsemik hastaların çoğu (özellikle kalsiyum fosfat ürünü >60 mg 2 /dL ise), hiperfosfatemi düzeltilene kadar kalsiyum ile tedavi edilmemelidir. Çoğu durumda klinisyenler, etkinliği gösteren iyi çalışmalar olmasa da diğer oral fosfat bağlayıcıları kullanmalıdır. Bununla birlikte, ciddi hipokalsemi semptomları (örn., tetani veya kardiyak aritmi) olan hastalarda, fosfat seviyesinden bağımsız olarak kalsiyum replasmanı düşünülmelidir. Hipokalsemili asemptomatik hastalarda tedavi gerekmez.

• Hipoürisemik bir ajanla tedaviye rağmen, hiperfosfatemi TLS’de önemli bir sorun olmaya devam etmektedir ve akut böbrek hasarına neden olabilir. TLS gelişen veya TLS geliştirme riski yüksek olan hastalarda ürik asit kontrolü ile birlikte serum fosfat düzeylerini düşürmeyi amaçlayan stratejiler (agresif hidrasyon ve fosfat bağlayıcı tedavisi) kullanılmalıdır.

Renal Replasman Tedavisi Endikasyonları

Optimal bakıma rağmen, bazı hastalarda renal replasman tedavisi gerektiren ciddi akut böbrek hasarı gelişebilir. Yüksek riskli hematolojik maligniteler için indüksiyon tedavisi sırasında diyaliz ihtiyacı, rasburikazın kullanılmaya başlanmasından bu yana önemli ölçüde azalmıştır.

Rasburikazın mevcut olduğu ülkelerde, hiperürisemi hematolojik bir malignite için indüksiyon tedavisinden sonra diyaliz için nadiren bir endikasyondur. Bununla birlikte, rasburikaz kullanımına rağmen, çocukların yaklaşık yüzde 1,5’i ve yetişkinlerin yüzde 5,0’i indüksiyon tedavisi sırasında diyalize ihtiyaç duyar.

Renal replasman tedavisi endikasyonları, diğer akut böbrek hasarı nedenlerine sahip hastalardakine benzerdir, ancak özellikle idrar çıkışı düşükse, potansiyel olarak hızlı potasyum salınımı ve birikimi nedeniyle TLS’li hastalar için biraz daha düşük eşikler kullanılır.

TLS hastalarında renal replasman tedavisi endikasyonları arasında aşağıdakiler yer alır:

• Şiddetli oligüri veya anüri,

• İnatçı sıvı aşırı yükü,

• Kalıcı hiperkalemi,

• Hiperfosfatemi kaynaklı semptomatik hipokalsemi,

• Kalsiyum-fosfat ürünü ≥70 mg²/dL².

Serum ürik asit ve fosfat konsantrasyonlarını hızla azaltmak için diyaliz erken başlatılırsa, böbrek fonksiyonunun tamamen iyileşmesi için prognoz mükemmeldir. Akut ürik asit nefropatisine bağlı oligüri, genellikle serum ürik asit konsantrasyonu 10 mg/dL’nin (595 mikromol/L) altına düştüğünde ortaya çıkan bir diürezin başlatılmasıyla hemodiyalize hızla yanıt verir. Hemodiyaliz, ürik asidi uzaklaştırmada etkilidir; klerens yaklaşık 70 ila 100 mL/dak’dır ve serum ürik asit seviyeleri her altı saatlik tedavide yaklaşık yüzde 50 düşer. Periton diyalizi, ürik asit klirensleri 10 mL/dak’nın altında olduğunda çok daha az etkilidir.

Diyalizöre ve kan akışına bağlı olarak, hemodiyalizde fosfat klerensi genellikle 60 ila 100 mL/dak arasında değişir. Bu hastalardaki fosfat yükü günde 2 ila 7 gram arasında değişebilir; sonuç olarak, sıklıkla 12 ila 24 saatlik aralıklarla hemodiyaliz yapılması gerekir.

Sürekli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH) ve sürekli venovenöz hemodiyaliz (CVVHD) gibi sürekli renal replasman tedavileri daha iyi tolere edilebilir ve TLS’den kaynaklanan akut böbrek hasarı vakalarında da etkilidir. Örneğin, sürekli arteriyovenöz hemodiyaliz (CAVHD) ile fosfor klirensi, saatte dört litre diyalizat akış hızında 40 mL/dk’ya ulaşabilir. Bu, aralıklı hemodiyalizden sonra sıklıkla görülen rebound hiperfosfatemi olmadan günde 10 grama kadar fosforun uzaklaştırılmasına yol açabilir.