Herkese merhaba. Bildiğiniz üzere ESC (Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti) Akut Koroner Sendrom Kılavuzu’nu geçtiğimiz hafta yayınlandı ve biz de çok hızlıca çevirisine başladık. ESC bu kez eski kılavuzlarından farklı olarak NSTEMI VE STEMI’yi tek bir kılavuz halinde yayımladı. ESC, NSTEMI klavuzunu en son 2020 yılında yayımlamışken, STEMI kılavuzunu ise 2017 yılında yayımlamıştı. Şimdi gelin beraber bu yepyeni 2023 AKS kılavuzunu incelemeye kaldığımız yerden devam edelim.

Kısaltmalar

Konuya geçmeden önce yazı içindeki bazı kısaltmalar:

• AKS: Akut koroner sendrom
• STEMI: ST yükselmeli miyokard enfarktüsü
• NSTEMI : ST yükselmesi olmayan miyokard enfarktüsü
• PKG / PPKG: Perkutan koroner girişim / Primer perkutan koroner girişim
• NSTE-AKS: ST yükselmesi olmayan akut koroner sendrom
• LD: yükleme dozu
• MD: idame dozu
• HBR: yüksek kanama riski
• DAPT: ikili antiplatelet tedavisi
• UFH: fraksiyone olmamış heparin
• OAK: Oral antikoagulanlar
• NOAK: Yeni nesil antikoagulanlar
• VKA: vitamin k antagonisti
• DAT: İkili antitrombotik tedavi
• TAT: Üçlü antitrombotik tedavi
• SAPT: Aspirin yerine P2Y12 reseptör inhibitörünün (genellikle klopidogrel) tercih edilmesi
• MACE: majör olumsuz kardiyovasküler olaylar
• CABG:Koroner arter bypass greftleme

Sınıflar ve Düzeyler

Kılavuzda geçen öneri sınıf tanımları ve kanıt düzey tanımlamaları aşağıdaki gibidir.

ANTİTROMBOTİK TEDAVİ

AKS yönetiminde ve tedavisinde antitrombotik tedavi büyük önem taşımaktadır. Tedavide spesifik seçim ve kombinasyon, başlama zamanı ve süresi ise hastaya ve çeşitli faktörlere bağlıdır. Antitrombotik tedavinin faydaları olduğu gibi, ciddi veya yaşamı tehdit edebilecek kanama riski de mevcut olduğundan; kar-zarar oranına göre karar tartışılarak verilmelidir. Önerilen antikoagülan ve antiplatelet ilaçlar ve bunların dozları (AKS sırasında ve sonrasında kullanım için) Tablo 1’de özetlenmiştir.

Erken dönemde antiplatelet tedavi

Oral antiplatelet tedavi

Antiplatelet ilaçlar AKS tedavisinin ilk ve erken döneminde önemli bir rol oynar. Mevcut oral ve iv formlarına üstteki tablo 1’den bakabilirsiniz. Antiplatelet seçiminde hastanın kanama riski de dikkate alınmalıdır. Yüksek kanama riskiyle ilişkili faktörler, Yüksek Kanama Riski Akademik Araştırma Konsorsiyumu (ARC-HBR) tarafından ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Tablo 2’de olan bir majör veya iki minör ARC-HBR risk faktörünün varlığı yüksek kanama riskini (HBR) gösterir. Çoklu majör risk faktörlerinin varlığının ise kanama riskinde ilerleyici bir artışla ilişkili olduğuna dikkat edilmelidir.

 Aspirin tedavisine mümkün olan en kısa sürede başlanır. Tablo 1’de de gördüğümüz gibi LD 150- 300 mg oral olarak verilir ve ardından idameye geçilir.  MD olarak günde bir kez 75-100 mg oral tercih edilir.

AKS hastalarında ikili antiplatelet tedavisi, aspirin ve P2Y12 reseptör inhibitor (prasugrel veya tikagrelor), yapılan çalışmalar ile önerilmektedir. Yine yapılan çalışmalarda PKG’ye gidecek AKS hastalarında tikagrelor yerine prasugreli önermiştir.

Daha az etkili ve daha fazla değişken trombosit inhibisyonu ile karakterize klopidogrel ise yalnızca prasugrel veya tikagrelorun kontrendike olduğu/mevcut olmadığı durumlarda veya HBR mevcutsa (≥1 majör kriter veya ≥2 minör kriter) kullanılmalıdır. Ayrıca yaşlı hastalarda (≥70 yaş) klopidogrel kullanımı da düşünülebilir.

Oral antiplatelet tedavide ön tedavi

Hem aspirin hem de oral P2Y12 inhibitörleri, oral LD’yi takiben trombosit inhibisyonunu daha hızlı sağlar. Ön tedavi, koroner anjiyografiden önce ve dolayısıyla koroner anatomi bilinmeden önce genellikle bir P2Y12 reseptör inhibitörü olan bir antitrombosit ilacın verildiği bir yaklaşımı ifade eder. Her ne kadar AKS’de ön tedavinin potansiyel bir faydası olduğu varsayılsa da, P2Y12 reseptör inhibitörleriyle rutin bir ön tedavi yaklaşımını destekleyen büyük ölçekli randomize çalışmalar eksiktir. HBR hastalarında (örn. oral antikoagülan alan hastalar) ön tedavide dikkat edilmesi gereken önemli noktalar olabilir. Ön tedavi stratejileri için birçok çalışmalar yapılmış. Özetlemek gerekirse; 

• STEMI tanısı konulmuş ve PPKG uygulanan/uygulanacak hastalarda bir P2Y12 reseptör inhibitörü ile ön tedavi düşünülebilir.
• NSTE-AKS tanısı geçerli olan ve erken invaziv tedavi beklenen hastalarda (<24 saat) koroner anatomiyi bilmeden P2Y12 reseptör inhibitörü ile rutin ön tedavi önerilmemektedir.
• İnvaziv anjiyografide beklenen bir gecikmenin ( >24 saat) olduğu ve geçerli NSTE-AKS tanısı olan hastalar için hastanın kanama riskine göre bir P2Y12 reseptör inhibitörü ile ön tedavi düşünülebilir.
• P2Y12 reseptör inhibitörü ön tedavisini almayan ve PKG’ye gidecek tüm AKS hastalarında PKG sırasında LD önerilir.

İntravenöz antiplatelet ilaçlar

Peri-intervensiyonel parenteral antiplatelet ilaçlar arasında P2Y12 reseptör inhibitörleri (Cangrelor) ve glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitörleri (eptifibatid ve tirofiban) yer alır. Koroner anjiyografi planlanan AKS hastalarında GP IIb/IIIa inhibitörlerinin rutin kullanımının herhangi bir ek fayda sağladığına dair güçlü bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, PKG sırasında reflow (yeniden akım) olmadığı veya trombotik bir komplikasyon olduğuna dair kanıt varsa kurtarma amacıyla bunların kullanımı düşünülmelidir. GP IIb/IIIa inhibitörlerinin başka bir potansiyel kullanımı ise PKG’nin yüksek riskli olduğu ve  P2Y12 reseptör inhibitörleriyle önceden tedavi edilmemiş hastalardır.

Cangrelor, hızlı başlangıçlı ve doğrudan geri döndürülebilir, kısa etkili bir P2Y12 reseptör inhibitörüdür ve PKG sırasında AKS’de klopidogrele karşı yapılan klinik çalışmalarla değerlendirilmiştir. Yapılan çalışmaların sonucu majör iskemik sonlanım noktaları (ölüm, iskemik revaskülarizasyon, 48 saat içindeki stent trombozu) açısından cangrelorun faydasının, minör kanama komplikasyonlarındaki artışla dengelendiğini göstermiştir. Daha önce P2Y12 reseptör inhibitörü kullanmamış hastalarda işlem sırasında ve işlem sonrası stent trombozunu önlemedeki kanıtlanmış etkinliği nedeniyle cangrelor; P2Y12 reseptör inhibitörü kullanmamış, PKG uygulanan AKS hastalarında vaka bazında düşünülebilir. Ayrıca, acil PKG durumunda oral ilaç vermenin mümkün olmayabileceği hastalar için de düşünülebilir.

Antikoagülasyon, AKS’nin başlangıç tedavisinin ve invaziv girişim ile tedavi edilen AKS hastalarına yönelik işlem öncesi tedavinin önemli bir bileşenidir. Bu nedenle tüm AKS hastalarına tanı anında parenteral antikoagülasyon önerilmektedir. Tablo 1’de ilgili antikoagülan ilaçlar ve bunların AKS’deki dozları gösterilmiştir. Genel olarak AKS’de antikoagülanlar arasında (özellikle fraksiyone olmamış heparin ile düşük molekül ağırlıklı heparin arasında) geçiş önerilmemektedir. 

Trombüs oluşumuyla birlikte sol ventrikül anevrizmasının varlığının olması veya antikoagülasyon gerektiren AF gibi spesifik klinik durumlar dışında, PKG’den hemen sonra antikoagülanlar genellikle kesilmelidir. Ayrıca PKG uygulanan STEMI hastalarında bivalirudin için PKG sonrası tam doz infüzyon önerilir.

PPKG uygulanan STEMI hastalarında antikoagülasyon tedavisi

UFH, olumlu risk/fayda profili nedeniyle PPKG uygulanan STEMI hastalarında standart olarak tedavide yerini almıştır. Bu hastalarda invaziv işlem sırasında antikoagülasyon yapılmalıdır.

PPKG uygulanan STEMI hastalarında dikkate alınması gereken UFH alternatifleri arasında enoksaparin (LMWH) ve bivalirudin (direkt trombin inhibitörü) yer alır. Yapılan çalışmada PKG’ye giden STEMI hastalarında UFH ve enoksaparinin 30. günde primer sonlanımı karşılaştırılmış ve ölüm insidansı, MI komplikasyonu, işlem başarısızlığı veya majör kanama enoksaparin lehine daha az bulunmuş.

Yapılan başka çalışmalar sonucunda PKG sonrası tam doz infüzyonla bivalirudin, UFH’ye alternatif olabildiği gösterilmiştir. Bivalirudin ayrıca heparine bağlı trombositopeni öyküsü olan AKS ile başvuran hastalarda UFH’ye önerilen alternatiftir.

 Fondaparinuks, PPKG uygulanan STEMI hastalarında önerilmemektedir.

 Özetlemek gerekirse, PPKG uygulanan STEMİ hastalarına parenteral antikoagülasyon önerilmektedir ve şu anda varsayılan antikoagülan seçimi UFH’dir. Bu hastalarda UFH’ye alternatif olarak enoksaparin ve bivalirudin düşünülmelidir, ancak fondaparinuks önerilmemektedir.

Anjiyografi ve PKG uygulanan NSTE-AKS hastalarında antikoagülasyon tedavisi

NSTE-AKS hastalarında da parenteral antikoagülasyon önerilir. Derhal veya erken (tanı aldıktan <24 saat içindeki hastalar) invaziv anjiyografi veya PKG yapılması beklenen NSTE-AKS hastalarında eğer endike ise tanı anında parenteral antikoagülasyon önerilmektedir ve tercih edilen antikoagülan UFH’dir. UFH’yi enoksaparin ile karşılaştıran çalışmalarda ise mortalite ve majör kanama açısından her iki ajan arasında fark olmadığı görülmüştür ve bu nedenle, enoksaparin UFH’ye alternatif olarak (özellikle pıhtılaşma sürelerinin izlenmesinin karmaşık olduğu durumlarda) düşünülebilir.

Erken invaziv anjiyografi yapılmayacak (yani tanıdan sonraki 24 saat içinde) NSTE-AKS hastalarına yalnızca farmakolojik tedaviden oluşan uzatılmış bir başlangıç tedavisi dönemi olacaktır. Yapılan çalışmalara göre invaziv anjiyografiyi beklerken enoksaparin yerine fondaparinuks tedavisi önerilmektedir. Fondaparinuks ile ilgili olarak kateter trombüs oluşumu ihtimali nedeniyle hasta PKG’ye devam ederse tam doz UFH bolusu verilmelidir. Fondaparinuks mevcut değilse, bu hastalarda enoksaparin düşünülmelidir. Koroner anjiyografiyi beklerken subkutan enoksaparin kullanılan NSTE-AKS hastalarında PKG için antikoagülan olarak iv enoksaparin de düşünülmelidir.

Özetle, NSTE-AKS hastalarında da parenteral antikoagülasyon önerilmektedir. Acil veya erken anjiyografi (endikasyon varsa ± PCI) yapılacak NSTE-AKS hastalarında UFH önerilir ve enoksaparin, UFH’ye alternatif olarak düşünülmelidir. Erken anjiyografi yapılması beklenmeyen NSTE-AKS hastalarında, enoksaparin yerine fondaparinuks (PKG sırasında UFH bolus ile) önerilir; ancak fondaparinuks mevcut değilse enoksaparin düşünülmelidir.

Revaskülarizasyon sonrası idame antitrombotik tedavi

AKS hastalarının büyük çoğunluğunda (yani uzun süreli OAK endikasyonu olmayanlarda) PKG sonrasında antikoagülasyonun sürdürülmesi gerekli olmasa da, girişim sonrası antiplatelet tedavi zorunludur. PKG’yi takiben kontrendikasyon olmadığı sürece ve stent tipine bakılmaksızın P2Y12 reseptör inhibitörü (prasugrel veya tikagrelor) ve aspirinden oluşan varsayılan DAPT genellikle 12 ay süreyle önerilir. Belirli klinik senaryolarda varsayılan DAPT süresi kısaltılabilir, uzatılabilir veya değiştirilebilir. OAK endikasyonu olmayan AKS hastaları için önerilen varsayılan antitrombotik tedavi seçenekleri Şekil 1’de gösterilmektedir.

AKS’den sonraki ilk 12 ayda kanama riskini azaltmaya yönelik alternatif antiplatelet tedavi özeti

AKS hastalarında varsayılan 12 aylık DAPT’e  alternatif olarak, DAPT süresinin 1 ay veya 3-6 aya kısaltılması yer alır. Prasugrel/tikagrelor bazlı DAPT’den klopidogrel bazlı DAPT’ye geçiş yapılması da alternatif tedaviler arasındadır. İlk 30 günde antiplatelet tedavinin azaltılması önerilmez ancak kanama riskini azaltmak amacıyla ilk 30 günden sonra P2Y12 reseptör inhibitörü tedavisinin azaltılması/değiştirilmesi alternatif bir strateji olarak düşünülebilir.

DAPT süresinin kısaltılması, 3-6 aylık DAPT sonrasında olay yaşamayan ve iskemik riski yüksek olmayan hastalarda düşünülebilir. DAPT, hastanın iskemik ve kanama risklerine göre yönlendirilir. HBR hastaları için 1 aylık DAPT sonrası aspirin veya P2Y12 reseptör inhibitörü monoterapisi düşünülebilir.

Özetlemek gerekirse, AKS’den sonraki ilk 12 ayda kanama riskini azaltmaya yönelik antitrombosit stratejileri, kısaltılmış DAPT ve DAPT geçişi olarak ikiye ayrılabilir. On iki aylık DAPT (tercihen prasugrel veya tikagrelor ile) AKS hastaları için varsayılan strateji olmaya devam etmektedir ve bu stratejiler yalnızca alternatif olarak kanama riskini azaltma motivasyonu amacı ile kullanılmalıdır.

Oral antikoagülasyon gerektiren hastalarda antiplatelet tedavi

Antikoagülasyon gerektiren AKS hastaları

PKG uygulanan hastaların %6-8’inde uzun süreli OAK endikedir ve invaziv işlem sırasında da sürdürülmelidir. Uzun süreli OAK’nin kesilmesi ve parenteral antikoagülanlarla köprüleme, tromboembolik atakların ve kanamaların artmasına neden olabilir.

PKG uygulanan hastalarda NOAK’ın parenteral antikoagülanlarla köprülenmesinin mi, yoksa ek parenteral antikoagülan olmadan devamının mı daha güvenli olduğu bilinmemektedir. VKA ile tedavi edilen hastalarda INR >2,5 ise parenteral antikoagülasyona gerek yoktur. OAK kullanan hastalarda PKG ile ilişkili komplikasyonları en aza indirmeye yönelik stratejiler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. 

PKG uygulanan AF hastalarında ikili antitrombotik tedaviyi (DAT) üçlü antitrombotik tedaviyle (TAT) karşılaştıran çalışmalarda, majör veya klinik olarak anlamlı olmayan majör kanama anlamlı derecede DAT lehine düşüktü. Tüm nedenlere bağlı ölüm, felç veya MACE açısından anlamlı fark yoktu. Ancak DAT, MI riskinde sınırda bir artış ve stent trombozunda anlamlı bir artışla ilişkilendirilmiş.

Yapılan yine başka bir çalışmada ise stent trombozu oranının ilk 30 gün içinde en yüksek olduğunu ve aspirin kullanmayan grupta daha yüksek oranlar olduğunu göstermiş. Aspirin tedavisinin iskemik olayları (ölüm, MI, felç, stent trombozu) azalttığı ancak aynı zamanda ilk 30 günde majör kanama olaylarını da artırdığı görülmüş. Aspirin tedavisinin ilk 30 günden 6 aya kadar olan iskemik olayları etkilemediği ancak bu süre zarfında kanama riskini artırdığı da görülmüş.

AKS hastalarında, OAK endikasyonu değerlendirilmeli ve tedaviye yalnızca ciddi bir endikasyon varsa (örn. erkeklerde CHA2DS2-VASc skoru ≥1 ve kadınlarda ≥2 olan paroksismal, kalıcı veya kalıcı AF veya mekanik kalp kapağı veya yakın zamanda geçirilmiş/tekrarlayan derin ven trombozu veya PE öyküsü) devam edilmelidir.

Yeterince çalışma mevcut olmadığından prasugrel veya tikagrelorun TAT’ın bir parçası olarak kullanılması önerilmemektedir. VKA ile tedavi edilen hastalarda (mitral mekanik protez kapak bulunan kişiler hariç) INR 2,0-2,5 hedefinde ve dikkatle izlenmelidir. Genellikle mekanik protez kapağı olmayan hastalarda kanama riskini azalttığı için NOAK’ların VKA’lar yerine kullanımı desteklenmektedir. NOAK’ların her biri için belirli kriterlere (böbrek fonksiyonu, vücut ağırlığı, birlikte kullanılan ilaçlar ve yaş dahil) göre hastalarda NOAK dozunun ayarlanması önerilmektedir.

Varsayılan stratejiden farklı olarak, bazı hastalarda (örn. birden fazla HBR faktörü olanlar) antiplatelet tedavinin kesilmesiyle DAT 6 aya kısaltılabilir. İskemik riski yüksek veya kanama riskini aşan diğer anatomik/işlemsel özellikleri olan hastalarda TAT 1 aya kadar uzatılmalı, ardından 12 aya kadar DAT uygulanmalıdır. Tıbbi olarak tedavi edilen AKS hastalarında mevcut veriler, en az 6 ay boyunca tek bir antiplatelet ajanla (en yaygın olarak klopidogrel) birlikte TAT’a göre DAT’ı desteklemektedir.

Rivaroksaban monoterapisinin inme, sistemik emboli, MI veya ölüm açısından kombinasyon terapisinden daha aşağı olmadığı ve majör kanama riski açısından üstün olduğu görülmüş. Çalışmaların ortak sonucu ise çoğu hastada antiplatelet tedavinin 12 ay sonra durdurulması ve OAK monoterapisine devam edilmesi önerisini desteklemektedir.

VKA ihtiyacı olan veya KABG olan hastalar

VKA’nın zorunlu olduğu hastalarda (örn. mekanik protez kapaklı hastalar) 1 haftaya kadar bir TAT periyodundan sonra (aspirin ve klopidogrel ile) tercihen klopidogrel ile DAT endikedir.

OAK endikasyonu olan ve KABG uygulanan AKS hastalarında, SAPT ile kombinasyon halinde antikoagülasyona KABG’den hemen sonra devam edilmeli ve TAT’tan kaçınılmalıdır.

Fibrinolize ek olarak antitrombotik tedavi

Yapılan çalışmalarda aspirin ve fibrinolitiklerin (örn. streptokinaz) faydalarının birbirine katkı sağladığını göstermiş. Aspirinin ilk dozu (162-325 mg) çiğnenmeli veya parenteral verilmelidir ve ertesi günden itibaren her gün düşük doz (75-100 mg) olarak oral verilmelidir.

Aspirine ek klopidogrelin fibrinoliz tedavisi gören hastalarda kardiyovasküler olay riskini ve genel mortaliteyi azalttığı için litik tedavi sonrasında aspirine eklenmesi gerektiği gösterilmiş.

Trombolitiklerle tedavi edilen STEMI hastalarında tikagrelor veya prasugrel ile iyileşen sonuçları destekleyecek veya çürütecek yeterli kanıtta çalışma yoktur.

GP IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin uygulanmasının, fibrinoliz ile tedavi edilen hastalarda miyokardiyal perfüzyonu veya sonuçları iyileştirdiğine ve kanama olayları riskini artırabileceğine dair hiçbir kanıt yoktur.

Revaskülarizasyona kadar parenteral antikoagülasyon önerilir. Artan majör kanama riskine rağmen yapılan çalışmalarda net klinik fayda UFH’ye göre enoksaparinin lehine olmuştur. Enoksaparin, ağırlığa göre ayarlanmış UFH dozuyla karşılaştırıldığında 30 günde ölüm ve re-enfarkt riskinde azalma görülmüş. Ancak intrakranial olmayan kanama komplikasyonlarında önemli bir artış saptanmış. Net klinik fayda olarak ise (ölüm, ölümcül olmayan enfarktüs ve intrakranial kanamanın olmaması) enoksaparin lehine olduğu görülmüş. Yine yapılan başka bir çalışmada fondaparinuks’un, özellikle streptokinaz alan hastalarda ölümü ve re-enfarktı önlemede plasebo veya UFH’den üstün olduğu görülmüş.

Streptokinaz ile yapılan bir çalışmada UFH ile karşılaştırıldığında 48 saat boyunca verilen bivalirudin ile anlamlı derecede daha az yeniden enfarkt görüldü. Fibrinolize yardımcı olarak doğrudan trombin inhibitörlerini ( örn. Bivalirudin) destekleyen hiçbir kanıt yoktur.

PKG (revaskülarizasyon) zamanına kadar; ağırlığa göre ayarlanmış iv tenekteplaz, düşük doz aspirin, oral klopidogrel ve enoksaparin iv ardından subkutan olarak uygulanmaları farmakoinvaziv bir stratejinin parçası olarak en kapsamlı şekilde çalışılan antitrombotik rejimidir.

Reperfüzyon uygulanmayan hastalarda antitrombotik tedavi

Reperfüzyona girmeyen kesin AKS tanısı alan hastalara, HBR olmadığı sürece 12 ay boyunca aspirine ek olarak bir P2Y12 reseptör inhibitörü verilmelidir.

Revaskülarizasyon yapılmadan tıbbi olarak tedavi edilen AKS hastalarında, 12 aya kadar aspirin ve tikagrelor kombinasyonunun aspirin ve klopidogrele kıyasla fayda sağladığı gösterilmiştir.

Koroner anjiyografi yapılmış ve KAH doğrulanmışsa aspirin ve prasugrel kombinasyonu, aspirin ve klopidogrele tercih edilebilir. Bu nedenle, güçlü P2Y12 inhibitörü bazlı DAPT, kanama riski olmadığı sürece, reperfüzyon uygulanmayan kesin AKS tanısı konmuş hastalar için makul bir seçenektir. Klopidogrel ve aspirine dayalı bir DAPT rejimi, yaşlı AKS hastalarında iyi bir klinik fayda sağlayabilir.