2001 senesinde yayınlanan Rivers ve ark. çalışması sonucu erken hedefe yönelik tedavi (EGDT) protokolü, surviving sepsis campaign kılavuzuna ilk 6 saat resüsitasyonu için bu terim ile anahtar strateji olarak girmişti.

Mart 2014’te yayınlanan, ABD’de 31 akademik merkezin dahil olduğu ve 1351 hastayı kapsayan, erken septik şokta protokole bağlanmış bakım (ProCESS) çalışmasında, protokole dayalı resüsitasyonun (EGDT ve protokole dayalı standart tedavinin kombinasyonu), protokole dayalı olmayan alışılagelmiş tedavi ile karşılaştırıldığında 60 günlük mortalite hedefinde anlamlı bir fark bulunmamıştı.

ProCESS çalışması yazımız için tıklayınız

1 Ekim 2014’te New England Journal of Medicine’de yayınlanan ARISE çalışması ise an itibariyle septik şok ile ilgili yürütülmüş en büyük ve kapsamlı çalışmadır.

Bu çalışmanın ve ProCESS çalışmasının sonuçları sonucunda, çeşitli FOAMED sitelerinde ve Twitter’da ciddi tartışmalar başlamış ve bunun sonucunda da 1 Ekim 2014’te, Surviving Sepsis Campaign resmi sitesinde, kılavuzlarının güncellenmesi amacıyla tekrar gözden geçirileceği duyurulmuştur.

                                                                 Özet 

• Refrakter hipotansiyon ve hipoperfüzyon olan sepsis hastaları üzerinde yapılan çalışmada erken hedefe yönelik tedavi’nin (EGDT) standart tedaviyle karşılaştırıldığında mortalitede anlamlı bir fark saptanmadığı gösterilmiştir.
• Sepsis hastalarında, kaynak kontrolü ve uygun antibiyotik başlanması yanı sıra, geleneksel tedavi içerisinde yer alan  invazif monitörizasyon cihazlarının yerleştirilmesi, intravenöz sıvı resüsitasyonu, vazoaktif destek, eritrosit süspansiyonun transfüzyonu, mekanik ventilasyon ve diğer destek tedavinin yeterli olduğu gösterilmiştir.

ARISE : Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation

Şu sorunun cevabı arandı:

Septik şoktaki erişkin hastalarda, standart tedavi ile karşılaştırıldığında erken hedefe yönelik tedavi (EGDT) 90 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltıyor mu?

Çalışma Modeli ve Yönetim

• 5 Ekim 2008 ve 23 Nisan 2014 arasında.
• Prospektif, randomize, paralel grup çalışma.
• 51 üçüncü basamak ve üçüncü basamak olmayan merkez ve periferik sağlık merkezleri (Çoğunluğu Avustralya veya Yeni Zelanda olmak üzere, Finlandiya, Hong Kong ve İrlanda Cumhuriyeti’nden 6 merkez – ProCESS çalışmasına tek ülke ve sadece 3. basamak sağlık hizmetleri dahil edilmişti- ).
• Konum seçilirken katılımcı merkezlerin sepsis-resüsitasyon protokolleri mevcut değildi, ve alışılagelmiş bakım santral venöz oksijen saturasyonu (ScvO2) ölçümü rehberliğinde resüsitasyonu kapsamıyordu.
• Acil servise erken septik şok ile başvuran hastalar EGDT veya alışılagelmiş tedavi almak üzere rastgele ayrıldı.

Kimler Çalışmaya Dahil Edildi?

• Acil servise başvurunun ardından 6 saat sonra, dahil edilme kriterlerini karşılayan 18 yaş ve üzerindeki hastalar kayıt altına alınmak üzere belirlendi.
• Dahil edilme kriterleri : Şüpheli veya doğrulanmış enfeksiyon, sistemik inflamatuar yanıt cevabı için iki veya daha fazla kriter ve refrakter hipotansiyon veya hipoperfüzyonun gösterilmesi idi.
• Refrakter hipotansiyon, 60 dakikalık süre içerisinde 1000 ml veya daha fazla damar içi sıvı verilmesi denendikten sonra 90 mmHg’nin altında sistolik kan basıncı veya 65 mmHg’nin altında ortalama arteryel basınç (MAP) olarak tanımlandı.
• 4 mmol/L veya daha fazla kan laktat düzeyi hipoperfüzyon olarak tanımlandı.
• İntravenöz antibiyotik tedavisinin ilk dozu, randomizasyondan önce yapıldı.
• Dahil edilme kriterlerini karşılayan hastalarda, randomizasyonun 2 saat içerisinde yapılması gerekti.

Kimler Çalışmadan Çıkartıldı?

• CVP kateteri takılması, kan transfüzyonu yapılması kontrendike olan hastalar.
• Randomizasyondan itibaren 1 saat içerisinde EGDT protokolü başlanmayan veya 6 saatlik EGDT’nin tamamlanamadığı hastalar.
• Aktif kanamaya bağlı hemodinamik olarak stabil olmayan hastalar.
• Gebelik şüphesi veya doğrulanmış gebelik olan hastalar.
• Altta yatan bir hastalığa bağlı 90 günden az yaşam beklentisi bulunan hastalar.

Çalışma

• Standart tedavi grubundaki hastalar için, bakımın yapılacağı bölümün, incelemelerin, takibin ve tüm tedavilerin kararı tedavi eden klinik ekip tarafından verildi. 6 saat müdahale periyodu boyunca ScvO2 ölçümüne izin verilmedi. Veriler şunları içeriyordu : invazif monitörizasyon cihazlarının yerleştirilmesi, intravenöz sıvı resüsitasyonu, vazoaktif destek, eritrosit süspansiyonun transfüzyonu, mekanik ventilasyon ve diğer destek tedavi.

• EGDT grubundaki hastalar için, müdahale EGDT eğitimi almış bir çalışma ekibi tarafından gerçekleştirildi. Hem bakımı verenler ve bakımın nerede yapılacağı lokal kaynaklara bağımlıydı. Yani, araştırmacılar, acil servis, yoğun bakım ünitesi veya her ikisinde kurulmuş olan EGDT uygulama modellerini kullandılar. Bölgeler arasında EGDT bakımını standartize etmek için çok kesitli bir müdahale uygulandı.

• Çalışmanın birincil sonucu randomizasyondan sonra 90 gün içerisinde herhangi bir nedenden ölümdü.
• İkincil ve üçüncül sonuçlar:

– Randomizasyondan 90 güne kadar survi zamanı

– YBÜ’de mortalite; 28 gün içerisinde mortalite

– 60 gün içerisinde hastane içi mortalite

– 90 gün içerisinde nedene özgü mortalite

– Acil serviste, yoğun bakımda veya hastanenin herhangi diğer bir bölümünde kalış zamanı

– Mekanik ventilasyon ihtiyacı veya süresi

– Vazopressör desteği, veya renal replasman tedavisi

– Taburculuk sırasında gideceği yer (yaşayan yatışlı hastalarda)

– Ölüm esnasında tedavi kısıtlılıkları (ör. DNR talimatı)

– Yan etkiler

Sonuç

• 796’sı EGDT grubunda, 804’ü alışılagelmiş tedavi grubunda olmak üzere çalışmaya 1600 hasta dahil edildi.  Çalışmadan çıkartılan 4 + 8 hastadan sonra 792’si EGDT, 796’sı alışılagelmiş tedavi grubundan olmak üzere 1588 hastadan oluşan bir kohort mevcuttu.

• Her iki gruptaki hastaların demografik ve klinik özellikleri benzerdi. Refrakter hipotansiyon kriterini EGDT grubunda 555 hasta (%70) ve klasik tedavi grubunda 557 hasta (%69.8) karşıladı.

• Artmış laktat düzeyi kriteri EGDT grubunda 365 (%46) ve klasik tedavi grubunda 371 (%46.5) hasta tarafından karşılandı.

• Başvurudan randomizasyona kadar geçen süre EGDT grubunda 2.8 saat ve klasik tedavi grubunda 2.7 saatti.

• Her iki grupta da başvurudan itibaren ilk doz intravenöz antibiyotik verilmesi ortalama süresi birbirine yakındı (EGDT 70, klasik tedavide 67 dakika).

• En yaygın enfeksiyon odakları akciğer ve üriner sistem idi. Kan kültürleri her iki grupta da %38 oranında pozitifti.

• İlk altı saat boyunca verilen intravenöz sıvı miktarı EGDT grubunda standart tedavi grubundan daha fazlaydı (1964 ± 1415 ml’ye 1713 ± 1401 ml, p < 0.001).

• 6 ila 72 saat arasında, dobutamin ve vazopressör tedavi alan hastaların oranı EGDT grubunda daha yüksekti.

• 6 saatlik müdahale periyodunun sonunda, EGDT grubunda ortalama arteryel basınç daha yüksek bulundu (76.5 ± 10.8 mmHg’ye 75.3 ± 11.4 mmHg, p=0.04). Diğer fizyolojik ve laboratuvar verileri her iki grupta da benzerdi.

• EGDT grubunda resüsitasyon hedeflerinin ulaşıldığı veya ulaşılamasa da uygun tedavinin verildiği hasta oranı periferal O2 saturasyonu için %99.6, santral venöz basınç için %88.9, ortalama arteryel basınç için %94.1, ScvO2 için ise % 95.3 idi.

• Randomizasyondan sonraki 72. saatte, her iki grupta da fizyolojik ve laboratuvar bulguları benzerdi.

Birincil Sonuç

Randomizasyon sonrası 90. günde herhangi bir nedenden ölüm EGDT grubunda 792 hastadan 147’sinde (%18.6), klasik tedavi grubunda ise 796 hastanın 150’sinde (%18.8) gerçekleşti (p=0.90).

İkincil ve Üçüncül sonuç

• Randomizasyon sonrası acil serviste kalış oranı EGDT grubunda alışılagelmiş tedavi grubundan daha kısa bulundu (1.4 saate 2 saat).
• Toplamda, EGDT grubunda vazopressör alan hasta oranı klasik tedavi grubundan daha fazlaydı (%76.3’e %64.8) ama iki grup arasında ortalama infüzyon süresi açısından belirgin değişiklik bulunmadı (29.4’e 34.2, p=0.24).

Tartışma

• Çeşitli merkezlerde yürütülen bu randomize çalışmada, acil servise erken septik şok ile başvran hastalarda, klasik tedavi ile karşılaştırılığında, EGDT’nin 90 günlük tüm nedenlerden mortalite oranını düşürmediği sonucu çıkartıldı.
• Ayrıca, 28 günlük veya hastane içi mortalite, organ desteği süresi ve hastane kalışı sürelerinde anlamlı bir fark bulunmadı.
• Bulgular, EGDT çalışmasındakine benzer bir resüsitasyon algoritminin kullanıldığı ProCESS çalışması ile uyumluydu.
• ProCESS çalışması direkt olarak protokole dayalı EGDT ile protokole dayalı olmayan tedaviyi karşılaştırmamış olsa da, bu çalışma ile ProCESS çalışmasının sonuçları acil servise başvuran erken septik şok hastalarında EGDT’nin sağkalım avantajı sağlamadığı yönünde birbirleri ile uyumludur.

– Bu çalışma EGDT’nin klasik resüsitasyon ile karşılaştırıldığında, acil servise erken septik şok ile başvuran hastalarda mortaliteyi azaltmadığını göstermiştir.

– Bulgular EGDT’nin uluslararası kaynaklara standart terapi olarak girip girmemesi de sorgulanabilir duruma gelmiştir.

Şimdi Ne Yapalım?

• Kişi hastaysa ve ne olduğunu henüz çözememişseniz, ampirik antibiyotik başlayın.
• Hastada dirençli hipotansiyon varsa antibiyotik başlayın.
• Kaynak kontrolü önemli. Ne kadar erken olursa o kadar iyi.
• Hastayı entübe etmek için acele etmeyin.
• Santral yol açana kadar vazopressörleri geçici bir süre için periferik yoldan verin.
• Hastaya 3-4 litre sıvı verdiyseniz hastanın bundan sonrası için vazopressöre ihtiyacı var demektir.
• Seri laktat takibi ile nerede olduğunuzu görün.
• Hastayı yakın takibe alın, monitorize edin.
• Hb < 7 gr/dL olmadıkça kan transfüzyonuna gerek yok (TRISS çalışması için tıklayın).

Kaynaklar

1- Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock. The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group October 1, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1404380

2- EMCrit Podcast

3- The Bottom Line Blog