Ekim ayı ortasında Lancet’te yayımlanan Crash-3  çalışması travma hastalarında traneksamik asit (TXA) kullanılması ile ilgili.

Foamed bloglarında ve Twitter’da hararetli bir şekilde tartışılan CRASH 3 ile ilgili detaylardan bahsetmeden önce TXA ile ilgili son yıllardaki gelişmeleri kısaca özetleyip nerede olduğumuza bakalım;

CRASH çalışması aslında kökleri 2000’li yılların başında, TXA’nın fizyolojk etki mekanizması üzerinden travma hastalarında kanamalı durumlarda kullanılabileceği düşünülerek tasarlanmış çok merkezli bir araştırma serisi.

CRASH-2 2011’de yayımlanmış çok merkezli, çift kör, placebo kontrollü bir çalışma. Çok kısa bir özet olarak, TXA’nın ilk 3 saate uygulanması halinde intrakraniyal travması olmayan travma hastalarında mortaliteye ait mutlak riski küçük bir miktarda da olsa azalttığı gösterilmişti. Ayrıca TXA’nın uygulanan hastalarda kanama/tromboz ile ilgili komplikasyonlarda herhangi bir etkisi olmadığından nispeten güvenli olduğu bildirilmişti.

CRASH-2 verilerinden hareketle alt grup analizi ve maliyet etkinliği çalışmaları yapılmış, TXA’nın etkin ve ucuz bir tedavi yöntemi olduğuna dair bulgular yayımlanarak kabul görmüştü.

CRASH-2 başladıktan bir süre sonra hasta alımına başlayan WOMAN çalışması da postpartum hemorajide uygulanan TXA’nın mortalite, histerektomi ve diğer morbiditeler üzerindeki etkisini incelemişti.

Çalışmanın metodolojik sorunları ve eleştiriye açık birçok noktası vardı, çalışma halen devam ederken CRASH2’nin yayımlanması sonucunda, bulgulara dayanarak hipotezde değişikliğe gidilmişti, çalışmanının gücünün yeniden hesaplanması gerekmişti, kırılganlık indeksi çok düşüktü. WOMAN 2017’de yine Lancet’te yayımlandı ve metodolojik eksiklerine rağmen TXA’nın post partum hemorajide ölümü azaltmak için faydalı olabileceği sonucu kabul görmüştü. TXA’nın ucuz, zararsız  ve kolay uygulanan bir tedavi olması metodolojik sıkıntıların önüne geçmişti.

TXA ile ilgili geniş bilgi Ersin Fırıncıoğulları’nın Acilci.net’in kült yazılarından olmaya aday yazısından edinilebilir.

Sevgili Erkman Hocamızın WOMAN çalışmasını incelediği yazısı ve Spontan intracerebral kanamalarda TXA’nın etkinliğinşi inceleyen TICH-2 ile ilgili yazısı daha çok bilgi edinmek için incelenebilir.

Bu toparlamadan sonra yazımızın asıl başlığı olan CRASH-3’e değinelim.

Çalışmanın başlığı çalışmayı güzel özetliyor;

Transeksamik asitin akut travmatik beyin hasarı olan hastalarda ölüm, sakatlık, vasküler oklüzif olaylar ve diğer morbiditeler üzerindeki etkisi: randomize, plasebo kontrollü çalışma

Giriş

CRASH-2 sonuçlarından sonra intrakraniyal travmada da TXA kullanılabileceği hipoteziyle çalışma planlanmış. Çalışmaya başlanılmadan önce TBH olan hastaların incelendiği bir metaanalizde TXA’in mortalitede risk azalmasın etkisinin RR 0.63 (%95 GA 0.40-0.99) olduğu bildirilmişti. Ancak bu metaanaliz diğer istenmeyen etkileri ve sakatlık oranı ile ilgili bilgi vermiyordu. CRASH-3 tüm bunları cevaplamayı amaçlamış.

Method

Çok uluslu, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olarak tasarlanmış. Travmatik beyin hasarı olan erişkin hastalarda ilk 3 saatte, GKS 12 ve altı olan veya BT’de intrakraniyal kanama saptanan ve majör beyin dışı kanaması olmayan hatlar çalışmaya dahil edilmiş. İlk dizayn sırasında hasta alımı ilk 8 saat için planlanmıştı ama TXA’nın etkinliğinin ilk 3 saatte olduğu kanıtlanınca hasta alım penceresi daraltılmış. Birincil sonlanım noktası hastane içinde ilk 28 günde TBH nedeniyle ölüm olarak belirlenmiş.

Randomizasyon

Bağımsız bir istatistikçi hazırladığı randomize kodları ilaç hazırlayanlara iletmiş. Bu şekilde numaralandırılan aynı görünümlü ilaç veya placebo  (%0.9 NaCl) IV yoldan hastaya uygulanmış. Elde bulunan en düşük numaralı ilaç kulanılmış. Hasta bilgileri ve kullanılan paketin seri numarası elektronik veri toplama sistemine girilmiş. Hastane personelleri paketlerin içeriğine körmüş.

Uygulama: Hastalara 10dk’da 1g TXA, ardından 8 saate 1g TXA veya  aynı sürelerde %0.9 NaCl verilmiş.

Primer Sonlanım: ilk 3 saatte randomize edilen hastalarda 28 gün sonunda TBH ile ilişkili hastane içi ölüm olarak belirlenmiş.

GKS 3 olup bilateral ışık refleksi kaybı olan hastalarda prognozun kötü olacağı öngörüldüğünden önceden belirlenen bir sensitivite analizi ile bu hastalar çıkarılmış. Ölüm sebebi sorumlu klinisyen tarafından belirlenmiş.

İkincil sonlanım: ilk 24 saat, tüm sebeplere bağlı ve her sebebe özel ölüm oranı, sakatlık oranı, vasküler oklüzif olaylar (MI, stroke, DVT, PE), nöbet, komplikasyonlar, nöroşirürjik girişim, YBÜ yatış günü, ve ilk 28 gündeki advers olaylar olarak alınmış.

TXA’nın primer sonlanımdaki etkinliği 3 temel özelliğe göre tabakalandırılmış: kafa travmasının ciddiyeti, tedaviye kadar geçen süre ve yaş. Kafa travmasının şiddeti pupil aktivitesine GKS’ye göre belirlenmiş (GKS 9 -15 arası hafif-orta, 3-8 arası ciddi olarak alınmış). TXA uygulanma zamanı 1 saaten kısa, 1-3 saat arası ve 3 saatten uzun olarak gruplanmış. TBH sonrası fibrinolitik aktivasyonu gelişimi yaşla artacağından yaş parametresi de 30 ve daha genç, 31-60 arası ve 60 üstü olarak gruplandırılmış.

Sonuçlar

2012-2018 yılları arasında 29 ülkeden, 175 hastaneden 12737 hasta randomize edilmiş. 6406 (%50.3) hastaya TXA, 6331 (%49.7) hastaya placebo verilmiş. Travmanın ilk 3 saatinde ilaç alan hasta sayısı 9202 (%72.2) imiş. Çalışmadan protokole uyulmaması, onam verilmemesi, dahil etme kriterlerine uymaması gibi sebeplerle 350 kadar hasta çıkarılmış.

Takip edilen travma hastalarından 2560 tanesi ölmüş. Ölüme kadar ortalama geçen süer 59 saatmiş.

İlk 3 saatte alınan 9127 hastanın kafa travması ile ilişkili ölümle sonuçlananlarının sayısı TXA grubunda %18.5, placebo grubunda ise %19.8 olarak izlenmiş (RR 0.94  %95 GA 0.86 – 1.12).

GKS 3 veya pupilleri reaktif olmayan hastalar alınmadığında ise TXA grubunda %12.5, placebo grubunda %14 (RR 0.89 %95GA 0.80 – 1.00) olarak gözlenmiş.

Kafa travması ilişkili ölümler GKS ve pupil reaktivitesine göre tabakalandırıldığında hafif-orta şiddette kafa travması hastalarında TXA’nın ölüm riskini azalttığı bulunmuş (RR 0.78 %95 GA 0.64 – 0.95). Ancak ciddi kafa travmalarında etki görülmemiş. (RR 0.99 %95GA 0.91 – 1.07). Pupilleri reaktif olan hastalarda kafa travması ile ilişkili ölüm riski TXA grubunda daha az bulunmuş. (RR 0.87 %95 GA 0.77 – 0.98)

Geçen süreye göre tabakalandırma yapıldığında bir fark görülememiş. Yazarlar bunun sebebini travmadan hemen sonra tedavi edilen hastaların daha ciddi olabileceğine, bu yüzden tedaviye kadar geçen sürenin kısalığının kafa travmasının ciddiyeti ile ilişkili olabileceğine bağlamışlar.

Hafif-orta şiddette kafa travması olan hastalarda tedaviye kadar geçen sürenin kısalması iyi prognozla ilişkili bulunmuş. (P=0.005) Aynı ilişki şiddetli kafa travması olan hastalarda gösterilememiş. (p=0.73)

Yaş ile ilgili yapılan tabakalandırılmada herhangi bir anlamlı fark saptanmamış.

Yüksek gelir seviyeli ülkelerle düşük gelir seviyeli ülkeler kıyaslandığında TXA’nın kafa travmasına bağlı ölümleri daha etkin azalttığı görülmüş. RR 0.76 (%95 GA 0.55-1.04)’e karşın RR 0.92 (%95 GA 0.81 – 1.04).

Sağ kalan hastalarda sakatlık skorları (disability rating score ile karşılaştırılmış) karşılaştırıldığında çeşitli tabakalandırılmalar yapılsa da anlamlı bir farka ulaşılamamış.

Vasküler okluzif olaylarda da TXA ve placebo grubu benzer bulunmuş.

Tartışma

TXA’nın TBH’nda ilk 3 saatte uygulandığı durumlarda kafa travmasına bağlı ölüm oranları azalırken vasküler okluzif olaylarda veya diğer komplikasyonlarda artış olmadığı sonucuna varılmış.

Hafif-orta kafa travmasında etki daha büyük bulunmuş, TXA’nın ağır kafa travmalarında etkin olmadığı ve koagülasyon ile ilgili komplikasyonları arttırmadığı gösterilmiş.

Yazarlar, çalışmaya tek taraflı ışık refleksi kaybolmuş hastaların dahil edilmiş olmasının, tıpkı GKS 3 ve bilateral ışık refleksi olmayan hastaların çalışmanın pozitif sonuçlarını maskelediği gibi, TXA’nın asıl etkinliğini göstermeyi engellediğini düşünüyor.

Son olarak yazıya geçmişteki TXA ile ilgili çalışmaların sonuçları ile yeni bulguların bir metaanalizi eklenmiş.

Buna göre TXA’nın kafa travmalı hastalarda kullanılması ölüm riskini anlamlı derecede azaltıyor. (RR 0.89 %95 GA 0.80 – 099)

CRASH-3 ile ilgili tartışmalar

CRASH -3 sonuçları genellikle pozitif karşılandı demek yanlış olmaz sanırım. Neredeyse hiçbiri bana ait olmayan fikirleri etrafımda tartışıldığı ve diğer Foamed sitelerinden okuduğum kadarıyla özetleyeyim.

Klinikte önemli bir sorunun cevabını arayan, çok geniş popülasyonlu bir randomize kontrollü çalışma olarak oldukça iyi dizayn edilmiş bir araştırma. Körlük ve randomizasyon başarıyla sağlanmış. Çalışmaya alınan hastaların çok küçük bir bölümü çalışmadan çıkmış (yaklaşık 120).

Çalışmaya hasta alım sürecinde yeni literatürün ışığında hastalara ilk 8 yerine ilk 3 saatte tedavi verilmesi planlanmış. Aslında çalışma başladıktan sonra protokol değişmiş olması negatif gibi gözükse de bunun sebebi güzel dökümante edilmiş ve çalışmanın güç analizi yeniden yapılmış.

Herşeyde önce primer sonlanım noktasına baktığımızda aslında bu çalışmanın sonucu TXA etkisiz olarak çıkıyor (p>0.05). Bununla birlikte yazarlar ve bağımsız eleştiriler bu negatif sonucun muhtemelen çalışmaya dahil edilen bazı hastaların tedaviden bağımsız olarak yaşamla bağdaşmayacak şekilde ciddi TBH olmasına bağlıyor. Bu grup hastaların istatistik analizde TXA’nın gerçek etkisini maskelediği yönünde eleştiriler. Bu grup hastaların çıkarıldığı subgrup analizi bu nedenle önemli.

Asistanlığımızın başından beri subgrup analizinin çalışmanın kalitesini düşürdüğü anlatılır, peki CRASH-3 özelinde bu durum geçerli mi?

Emcrit blogu, bu çalışmada subgrup analizinin çalışmanın dizaynındaki hataları kapattığı görüşünde. Bununla beraber subgrup 2769 hasta içeriyor ki, birçok çalışmanın popülasyonuna göre çok yüksek bir sayı.

Ayrıca CRASH-3’ü izole bir çalışma gibi almamak, kendisinden önceki TXA literatürü ile birlikte değerlendirmek sanırım daha mantıklı. TXA’nın travma hastalarında zararı olmadığı ve muhtemelen faydalı olduğu bütün literatürü birlikte değerlendirince aşikar.

St. Emlyn Blog verileri etki elde edilmesi için tedavinin verilmesi gereken hasta sayısı (Number Needed to Treat) olarak özetlemiş:

• GKS of 9-15 olup BT’de kanama görülen 59 hastaya TXA verirsek 28 gün içerisinde 1 tane kafa travmasına bağlı ölümü engelliyoruz.

• Pupilleri bilateral reaktif olan 58 hastaya TXA verirsen 20 günde 1 adet kafa travmasına bağlı ölümü engelliyoruz.

• Hastanın pupilleri reaktif ve GKS’si 3 değilse 67 hastaya TXA verirsek 1 hastanın ilk 28 günde kafa travmasına bağlı ölmesini engelliyoruz.

Sayılar büyükmüş gibi gelse de aspirinin MI’daki NNT’sinin 42 olduğunu hatırlatmışlar.

Yazarların tartışma bölümünde de değindiği ve sıkça tartışılan başka bir eleştiri vazooklüzif komplikasyonların tanısının ultrason veya post mortem inceleme ile koyulmuş olmasının muhtemelen gerçek oranların altında bir komplikasyon sayısı çıkmasına neden olması.

Pratiğimiz değişir mi?

Şahsen ben okuduklarımdan ikna oldum. Ölümcül travmatik hasarı olmayan hastalarda erken dönem (ilk 3 saat) TXA mutlaka akılda tutulması ve endikasyonları geniş tutulması hastaya zararsız ve muhtemelen faydalı bir tedavi. Bu kadar ucuz bir ilacın travma hastalarından esirgenmemesi gerektiğini düşünüyorum.

Bununla birlikte halen travma hastasının tam bakımında herhangi bir aksama yaşanmamasını sağlamak TXA vermekten daha büyük bir öncelik olmalı. Sadece TXA’ya odaklanarak genel bakı kalitesini düşürmemek, buna endikasyon olan hallerde TXA eklemek kulağa daha mantıklı geliyor.

CRASH-3 yayımlandıktan sonra çalıştığım hastanenin travma takımının bir üyesi olarak bir şift geçirdim. Aynı zamanda hastane öncesi bakım ve kritik bakım uzmanı olan travma takımı lideri meslektaşımızın coşkuyla TXA uyguladığına şahit oldum.

Çuvaldızı kendimize batıralım

CRASH -3 ile ilgili bunca bilgiden sonra biraz da öz eleştiri yapmak istedim.

Acil tıbbın çok büyük bir kısmını oluşturan travmada ölüme direkt etki eden majör bir tedavi 10 yılı aşkın bir sürede dev çalışmalarla tüm dünyada tartışılıyor, ancak benim görebildiğim kadarıyla Türkiye’den bu literatüre herhangi bir katkı yok. Eğer benim gözümden kaçtıysa katkı yapanlardan özür dilerim ama bu yazıyı yazmak için okuduğum belki de 100 sayfayı bulan yazı içerisinde ben rastlayamadım.

Avrupa, Asya, ABD derneklerinde aktif olarak rol alan onlarca uzmanı ve bu derneklerin çeşitli kurullarında söz sahibi olan birçok hocası bulunan bir acil tıp kültürümüz olmasına rağmen bu tarz araştırmaların parçası olmamamız, özellikle bir gecede aciline gelen hasta sayımızın şehirlerinin nüfusuna eşit olduğu ülkelerden katkı gelirken, bizim araştırmalara ve dünyada Türkiye’deki bilimsel çalışma kültürüne bakışı gösteriyor bence.

Bu gibi araştırmalarda hasta alım kültürü ve standardizasyonu benim Türkiye’de hiç rastlamadığım bir kültürle yapılıyor. Bunun için ayrılan ödenek ve personel sayısı da tabi ki asla bizim hastanelerimizde yok. Dolayısıyla batı literatürü ülkemiz gibi ülkelerde toplanan hastaların “bias”sız olmadığını kabul ediyor adeta. Çalışmalarda istatistiksel analiz sürecinde yapılan küçük veri düzenlemelerine değinmeyeceğim bile.

Akademik kariyerde yükselme amacıyla, kota doldurmak için araştırma yaptıkça pratiğe hiçbir zaman girmeyecek bir takım belirteçlerin akla gelen her durumda yükselip yükselmediğini incelemek, herhangi bir şikayetle gelen hastaların demografik özelliklerini derlemek veya nötrofil/lenfosit oranının sağ ayağını kapıya vuran hastalarda anlamlı yüksek olmasını bir dergiye kabul ettirmeye çalışmaktan ileri gidemeyeceğiz gibi gözüküyor.

Kaynaklar

Yazının içinde geçen bağlantılar dışında faydalandığım diğer kaynaklar aşağıda bulunabilir:
Rebel EM – Crash -3: TXA for ICH?

Resus Room podcast: CRASH – 3 

Skeptics Guide to EM: CRASH -3 TXA for Traumatic Head Bleeds

EM Nerd – The Case of Indecisive Antidote