Giriş

Merkezi sinir sistemi enfeksiyonu ve nöbet geçiren hastalarda valproik asit (VPA) ve karbapenem grubunun kombine kullanımı sonucunda ilaç etkileşiminin ortaya çıkması muhtemeldir.Bu ilaç etkileşimi tanımlayan veriler öncelikle olgu sunumları ve retrospektif çalışmalara dayanmaktadır. Bununla birlikte, bu potansiyel ilaç etkileşimi, hastalar için bir risk oluşturmaktadır.

İlaç Etkileşimi Mekanizması

VPA, öncelikle safra ve idrar yoluyla vücuttan elimine edilen VPA-glukuronide glukuronidasyon ile metabolize edilir. Bununla birlikte, VPA-glukuronid, asilpeptid hidrolaz ile ana bileşik VPA’ya dekonjüge edilebilir. VPA-glukuronidin VPA’ya dönüştürülmesi, VPA için daha uzun bir yarı ömür ve etki süresi sağlar. VPA ve karbapenem arasındaki bildirilen etkileşimden sorumlu mekanizma tartışmalı olsa da, karbapenemlerin, VPA-glukuronidi VPA’ya dönüştüren asilpeptid hidrolaz enziminin aktivitesini inhibe ederek etki ettiği görülmektedir. Buna göre, daha fazla eliminasyon, daha kısa yarılanma ömrü ve terapötik plazma VPA konsantrasyonlarının azalması ile klinik olarak anlamlı hasta sonuçları oluşturabilen, nadir, ilaç etkileşim mekanizması ortaya çıkar.^​1​

Valproat ürünleri ile karbapenemler arasındaki etkileşim UpToDate Drug Interactions kaynağından sorgulandığında risk derecesini “D” (Tedavi değişikliğini düşünün) düzeyde ve etkileşimin güvenilirlik derecesini de “iyi” olarak göstermektedir. (Etkileşen etken maddeler; Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem).^​2​

Bir diğer ilaç-ilaç etkileşim programı olan Micromedex kaynağına göre de bu etkileşimin derecesini “Major”, etkileşim başlangıç süresini “Hızlı”, kanıt dökümantasyonunu ise “Mükemmel” düzeylerinde göstermektedir (Valproik asit-Meropenem etkileşimi). Etkileşimin, plazma VPA konsantrasyonlarında ve VPA’nın antikonvülsan etkisinde azalmayla sonuçlanacağı bildirilmektedir. ^​3​

Etkileşime Dair Çalışmalar

Aşağıda karbapenemlerin VPA üzerindeki etkisine dair daha geniş çaplı çalışmaların bazıları özetlenmektedir. Ek olarak, karbapenemlerle tedavi edilen hastalarda subterapötik VPA konsantrasyonlarının çeşitli vaka raporları vardır. Bu etkileşimin büyüklüğü, VPA plazma konsantrasyonlarında yaklaşık % 50 -% 80’lik bir azalma arasında değişir. Bu azalmanın karbapenemin başlanmasından 24 saat sonra gerçekleştiği bildirilmiştir. VPA’nın yarı ömrünü, eş zamanlı karbapenem uygulaması, 15 saatten 4 saate düşürür. Mevcut tüm karbapenemlerin VPA konsantrasyonlarının düşmesine neden olabileceği görülmektedir. Imipenem, VPA üzerinde en az etkiyi gösteriyor gibi görünse de, açıkça VPA etkinliği kaybına neden olabilir.

Bazı çalışmalarda, hastaların karbapenem uygulaması sırasında artan nöbet sıklığı geliştirdiği kaydedilmiştir. Karbapenemlerin nöbetlere neden olduğu kaydedilmiş olsa da, VPA konsantrasyonunda akut azalma status epileptikus ile ilişkilendirilmiştir ve bu hastalarda nöbetleri hızlandırabilir. Karbapenemler böbrekler tarafından elimine edilir ve bu etkileşimin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkması daha olası olabilir. Karbapenemin kesilmesinin ardından VPA üzerindeki etkinin 7 ila 14 gün devam ettiği kaydedilmiştir. Karbapenemlerin kısa yarı ömrüne rağmen etkileşimin bu uzun süresinin muhtemel açıklaması, karbapenem tarafından geri dönüşümsüz bir asilpeptid hidrolaz inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Bu etkileşimin neredeyse tüm raporlarında, karbapenemlerin birlikte uygulanması sırasında VPA dozunun arttırılması terapötik VPA konsantrasyonlarını sağlayamamıştır.

Valproat ürünleri alan hastaların retrospektif çalışmaları, ortalama valproik asit serum konsantrasyonunun meropenem (% 82 ila% 67), ertapenem (% 72 ila% 68) ve imipenem (% 51) ilavesinden sonra azaldığını göstermiştir. Bazı çalışmalar ayrıca kombinasyon tedavisi sırasında nöbetlerde artış olduğunu bildirmiştir. Bazı vaka raporları ve vaka serileri ayrıca bir karbapenem antibiyotik ile tedaviye başlandıktan sonra serum valproat konsantrasyonlarında (genellikle subterapötik değerlere) önemli düşüşler tanımlamaktadır. Bu durumlarda, serum valproat konsantrasyonları karbapenem başlangıcından sonra hızla (genellikle günler içinde) ve önemli ölçüde (% 90’a kadar) azalmıştır. Bir vaka çalışması meropenem kesildikten sonra valproat konsantrasyonlarında kalıcı (iki haftaya kadar) azalma olduğunu bildirmiştir.

Doripenem (4 doz için her 8 saatte bir 500 mg) artı valproik asit (7 gün boyunca her 12 saatte bir 500 mg) alan 23 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, ortalama valproat AUC değeri eşzamanlı doripenem ile yaklaşık % 63 azalmıştır. Valproat maksimum serum konsantrasyonları (Cmax) ve minimum serum konsantrasyonları (Cmin) eş zamanlı doripenem ile benzer şekilde azalmıştır (sırasıyla ortalama % 45 ve % 78 oranında). Doripenem ile valproat glukuronid metabolit konsantrasyonları artmıştır.

Bu gözlemlenen etkileşimden sorumlu mekanizmaların belirsiz olduğu, ancak valproat glukuronidin azalmış enterik hidrolizinin (yani, azaltılmış enterohepatik resirkülasyon) temel olarak sorumlu olduğu düşünülmektedir. Diğer olası mekanizmalar: bağırsak emiliminde azalma, valproat glukuronidin hepatik hidrolizinde azalma, valproat glukuronidasyonunda artış, valproat glukuronidin renal klerensinde artış ve valproatın kırmızı kan hücrelerine artan dağılımı şeklindedir.

Dikkat çeken bir vaka çalışması, sirotik hastada belirgin etkileşim olmadan 13 gün boyunca meropenem ve valproik asidin birlikte uygulanmasından bahsetmektedir. Bu durumda etkileşimin olmamasının nedeni belirsizdir. Ancak hepatik glukuronidasyonun ve hastanın ilerlemiş karaciğer hastalığı nedeniyle valproik asit klerensinin azalması sonucu safranın ilaç sekresyonunun bozulması, karbapenemin etkilerine karşı koyan neden olmuştur.^​2​

Sonuç

Bir karbapenemin VPA üzerindeki etkisi önemlidir, etkinliğin azalmasına ve nöbet aktivitesinin artmasına neden olabilir. Bu etkileşimin mekanizması nedeniyle, VPA dozunun arttırılması ile muhtemelen terapötik plazma konsantrasyonlarına ulaşılamaz ^​1,2​ Mümkünse, VPA’da stabilize edilen hastalar için alternatif antibiyotik seçilmelidir. Bir karbapenem gerektiğinde, karbapenem ile birlikte uygulanması sırasında ve antibiyotik kesildikten 1-2 hafta sonra ek antiepileptik tedavi uygun olacaktır.^​1​

Valproat ürünleri ile eş zamanlı karbapenem antibiyotik kullanımı önerilmez. Alternatif antimikrobiyal ajanlar düşünülmelidir, ancak eşzamanlı bir karbapenem gerekliyse, benzodiazepinler veya böbrekten elimine edilen antiepileptik ilaçlar gibi ek anti-nöbet ilaçlar düşünülmelidir.^​2,3​ Valproik asit ve türevleri ile bir karbapenem kullanıldığında (özellikle karbapenem başlatılırken veya durdurulurken) valproat konsantrasyonlarının yakından izlenmesi gerekir.