“Metformine bağlı laktik asidoz, acil serviste sıkça karşılaştığımız klinik durumlardan biridir” diye girizgah yapacağım düşünülse de; HAYIR. Metformine bağlı laktik asidoz, kullanım yaygınlığına oranla çok nadiren görülür (<5.1/100000/yıl).

Acil serviste hastaların geçmişini, var olan hastalıklarını, poliklinik başvurularını öğrenmek o kadar kolay olmayabiliyor. Güvenilir bir hikayesi, şikayeti veya fizik muayene bulgusu olmayan hastalarda en azından hastanın kullandığı ilaç bilgilerine ulaşarak, maruziyetlerini anlamaya çalışıyoruz. Eğer kritik hastanın kullandığı ilaçlar arasında metformini görürsek gözlerimiz parlıyor, “Acaba?” diyoruz.

Bu yazıda metformine bağlı laktik asidozun tiplerinden, gerçekten metformine mi bağlı olduğundan, eğer öyleyse yönetiminden bahsederek bu klinik duruma genel bir bakış atacağız. Keyifli okumalar.

Metformin, 1950’lerde diyabet tedavisi amacıyla hayatımıza giren, ve günümüzde de yüksek oranda reçete edilen guanidin derivesi biguaniddir.

Metformine bağlı laktik asidoz aslında ikiye ayrılıyor :

1. Metforminin indüklediği laktik asidoz : İlaç birikiminden başka neden ile açıklanamayan vakalar. Genellikle böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği veya doz aşımına bağlı. Metformin kullanımının yaygınlığı ile kıyaslandığında, nadir görülen bir durumdur.
2. Metformin ilişkili laktik asidoz : metformin kullanan hastalarda gelişen laktik asidoz. Vakaların çoğunda laktik asidoz direkt olarak metformin kullanımına bağlanamaz; daha ziyade düşük kardiyak output, anemi, hipoksemi veya karaciğer yetmezliğine bağlıdır. Yani hasta zaten kritik hasta olup, eşzamanlı metformin kullanıyor olabilir.

• Bu iki durumun klinik ortamda ayrımı çok net olmamakla birlikte, metformin birikimi eşlik eden birçok risk faktörü ile birliktelik gösterebilir. Laktik asidoz gelişimine tüm faktörler katkı sağlar.
• Yani metformine bağlı laktik asidozda, metformin birikimi laktik asidozun primer nedeni olabileceği gibi, metformin kullanımı mevcut klinik durumla birliktelik gösteren koinsidental bir faktör olabilir. Bu nedenle muğlak bir konsept. Yani metformin kullanan hastada laktik asidoz varsa bunun kaynağı metforminin indüklediği laktik asidoz olmayabilir.
• Laktik asidoz kötü prognoz ile ilişkili. Ancak laktat tek başına bu durumu açıklamıyor. Laktat üretimi enerji yetersizliğini kapatmak için oluşan adaptif bir yanıt. Bu yanıt hücrelerin enerji ihtiyacını karşılayıp ömrünü uzatamayı amaçlıyor. Yani hastayı öldüren laktat değil altta yatan hastalığın ciddiyeti.
• Metforminin kendi başına laktik asidoza yol açmayacağı, böbrek yetmezliği ve diyabetes mellitus gibi altta yatan faktörlere bağlı olabileceğine inanılsa da, altta yatan risk faktörü olmayan akut metformin zehirlenmelerinde laktik asidoz bildirilmiş.

Mekanizma – Metforminin etkisini nasıl gösteriyor?

• Hepatik glukoz üretiminde azalma (Metformin splanknik yatakta glukoz anaerobik metabolizmasını arttırır, fazla laktat direkt olarak karaciğere geçerek metabolize olur ve glukoneogeneziz azalır.)
• Periferal glukoz alımında artma
• Barsak glukoz üretiminde azalma
• Yağ asidi oksidasyonunda azalma
• Splanknik yatakta anaerobik glukoz metabolizması artar
• Kompleks I aracılığı ile mitokondriyal solunumu inhibe, adenozin monofosfat aktive protein kinazı (AMPK) aktive eder.

Metforminin İndüklediği Laktik Asidozda Olan

Barsak hücrelerinden artmış laktat üretimi -> Böbrek yetmezliği/ Karaciğer yetmezliği/ Doz aşımı  -> Karaciğer laktat eliminasyon defekti

Metforminin indüklediği laktik asidoz nadir görülse de, risk faktörlerinin bilinmesi bu ilacın risk faktörü bulunan hastalara reçete edilmemesini sağlar.

Buna göre Tip 2 DM’de metformin kullanımına dair rölatif kontrendikasyonlar

• Böbrek yetmezliği
• Karaciğer yetmezliği
• Alkol kötüye kullanımı
• Laktik asidoz hikayesi
• Gebelik
• Kardiyak ve solunumsal yetmezlik

Klinik

• Risk faktörlerinin varlığı
• Karın ağrısı
• Bulantı kusma
• Halsizlik
• Miyalji
• Bilinç değişikliği
• Miyokardiyal yetmezlik
• Çoklu organ yetmezliği

Risk faktörleri

• İleri yaş
• Yüksek doz
• Böbrek yetmezliği (metforminin %90’ı 24 saat içerisinde böbrekten atılır)
• Hipoksi
• Aktif alkol alımı
• Sepsis
• Dehidratasyon
• Şok
• Asidoz

Tetkik

• Artmış anyon açıklı metabolk asidoz (HAGMA) + yüksek laktat (>5 mg/dL)
• Zehirlenme vakalarında eş zamanlı alınması muhtemel ilaçların düzeyleri (asetaminofen, salisilat)
• Parmak ucu kan glukoz düzeyi (bilinç bulanıklığı)
• EKG (ileti sistemi bozukluğu yapabilecek eş zamanlı ilaç alımı tespitinde)
• Metformin düzeyi çalışılması, laktik asidoza metforminin ne kadar katkısı olduğu hakkında fikir verebilir.
• Metformin eritrositlerde biriktiğinden, eritrositler incelenebilse de, tetkik doğası gereği retrospektif bir bakı olacaktır.

Yönetim

• Bunun bir Tip A mı yoksa Tip B laktik asidoz mu olduğunun belirlenmesi. Yani laktik asidozun diğer nedenlerinin ekartasyonu (sepsis, kardiyojenik şok, hipoperfüzyon, iskemik barsak).

Tip A laktik asidoz : anaerobik (bozulmuş perfüzyon, hipoksi, artmış laktat üretimi)

Tip B laktik asidoz : aerobik (diğer metabolik bozukluklar, toksisite)

Oksijen sunumundaki bozukluk ve metabolik faktörler genellikle bir arada seyrettiğinden bu ayrımı yapmak güç olabilir.

• Metforminin kesilmesi
• Hipoglisemi var ise düzeltilmesi
• Renal replasman tedavisi :   Metforminin suda çözünür olması, dokulara hızlı geçişi ve geniş dağılım hacminden ötürü erken başlanmalıdır.
• Hemodiyaliz veya CCRT hem metforminin ve laktatın vücuttan uzaklaştırılması hem de asit baz bozukluğunun düzeltilmesi açısından faydalıdır (hem semptomatik hem de etyolojik tedavi).
• Bikarbonat tamponu gerekebilir.
• Asit baz denge bozukluğunun düzeltilmesi -> metabolik asidozun kompanse edilmesi amacıyla ventilasyonun optimize edilmesi.

Laktat kendi başına asidojen bir madde değil. Anaerobik glikolizde ATP hidrolizinden açığa çıkan protonlar, laktat metabolziması ile rejenere olan endojen tamponları titre eder.

Laktat toksik maddeden çok, enerji substratıdır. TCA siklusuna piruvat basamağında girerek glukoz yerine geçer. Veya alanine okside veya transamine edilerek glukoneogeneze de katılabilir. IV laktat infüzyonunun hipoglisemide serebral disfonksiyonu engellediği gösterilmiş.

Korunma

• Metformin verilecek hastalarda serum kreatinin düzeyinin yakından takip edilmesi.
• Metformin kontrendikasyonu/kesilmesi için sınır eGFR 30-36 ml/dk/1.73m² (≈kre: 2 mg/dL).

Metforminin indüklediği laktik asidozu olduğu düşünülen hastalarda tedavi kararı kliniğe bağlı verilmemelidir. Kritik hastanın tedavisi, ciddi laktik asidozdan metformin birikiminin sorumlu olduğu düşünüldüğü müddetçe ilacın uzaklaştırılmasını içerir.

Prognoz

Prognoz altta yatan mekanizmaya bağlı. Metformin birikimine bağlı gelişen laktik asidozda, renal replasman tedavisi metformini uzaklaştırdığında prognoz yüz güldürücü olabilir. Ancak laktik asidozun nedeni (metformin kullanan hastada) ciddi hipoksi ve doku hipoperfüzyonu (sepsis, MODS) ise işler biraz daha karışık olabilir.

Kaynaklar :

1. Vecchio S, Protti A. Metformin-induced lactic acidosis: no one left behind. Critical Care. 2011;15(1):107–2.
2. Lalau JD. Lactic Acidosis Induced by Metformin. Drug Saf 2010; 33 (9).
3. The Poison Review
4. Life in the Fast Lane
5. Emdocs
6. uptodate