Arka plan

Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar benzer şekilde semptomlar gösterdiği için alt solunum yolları enfeksiyonlarında antibiyotiklerin aşırı kullanımı yaygındır. Prokalsitonin, viral enfeksiyonlara kıyasla bakteriyel enfeksiyonlarda daha tipik olarak yükselen seviyelere sahip bir peptiddir; yüksekliğinin büyüklüğü enfeksiyonun şiddeti ile ilişkilidir ve zamanla azalan seviyeler enfeksiyonun gerilemesi ile ilişkilidir. Avrupa’da prokalsitonin sonuçlarına göre antibiyotik kullanımını test eden pek çok çalışma yapıldı. Bu çalışmaların sonuçlarına dayanarak FDA 2017 yılında prokalsitonin laboratuvar sonuçlarına göre alt solunum yolu enfeksiyonu şüphesinde antibiyotik başlama ya da sonlandırmayı kabul eden bir yaklaşımı benimsedi. Ancak bu verilerin rutin pratikte kullanımı belirsizliğini korumaktadır. Alt solunum yolu enfeksiyonu şüphesi ile tekrarlanabilir stratejiler için uygulanan bir prokalsitonin antibiyotik reçete kılavuzunun, advers olayın belirgin olarak daha yüksek bir oranı olmaksızın, normal bakımdan daha az antibiyotik kullanımına neden olup olmayacağını değerlendirmek amacıyla çok merkezli bir çalışma gerçekleştirildi.

Ne Yaptılar

Birleşik Devletlerde 14 hastanede , hasta düzeyinde 1: 1 randomize çalışma gerçekleştirildi (Prokalsitonin Antibiyotik Konsensus Çalışması – (ProACT) Procalsitonin Antibiotic Consensus Trial). Çalışmanın protokolü ve gerekçesi önceden yayımlandı. Prokalsitonin analizleri ve laboratuvar eğitimi, çalışmada başka bir rolü olmayan bioMérieux tarafından sağlandı. Çalışma alanları rutin olarak prokalsitonin ölçümlerini kullanmayan kent hastaneleriydi. Acil serviste tedavi gören, klinisyenin akut alt solunum yolu enfeksiyonu tanısı koyduğu (<28 gündür süren)  ancak henüz antibiyotik başlayıp başlamamaya karar vermediği ve prokalsitonin sonuçlarının antibiyotik ihtiyacı kararını etkileyebileceği şekilde belirsizlik olan yetişkin hastalar (≥18 yaş) kaydedildi. Başlangıç özellikleri ve yayınlanan kriterleri kullanarak, alt solunum yolu enfeksiyonu ilk tanısı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım alevlenmesi, akut bronşit, toplum kökenli pnömonin ve diğer akut alevlenmeler nihai tanıları olarak sınıflandırıldı.

Her iki tedavi grubunda da klinisyenler bakım kararlarıyla ilgili özerkliğini korudu. Tüm tanıtım araçları ve eğitim toplantılarında alt solunum yolu enfeksiyonu için ulusal antibiyotik kılavuzu ve prokalsitonin antibiyotik reçeteleme rehberi  dağıtıldı. Prokalsitonin grubunda, girişim prokalsitonin test sonuçlarının ölçülmesi ve raporlanması ile sonuçların yorumlanmasında tedaviye katılan klinisyenlere yardımcı olmak için prokalsitonin kılavuzunun sağlanmasını içerdi. Acil serviste ve eğer hasta hastaneye yatırıldıysa, 6 ila 24 saat sonra ve hasta hala hastanede ise ve antibiyotik alıyorsa. 3., 5. ve 7. günlerde prokalsitonin ölçümü için kan örnekleri alındı. Prokalsitonin seviyesi litre başına 0,25 μg olduğunda antibiyotik verildiğinde, saha koordinatörü tedaviyi veren klinisyenden bilgi aldı ve uygunsuzluk nedenlerini kaydetti; koordinatörler klinisyenlere başka sorular sormadılar. Olağan bakım grubunda, aynı analizi kullanarak prokalsitonin ölçümü için kan alındı ancak sonuçlar klinik olarak mevcut değildi. Primer sonuç, toplam antibiyotik maruziyeti olup, kayıttan sonraki 30 gün içinde toplam antibiyotik gün sayısı olarak tanımlanmıştır. Bir antibiyotik günü, bir hastanın herhangi bir oral veya intravenöz antibakteriyel ajan aldığı bir antibiyotik günü olarak tanımlandı. Birincil güvenlik sonuçları, kayıttan sonraki 30 gün içinde alt solunum yolu enfeksiyonlarında antibiyotiğin kesilmesine atfedilebilecek olumsuz sonuçların bir bileşimiydi. Sekonder sonuçlar, acil serviste antibiyotik reçete edilmesi, 30. gün antibiyotik alımını, hastanede kalış süresince antibiyotik günlerini (yatan hastalar arasında), yoğun bakım ünitesine kabul, takip eden 30. güne kadar acil servis başvuruları ve Havayolu Anketi ile değerlendirilen yaşam kalitesini içerdi.

Primer sonuç için hipotez, prokalsitonin kılavuzluğunda antibiyotik reçetesinin olağan tedaviden daha üstün olacağıydı. Birincil güvenlik sonucu için, prokalsitonin kılavuzluğunda antibiyotik reçetesinin, gruplar arasındaki oranlardaki farklılık için normal dağılıma dayalı bir güven aralığı temelinde, olağan bakımdan daha az olacağı hipotezi varsayıldı. Birincil etkinlik ve güvenlik tasarımda birlikte ölçülebilecek sonuçlar olarak kabul edildi ve müdahalede “başarı” beyan etmek için her ikisinin de önemli sonuçlarının olması gerekiyordu.

Sonuçlar

Kasım 2014’ten Mayıs 2017’ye kadar toplam 1664 hasta kaydedildi ve randomizasyon yapıldı; 8 (her grupta 4) çıkarılma talep edildi, 1656 hastadan oluşan bir son analiz kohortu bırakıldı (prokalsitonin grubunda 826 ve olağan bakım grubunda 830). Toplam 1430 hasta (% 86.4) izlemi tamamladı: 1345 (% 81.2) 30 günlük izlemi tamamladı ve 85 (% 5,1) sadece 15 günlük izlemi tamamladı. Hastalar arasında temel özellikler benzerdi. Hastaların 1645’i için mevcut olan son tanılar arasında astım alevlenmesi (646 hasta,% 39.3), KOAH akut alevlenmesi (% 524,% 31.9), akut bronşit (398,% 24.2) ve toplum kökenli pnömoni (328) vardı. % 19.9). 1596 hasta için mevcut olan başlangıç prokalsitonin düzeyi, 1236’da 0.1 μg/Lt (% 77.4), 230’da (% 14.4) 0,1 ila 0,25 μg/Lt , 50’de  0,25 ila 0,5 μg/Lt ‘den daha azdı (% 3,1). ) ve 80’inde (% 5.0) 0.5 μg/Lt ‘dan fazlaydı. Toplam 782 hasta (% 47.2) hastaneye yatırıldı, acil servise 604 (% 36.5) hastaya antibiyotik verildi ve 30 günlük süre içinde 984 (% 59.4) hasta antibiyotik aldı. Başlangıçtaki prokalsitonin düzeyi sırası, sistemik inflamatuar yanıt kriterlerinin varlığı ile ve klinisyenin tahminiyle ile ilişkili olarak, sadece klinik özelliklerine dayanarak, hastalığın nedeninin bakteriyel olduğunu göstermiştir.

Dahil Etme Kriterleri

18 yaş üzeri, 28 günden az süre içinde alt solunum yolu enfeksiyonu olan hastalar (8360) uygunluk açısından değerlendirildi.

Dışlama Kriterleri

Daha önce antibiyotik alan (1369 ), şiddetli immünsüpresyon varlığı (787 ), metastatik kanser varlığı (587 ), uzun süreli profilaktik antibiyotik tedavisi alan (300 ), uzun süredir diyalize giren (251 ), solunum yolu enfeksiyonu dışında enfeksiyonu olan (239 ),  <18 yaş( 106), evsiz (91 ) son 7 gün içinde operasyon geçiren (85 ). endotrakeal entübasyonu olan (48 ), akciğer apsesi veya ampiyemi olan (22 ), hapsedilen (11 ), son 30 günde ProACT’a kayıt edilmiş olması (10 ), intra venöz vazopressör kullanımı (8).

Tarama, Randomizasyon ve İzlem

Bir hasta dışlanma için birden fazla sebep olabilirdi. Karışık modelleme, birincil sonucun tedaviye yönelik niyet analizi için eksik verileri uygulamakta kullanılmıştır. Kayıttan sonra uygun bulunmayan 15 hasta, birincil sonucun tedavi etme hedefine katıldı; uygun bulunmama sebepleri;öncesinde antibiyotik kullanımı (7 hasta), evsizlik (2 hasta), Prokalsitonin Antibiyotik Konsensus Deneme Prosedürüne daha önceden katılma (1 hasta), ağır immünosupresyon (1 hasta), uzun süreli diyalize giren (1 hasta) ), metastatik kanser (1 hasta) ve lojistik sorunlar (2 hasta.). 30 günlük izlemi tamamlayan toplam 27 hasta, antibiyotik kullanımını hatırlayamadı.

Bulgular

Tedaviye yönelik analizde, prokalsitonin grubu ile genel bakım grubu arasındaki ilk 30 gün boyunca antibiyotik kullanımında anlamlı bir fark yoktu. Sonuçlar, yapılan diğer analizlerinde (per-protocol analysis, per-guideline analysis, complete-case analysis, and missing- not-at-random analysis) benzerdi. Herhangi bir önceden belirlenmiş alt grup analizinde 30. günde antibiyotik günlerinde anlamlı fark yoktu.

30 gün içinde, prokalsitonin grubunda 96 hasta (% 11.7) ve olağan bakım grubundaki 109 hasta (% 13.1) tedavi amaçlı analizde bir güvenlik sonucu olayına neden olmuştu. Sonuçlar, önceden belirlenmiş alt grupların yanı sıra protokol başına, yönerge başına, tam durum ve gözden kaçan rastgele olmayan analizlerde de benzerdi.

Sekonder sonuçların analizinde, prokalsitonin grubu ile genel bakım grubu arasında 30 gün içinde herhangi bir antibiyotik alan hastaların oranında, acil serviste antibiyotik reçete edilen hastaların oranında veya hastanede yatan hastalar arasında ortalama antibiyotik alınan gün sayısında anlamlı fark yoktu. Ancak, akut bronşit için acil serviste antibiyotik reçetesi alan hastaların oranı, prokalsitonin grubunda normal bakım grubuna göre daha düşüktü.

Ölüm ve organ yetmezliği oranları her iki grupta da düşük olup,% 0,5 ile% 2,6 arasında değişmiştir. Hastane geri kabulü en sık görülen bireysel olumsuz sonuçtu ve 205 olumsuz sonuçtan 132’sini oluşturuyordu (% 64.4); bu oranlar iki tedavi grubunda benzerdi (prokalsitonin grubunda% 7.6 ve genel bakım grubunda% 8,5). Gruplar arasında yaşam kalitesinde de anlamlı bir fark yoktu. Ciddi advers olayların oranı gruplar arasında farklılık göstermemişti ve olayların hiçbiri çalışma bölgelerinin sorumlu araştırmacısı tarafından araştırmayla ilgili olarak değerlendirilmemişti.

Gözlenen antibiyotik kullanma oranları, prokalsitonin grubunda, ikinci prokalsitonin düzeyi ölçülme aşamasındaki hastalarda (örn., Litre başına 0,1 ila 0,25 μg) ve bağlantılı acil servis ve hastane döneminde, normal bakım grubundan daha düşük olmasına rağmen, bu farklılıklar anlamlı değildi. Çalışma popülasyonundaki hastaların toplam % 82.6’sı en düşük ve en yüksek prokalsitonin düzeylerine sahip olup, en güçlü önerilere ek olarak, iki grupta da antibiyotik reçetesi oranları benzer olmuştu. Ek olarak, her iki tedavi grubunda da, antibiyotik reçete oranı, prokalsitonin seviyesi ile artmıştı.

Tartışma

Bu çok merkezli çalışmada, prokalsitonin kılavuzluğunda antibiyotik reçete kılavuzunun kullanılması, alt solunum yolu enfeksiyonu şüphesiyle acil servise başvuran hastalar arasında, olağan bakımdan daha az antibiyotik kullanımına neden olmamıştır. Bu bulgu için birkaç olası açıklama bulunmaktadır. Olağan bakım grubunda, klinisyenler prokalsitonin analiz sonucunu bilmese bile, daha düşük düzeydeki prokalsitonin düzeyindeki hastalara daha yüksek düzeydeki hastalara göre daha az antibiyotik reçete ettiler. Düşük prokalsitonin düzeyi olan hastalarda daha az klinik enfeksiyon özelliği bulunmaktaydı ve bu bağlamda, prokalsitonin muhtemelen kararlara kılavuzluk edecek az miktarda ek bilgi sağlamıştır. Bu çalışma bulguları alt solunum yolu enfeksiyonu şüphesiyle daha önceki prokalsitonin kılavuzlu antibiyotik reçete denemeleri ile çelişmektedir. Olası nedenler, vaka karışımı, tasarım ve düzenlemedeki farklılıklardır.

Bundan önce, antibiyotik maruziyetini en aza indirmenin en büyük etkileri, pnömoni olmayan hastalarda gözlenmiştir. Çoğu zaman düşük prokalsitonin seviyelerine sahip olan bu tür hastalar büyük bir oranda kayıt altına alınarak, antibiyotik maruziyetine yönelik bir müdahalenin etkisini saptamak için yeterli fırsat sağlandı. Önceki çalışmalarda prokalsitonin kılavuzuna bağlılık ağır bir şekilde zorunlu kılınmıştır. Müdahale yaygın eğitim, yönlendirme ve geri bildirim de dahil olmak üzere kalite iyileştirme ilkeleri kullanarak uyguladı. Bu tasarım, ABD sağlık hizmetleri ortamına yeni bir müdahalenin uygulanması için en iyi senaryoyu taklit etmektedir, ancak muhtemelen önceki stratejilere göre daha düşük klinisyen bağlılığına sahiptir. Daha küçük etkileri tespit etmek için araştırmanın gücünü artırarak bu olasılığı açıkladık; ek olarak, klinisyenlerin tüm zaman noktalarında prokalsitonin kılavuzunu takip ettikleri ve seçim yanlılığı için kontrol ettiğimiz hastalar için kısıtlanmış bir kılavuz analizi, birincil tedaviye yönelik analizdeki sonuçlara benzer sonuçlar vermiştir.¹