Günümüz dünyasının mutluluk vaat eden ilaçlarıdır antidepresanlar ve bu mutluluğa erişemeyenlerin başvurduğu bir yol antidepresan zehirlenmeleri. Bu yazıda yaygın olarak kullanılan antidepresan ilaçlardan trisiklik antidepresanlar, lityum ve seratonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) neden olabileceği toksikasyonlarla ilgili genel bir bilgi taramasının, özeti ile karşılaşacaksınız. İyi okumalar.

Olgu

Şuur bulanıklığı ile 25 yaşında erkek hasta Acil Servisinize getiriliyor. Yüksek ateş ve 140/dk bir nabzı var. Cildi kuru ve sıcak, pupiller midriyatik güenlik çemberine aldınız hastayı foley sondasını taktınız ve bir anda 1000 cc idrar geleni oldu. Biraz elinizi çabuk tutun çünkü hastanız nöbet geçirmeye başladı.

Trisiklik Antidepresan Zehirlenmeleri

Depresyon, anksiyete, kronik ağrı gibi geniş bir yelpazeye reçete edilen e toksikasyonları tüm dünyada sıkça görülen bir antidepresan türüdür. Mekanizma olarak kardiyak hızlı sodyum kanallarını bloke eder, muskarinik asetilkolin reseptörleri, periferik alfa-1 adrenerjik reseptörleri, histamin reseptörleri ve santral sinir sistemi GABA A reseptörlerini antagonize eder.

Gastrointestinal sistemden emilen, lipofilik özellikte ilaçlardır. Semptomlar alımdan sonraki 2 saat içinde görülmeye başlar. Maksimum plazma konsantrasyonuna 2-8 saat içinde ulaşır. Nöbet ve aritmi için en büyük risk alımının ilk 6-8 saatleri içindedir. Serum düzeyi çalışmanın hiçbir faydası yoktur ve hastanın geliş kliniği, seyrini öngöremez. Akut 10-20 mg/kg alım, ciddi KVS-SSS toksisitesine neden olur ve potansiyel letal doz 15 mg/kg kadar düşüktür.

Klinik bulgular

Antikolinerjik toksisitesi: Hipertermi, deliryum, ileus, idrar retansiyonu, midriazis
Kardiyak: Sinüs taşikardisi, vazodilatasyon, aritmiler, hipotansiyon, asistoli
Nörolojik: Konfüzyon, koma, solunum depresyonu, nöbet, deliryum

İlk değerlendirme

Tabi ki olmazsa olmazımız öncelik kan şekeri kontrolüdür. Bizim ülkemizde çok yaygın değil ama tüm zehirlenmelerde rutin asetaminofen ve salisilat seviyelerinin kontrolü önerilmektedir. Doğurganlık çağındaki tüm kadın hastalarda gebelik testi, metabolik durum için kan gazı tetkiki endikedir.

EKG, trisiklik antidepresan zehirlenmesi durumlarında bir risk sınıflayıcıdır. Özellikle de QRS süresi> 100 msn ciddi bulgularındandır. QTc uzaması (> 430 ms), AVR’de > 0.7 R/S oranı toksisite için uyarıcıdır. Daha ayrıntılı EKG için burayı tıklayınız. aVR’deki R ve aVR’deki R/S oranı, nöbet veya disritmi gelişen hastalarda daha yüksektir

QRS

• <100 milisaniye nöbet ve aritmi gelişmesi olası değil
• >100 milisaniye % 34 nöbet, % 14 yaşamı tehdit eden kardiyak aritmi
• >160 milisaniye % 50 ventriküler aritmi

Tedavi

Her acil durumun tedavisi malumunuz ABC kontrolü ile başlar. Yüksek miktarda alımlar ilk 1 saat içinde başvurdu ise gastrik dekontaminasyon ile tek doz aktif kömür önerilmektedir. Lavaj ve kömür uygulamaları için havayolunun güvende olması ya da hastanın şuurunun açık olması önemlidir. Damar yolundan serum fizyolojik infüzyonu başlanması önerilir. Nöbet halinde diazepam 5 mg IV veya lorazepam 2 mg IV yapılabilir. Fenitoin kontrendikedir.

Bikarbonat (NaHCO3) trisiklik antidepresan zeirlenmeleri için antidot gibi iş görür. Sodyum bikarbonat disritmi ve hipotansiyon ile QRS > 100 ms durumlarında, 1-2 mEq/kg IV uygulanmalıdır. Yanıt yoksa 5 dk sonra aynı doz tekrarlanabilir. Serum pH’sı asidoz yoksa bile 7.45-7.55 aralığında tutulmalıdır. QRS daraldığında, 1 lt %5 Dx içine 150 mEq NaHCO3, 250 mL/sa infüzyon dozunda tedaviye devam edilir. Hacim yüklenmesi, hipokalemi, hipernatremi ve metabolik alkaloz bu tedavinin komplikasyonları arasında sayılabilir.

Başlangıç tedavisine yanıt alınamadı ise ilk basamak olmasa da alternatif tedaviler düşünülebilir. Dirençli hipotansiyon için epinefrin düşünülebilir. Sodyum kanalları üzerinden toksik etkisini gösterdiği için 100 mL IV bolus % 3 salin; semptomlar devam ederse, 10 dk aralıkla bir veya iki doz daha şeklinde önerilebilir. Artimi için Lidokain bolus 1-1.5 mg/kg IV takiben infüzyon 1-4 mg/dk, hayati tehlike ve ciddi hipotansiyon için 10 mg IV glukagon, torsades gelişirse magnezyum sülfat 15 dk veya daha hızlı 1-2 g şeklinde uygulanabilir.

Lipofilik bir ilaç olduğu için ciddi toksisite sonrasında, nedenli verilen tedavilere yanıt alınamıyorsa ve hasta artık kaybediliyorsa IV lipid önerilmektedir.

IV Lipid tedavisi

• 1-1.5 mL/kg’lık bir IV bolus
• Aynı doz, üç ila beş dk ara ile toplam üç bolus
• Hemodinamik stabilizasyona kadar 0.25-0.5 mL/kg/dk infüzyon
• Maksimum doz 8 mL/kg

Taburculuk

Şuur bozukluğu, hipotansiyon, kardiyak ileti anormallikleri veya nöbet geçiren hastalar yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. İzole bir taşikardi gibi hafif semptomları olan ve bir kaç saat süren gözlemde anormallik (yani QRS <100 msn) kanıtı olmayan hastalar kardiyak açıdan izlenmelidir. EKG’de anormallik yoksa ve en az 6 saat izlemle asemptomatik olan hastalar Psikiyatrik değerlendirme sonrası taburcu olabilirler.

Trisiklik antidepresan zehirlenmeleri özet

• Sık sık tekrar değerlendirin
• Şuur düzeyleri hızlı bir şekilde değişebilir.
• Alımdan sonraki ilk saatlerde psikomotor ajitasyon ve deliryum.
• İlerleyen aşamalarda ilerleyici bilinç seviyesinin azalması ve koma.
• Pulse oksimetre ve kardiyak monitör ile yakın izlem. 

Lityum

Dar terapötik indekse sahip bir antidepresandır. Hastaların büyük kısmı tedavi sırasında en az bir toksisite atağını deneyimlerler. GIS’ten hızlıca emilir. Yarı ömrü yetişkinlerde 18 saat, yaşlılarda ise 36 saattir. Terapötik konsantrasyonu kanda 0.8-1.2 mEq/L arasındadır. Kan düzeyleri ölçülürken örneğin lityumsuz bir tüpte ölçülmesi gerekir. Pik seviyeye standart tabletler 1-2 saatte, kontrollü salınım tabletlerde ise 4-6 saatte ulaşılır. Bu süre akut aşırı doz alımda 12 saat veya daha uzun olabilir.

Akut zehirlenme ilacın yüksek doz alınması ile görülür. Akut-kronik zehirlenme ise lityum tedavisi gören bir hastanın aynı zamanda çok sayıda lityum tabletini aynı anda yutması ile görülür ya da stabil lityum rejimindeki bir hastanın böbrek fonksiyonunda bir azalma yaşanır ve akut zehirlenme ortaya çıkar.

Kronik zehirlenmelerde tipik olarak vücut lityum yükü yüksektir. Tedavi edilmesi zordur.  Böbrek fonksiyonu bozulmuş ya da lityum atılımı bozulmuş olabilir.  Hipovolemik bir duruma neden olabilecek yeni bir ilaç lityum zehirlenmesine neden olabilir. Semptomlar öncelikle nörolojiktir.

SILENT sendromu

• Hemodiyaliz ile lityum uzaklaştırılmasına rağmen nörolojik komplikasyonlar devam eder
• Uzun süreli nörolojik ve nöropsikiyatrik semptomlar
• Nistagmus, serebellar disfonksiyon, koreoatetoid hareketler, miyopati ve körlük

Olgu

50 yaşında erkek hastanız yeşil polikliniğine başvurdu. Bulantı, kusma, ishali var. 1 yıldır bipolar nedenli Lityum tedavisi alıyor ve ayrıca 3 gün önce kardiyolojide ACE inh tedavisi başlanmış. Bu hasta Lityum zehirlenmesi olabilir mi?

Lityum tamamen böbreklerden atılır. Hemodiyalize uygundur. Böbreklerden süzülen lityumun % 60’ı proksimal tübülde yeniden emilir. Dehidratasyon veya böbrek yetmezliği lityum geri emilimini artırır. Bu nedenle GIS kaybı, Akut DKKY, KCS, Diüretikler, NSAID veya ACE inh kullanımı gibi durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Klinik bulgular

GIS: Bulantı, kusma ve diyare renal fonksiyon bozukluğu nedenli Lityum toksisitesinde görülür.

Kardiyak: Uzamış QTc intervalleri ve bradikardi

Nörolojik: Nörolojik bulgular daha çok geç dönemde görülür. Fasikülasyon veya miyoklonik kasılma, halsizlik, ataksi, konfüzyon veya ajitasyon saptanabilir.

Renal: Kronik tedavide nefrojenik diyabet insipidus gelişme riski mevcuttur. Volüm azalması, aşırı idrar su kaybı, hipernatremi görülebilir.

İlk değerlendirme

Laboratuvar olarak serum lityum düzeyi toksisite ile korelasyon göstermez. Tam kan sayımı, elektrolitler üre ve kreatinin istenmelidir. Lityum tek başına beyaz küre sayısını yükseltir. Lityum zehirlenmesi hastalarında düzeyler başlangıçta 2-4 saatte bir bakılmalıdır.

Lityumun tek bir normal değeri tanıyı dışlamaz.eğer serum düzeyi  2.5 ila 3.5 mEq/L arasında ise kötüleşen letarji, kaba tremor ve klonus, >3.5 mEq/L durumunda ise şiddetli toksik belirtiler görülür.

Tedavi

ABC ile işe başlıyoruz. Lavaj, aktif kömür önerilmiyor. Hastanın sıvı durumuna ve kardiyak fonksiyonuna bağlı olarak, yaklaşık 2 ila 3 L SF başlangıç yaklaşımında yer alır. Lityum nedenli nefrojenik diyabet insipidus gelişmiş olabilir. Serum sodyumunu yakından izlemek gerekir. (her 4 ila 6 saatte bir)

Polietilen glikol (PEG) ile tüm bağırsak irrigasyonu 10-15 tablet kontrollü salımlı lityumdan daha fazla alımdan sonraki 2 ila 3 saat içinde, uyanık asemptomatik hastalar için öneriliyor. Rektal atık berrak olana kadar nazogastrik tüpten saatte 500 mL ila 2 L PEG verilerek tüm bağırsak irrigasyonu yapılır.

Hemodiyaliz endikasyonları

• Serum lityum konsantrasyonu >4 mEq/L
• Serum lityum konsantrasyonu >2.5 mEq/L +
  • Önemli lityum toksisitesi
  • Lityum atılımını sınırlandıran diğer rahatsızlıklar
• Agresif IV sıvı hidrasyonu ile kötüleşecek hastalık (örn. kalp yetmezliği)

Seviyelerin düştüğünü doğrulamak için hemodiyalizden altı saat sonra Lityum seviyesinin ölçülmesi gerekir.

Taburculuk

Şiddetli semptomları olan hastalar yoğun bakıma yatırılmalıdırlar. Lityum düzeyi 1.5 mEq/L’nin altında olan ve asemptomatik hastalar,  Psikiyatrik değerlendirme sonrası taburcu olabilirler.

Lityum özet

• Yaşlı hastalar hem düşük GFR hem de düşük dağılım hacmi olduğu unutulmamalıdır.
• Böbrek fonksiyonunda veya dehidratasyonda küçük bozulmalar Lityum metabolizmasını ciddi etkiler.
• Akut toksisitesi genellikle bulantı, kusma ve ishal ile kendini gösterir.
• Serum Lityum düzeyi, aşırı dozun şiddetini veya hemodiyaliz ihtiyacını belirlemek için yararlı olabilir.
• Lityum konsantrasyonları genellikle klinik toksisite belirtileri ile ilişkili değildir.

Olgu

Uyuşukluk, solunum depresyonu, taşikardi, rijidite, konvülzyon nedeniyle Acil Serisinize getirilen 30 yaşındaki kadın hastanın ilaç dozları yeni arttırılmış. Acaba bu tabloya yol açan ilaç ne olabilir?

SSRI

1980’lerin sonlarında yaygın bir ekilde kullanılmaya başlanan antidepresanlardır. TCA’lar ve MAO inhibitörlerinden güvenlidirler. Fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin, sitalopram ve esitalopram bu gruba örnek ilaçlardır. Hızla emilir ve 6 sat içinde pik konsantrasyonlarına ulaşırlar.

Alımdan 2-8 saat sonra klinik belirtiler ortaya çıkar. Sitalopram ve esitalopram hariç geniş bir terapötik pencereye sahiptirler. Günlük dozun 30 katına kadar yutulması semptomsuz seyreder. Günlük dozun 50 ila 75 katı kusma, hafif SSS depresyonu veya tremor görülür. Ölümlerin çoğu ya çok büyük dozlarla (günlük dozun x 150) ya da etanol ya da benzodiazepinler gibi ek ilaç alımları ile göülür.

Seratonin Sendromu

5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerinin aşırı uyarılması sonucu ortaya çıkan klinik bir birleşimdir.  Otonomik instabilite, mental durum değişikliği ve artmış nöromüsküler tonus görülür. Genellikle iki veya daha fazla serotonerjik ilacın birleştirilmesinden kaynaklanır. Sıklıkla yeni bir serotonerjik ajanın eklenmesinden  veya bir serotonerjik ajanın dozu arttıktan sonra ortaya çıkar.

Seratonin Sendromu Klinik Bulgular

Hipertermi, terleme, yavaş, sürekli, yatay, göz hareketleri (oküler klonus), hipertoni, hiperrefleksi, titreme ve ayak bileği klonusu görülür. Alt ekstremitelerde nöromusküler bulgular genellikle daha belirgindir. Ajitasyon, hipomani, koma olabilir. Klinik anormalliklerin artan şiddeti alımdan sonraki 6 saat içinde görülür.

SSRI’larla etkileşebilen ilaçlar

• Monoamin oksidaz inhibitörleri
• Meperidin
• Dekstrometorfan
• Lityum
• Klonazepam
• Metilendioksimetamfetamin (MDMA, Ecstasy)
• Diyet takviyeleri, triptofan ve St. John’s wort(Kantaron)

Tanı

Hunter’ın seratonin toksisitesi kriterleri

• Eğer hastada spontan klonus varsa, serotonin toksisitesi mevcut
• Spontan klonus yoksa, serotonin toksisitesi tanısı için aşağıdakilerden biri gereklidir:
  • İndüklenebilir klonus ve ajitasyon veya diaphoresis
  • Oküler klonus ve ajitasyon veya diaphoresis
  • Titreme ve hiperrefleksi
  • Ateş >38°C ve oküler klonus veya indüklenebilir klonus

Serotonin Sendromu ve Nöroleptik Malign Sendromun Bulgularının Karşılaştırılması

Serotonin Sendromunun Ayırıcı Tanısı

Seratonerjik Sendrom Tedavi

Seratonerjik ajanların hemen bırakılması gerekmektedir. Benzodiazepinler kullanılabilir. Oksijen desteği SpO2 ≥94 olacak şekilde verilmeli ve IV hidrasyon tedaviye eklenmelidir. Bu hastaların sürekli kardiyak izlemi gerekir.

Başarısız olursa, siproheptadin tedaviye eklenmelidir. 12 mg oral veya orogastrik ardından klinik yanıt görülünceye kadar iki saatte bir 2 mg verilebilir. Eğer ateş > 41,1 ° C ise hemen sedasyon, paralizan ve endotrakeal entübasyon uygulanmalıdır. Hipertermi standart önlemlerle tedavi edilmeli, Asetaminofen gibi antipiretiklerden kaçınılmalıdır.

Kısa kısa

Fluoksetin: Aşırı dozda bile güvenlidir. Hastaların yaklaşık yarısı asemptomatiktir. En sık bildirilen semptomlar bulantı, kusma, uyuklama, titreme, ajitasyon ve taşikardidir. Fluoksetin minimal kardiyotoksisiteye sahiptir.

Sertralin: Fluoksetin kadar güvenlidir. En sık görülen semptomlar mide bulantısı, titreme ve uyuşukluk, ajitasyon, taşikardi ve bradikardidir. Çoğu semptom 6 saat içinde kendiliğinden geçer.

Paroxetine:  Kusma, uyuşukluk, titreme, baş dönmesi ve sinüs taşikardisi görülür.

Fluvoxamine: Genel olarak güvenlidir. Sık görülen semptomları uyuşukluk, titreme, ishal, kusma, karın ağrısı, baş dönmesi, midriyazis ve sinüs taşikardisidir.

Sitalopram: Diğer SSRI’lara kıyasla ciddi toksisite potansiyeline sahiptir. 600 mg’dan daha az alımlarda, semptomlar hafiftir ve bulantı, baş dönmesi, taşikardi, titreme ve uyuşukluk görülür. Daha büyük miktarlarda ciddi kardiyak ve nörolojik toksisite ortaya çıkar. Orta (yaklaşık 600 mg) ila yüksek(yaklaşık 1900 mg) alımlarla, çeşitli kalp iletim bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir. Neden olduğu nöbetlerin çoğunluğu kısa ve kendi kendini sınırlar ve nörolojik sekel ile sonuçlanma olasılığı düşüktür.

SSRI Tedavi

Destekleyici bakım genellikle yeterlidir. ABC kontrolü unutulmamalıdır. Sadece bir doz aktif kömür (1 gr/kg) önerilir.Ek serotonerjik ajanlardan kaçınılmalıdır. Nöbetlerin benzodiazepinler ile tedavi edilmesi önerilir. Uzun QRS aralığı varsa sodyum bikarbonatla tedavi edilebilir (1 ila 2 mEq/kg/IV puşe)

Taburculuk

Asemptomatik, EKG değişikliği olmayan hastalar, 4-6 sa gözlem sonrası psikiyatrik değerlendirme sonrası taburcu olabilirler. Masif alımlar (SSRI’nin günlük dozunun 150 katı) 24 saat kardiyak izlem gerektirir. Sitalopram ve esitalopramın potansiyel olarak kardiyotoksik ilaçlar olduğu unutulmamalıdır.

SSRI Özet

• İzole alımlarda nadiren önemli toksisite olur.
• Belirgin semptomları olan herhangi bir hastada ek ilaç alımı olup olmadığını sorgulayın.
• Serotonin sendromu, nöbet ve QTc uzaması nadir fakat tehlikeli komplikasyonlardır.
• Sitalopram aşırı dozda en toksik SSRI’dır.
• Ölümler en çok ilk 24 saat içinde meydana gelir.
• Alımdan 6-8 saat sonra asemptomatik hastalar ileri tedavi gerektirmez

Antidepresan Zehirlenmeleri Yönetimi Özet

• SSS depresyonu antidepresan aşırı dozunun en sık görülen belirtisidir.
• TCA aşırı dozundan sonra taşikardi, hipotansiyon, nöbetler ve ventriküler disritmiler görülebilir.
• Hava yolu müdahalesi, benzodiazepinler, intravenöz sıvılar ve soğutma önlemleri standart yaklaşımdır.
• Özel tedavi seçenekleri olarak sodyum bikarbonat veya lityum zehirlenmesi için hemodiyaliz unutulmamalıdır. 

Kaynaklar

• Body R, Bartram T, Azam F, Mackway-Jones K. Guidelines in Emergency Medicine Network (GEMNet): guideline for the management of tricyclic antidepressant overdose. Emerg Med J. 2011 Apr;28(4):347-68.
• https://www.uptodate.com/contents/tricyclic-antidepressant-poisoning?search=Tricyclic%20antidepressant%20poisoning&source=searchiresult&selectedTitle=1~59&usageitype=default&displayirank=1
• https://emedicine.medscape.com/article/819204-overview
• https://www.uptodate.com/contents/lithium-poisoning?search=lithium%20toxicity&source=searchiresult&selectedTitle=1~55&usageitype=default&displayirank=1
• https://emedicine.medscape.com/article/815523-overview
• Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, Friesen M, Gosselin S, Hoffman RS, Lavergne V, Nolin TD, Ghannoum M; EXTRIP Workgroup. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 May 7;10(5):875-87.
• https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin-reuptake-inhibitor-poisoning?search=ssri&source=searchiresult&selectedTitle=5~150&usageitype=default&displayirank=5
• https://emedicine.medscape.com/article/821737-overview
• Nelson LS, Erdman AR, Booze LL, Cobaugh DJ, Chyka PA, Woolf AD, Scharman EJ, Wax PM, Manoguerra AS, Christianson G, Caravati EM, Troutman WG. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management.Clin Toxicol (Phila). 2007 May;45(4):315-32.
• https://www.uptodate.com/contents/serotonin-syndrome-serotonin-toxicity?search=serotonin%20syndrome&source=searchiresult&selectedTitle=1~150&usageitype=default&displayirank=1
• Christian MR, Bryant SM. Antidepressants and Antipsychotics chapter 147. ADAMS Emergency Medicine 2nd Ed 2013. Syf 1251267
• Levine MD, Ruha AM. Antidepressants. Chapter 146 Rosen’s Emergency Medicine Concepts And Clinical Practice 9th Ed. syf 1868-1875