Merhabalar…
Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) (1), hızla tanımak ve uygun şekilde müdahale etmek için yüksek klinik şüphe gerektiren, nadir görülen ancak ölümcül bir klinik durumdur. Bu yazıda, ayırıcı tanılarımız içinde olması gereken bir nöro-psikiyatrik acilden bahsedeceğim. Benzer klinik tablo ile gelen tıbbi durumlar olduğundan dolayı, NMS tanısını koymak genellikle zorluk teşkil eder.

Bu sendrom, antipsikotik (nöroleptik) ajanların kullanımına bağlı olarak mental durum değişikliği, kaslarda rijidite, ateş ve otonomik disfonksyon ile oluşan klinik semptomlar ile karakterize, yaşamı tehdit eden nöro-psikiyatrik bir acil durumdur.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ilk olarak 1950’lerin sonlarında psikotik bozuklukların tedavisi için nöroleptik ilaçların kullanılmaya başlanmasından sonra tanımlanmıştır.

Dopamin antagonistlerine maruz kalmaya veya dopamin agonistlerinin aniden kesilmesine bağlı potansiyel olarak ölümcül bir sendromdur.

Acil servise başvuran hastalarda kullanılan ilaçların sorgulanması tanı koymamızda yardımcı başlıca unsurdur. Bilinci kapalı, yeterli anamnez alamadığımız hastalarda ise kliniğinin uyumlu olduğunu düşündüğümüz durumlarda aklımızın bir köşesinde bulunması gereken bir tanıdır.

Cinsiyet farkı gözetmeden her yaşta hasta, NMS tanısı alabilir. Ancak genç yetişkin erkeklerde görülme sıklığı daha fazladır. Nörolojik hastalığa sahip bireylerin yüksek risk altında olduğu düşünülmektedir. NMS için bildirilen yeni insidans oranları, antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen bireyler arasında %0.01-%0.02′dir.

Nöroleptik Malign Sendroma Neden Olabilen İlaçlar

Antipsikotik ajanlar

• Aripiprazol
• Klorpromazin
• Klozapin
• Flufenazin
• Haloperidol
• Olanzapin
• Paliperidon
• Perfenazin
• Ketiapin
• Tioridazin
• Ziprasidon
• Amisülpirid
• Zotepin

Hemen hemen her antipsikotik ajan, nöroleptik malign sendrom ile ilişkilendirilmiştir.

Antiemetik Ajanlar

• Domperidon
• Droperidol
• Metoklopramid
• Proklorperazin
• Risperidon

PATOFİZYOLOJİ

NMS’nin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Mevcut teoriler, tüm klinik belirtileri açıklama ve destekleyici veriler açısından sınırlıdır.

1) NMS’nin ilişkili olduğu ajan sınıfı nedeniyle, hipotalamusta ki dopamin reseptör blokajı teorileri, açıklamak için temel argüman olarak kullanılır. Hipotalamustaki merkezi dopamin reseptör blokajı, hipertermiye ve diğer disotonomi belirtilerine neden olabilir. Nigrostriatal dopamin yolaklarıyla etkileşim, rijidite ve tremor gibi parkinson benzeri semptomlara yol açabilir.
Diğer nörotransmitter sistemlerinin (gama aminobütirik asit, epinefrin, serotonin ve asetilkolin) de doğrudan veya dolaylı olarak mekanizmaya dahil olduğu düşünülmektedir.

2) Alternatif bir teoride ise, rijidite ve kas hasarının, kaslardaki mitokondriyal fonksiyonda meydana gelen doğrudan değişikliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu durum, iskelet kası kusurunu veya bu ilaçların iskelet kası üzerindeki doğrudan toksik etkisini temsil edebilir.

3) Ailesel NMS vakaları, NMS’nin genetik bir yatkınlığı olduğunu düşündürür. Genetik çalışmalar, dopamin D2 reseptör geninin spesifik bir alelinin varlığının NMS hastalarında aşırı temsil edildiğini göstermiştir.
Bu alel gen, dopamin reseptörlerinin azalmış yoğunluğu ve fonksiyonunun yanı sıra azalmış dopaminerjik aktivite ve metabolizma ile de ilişkilidir.

Klinik Bulgular

Tipik semptomlar:

• Mental durum değişikliği: Bilinç değişikliği geniş bir skalayı kapsamaktadır. Hastalar katatonik stupor ile ilişkili tepkisiz görülebilecekleri gibi, hastalarda deliryum durumu da görülebilir.
• Kas rijititesi: NMS’nin temel özelliği olarak kabul kabul edilen ‘’kurşun boru rijiditesi’’ olarak tanımlanan genel bir kas sertliği görülür. Bu semptom, antiparkinson ilaçlarla tedaviye yanıt vermeyebilir ve diğer nörolojik belirtilerle ilişkili olabilir. Bu belirtiler tremor, siyalore, akinezi, distoni, trismus, miyoklonus, dizartri ve disfajiyi içerir. Bu duruma rabdomiyoliz eşlik edebilir.
• Hipertermi: Tanımlayıcı bir semptomdur. 38°C’nin üzerindeki sıcaklıklar tipiktir, ancak 40°C’den daha yüksek sıcaklıklar bile yaygın olarak görülür.
• Otonomik disfonksyon: Taşikardi, kararsız veya yüksek kan basıncı, takipne görülebilir. Disritmiler oluşabilir.
• Atipik klinik tablolarında görülebileceği akılda bulundurulmalıdır.

Laboratuvar Bulguları

• Yüksek serum CK: NSM’nin klinik belirtilerinden olan kas rijitidesi laboratuar bulgularında genellikle şiddetli kreatin kinaz (CK) yükselmesine yol açar. NMS’de CK tipik olarak 1000 uluslararası birim/L’den fazladır ve 100.000 uluslararası birim/L’ye kadar çıkabilir. Normal CK, özellikle sendromun başlangıcında, rijidite net olarak iyi gelişmemişse görülebilir.
• Yüksek CK, özellikle hafif ila orta düzeyde, NMS’ye özgü değildir ve sıklıkla intramüsküler enjeksiyonlar ve fiziksel kısıtlamalar nedeniyle akut ve kronik psikozlu hastalarda ve bazen spesifik bir açıklama olmaksızın görülür. Bunun yanısıra, 1000 uluslararası birim/L’nin üzerindeki CK seviyeleri, muhtemelen NMS için daha spesifiktir ve CK yükselmesinin derecesi, hastalığın şiddeti ve prognozu ile ilişkilidir.
• Diğer lab bulguları spesifik değildir ancak;
• Tutarlı bir laboratuvar bulgusu lökositozdur ve beyaz kan hücresi sayısı tipik olarak 10.000 ila 40.000/mm3 arasındadır. Sola kayma mevcut olabilir.
• Laktat dehidrojenaz, alkalin fosfataz ve karaciğer transaminazlarında hafif yükselmeler yaygındır.
• Elektrolit anormallikleri; hipokalsemi, hipomagnezemi, hipo ve hipernatremi, hiperkalemi ve metabolik asidoz sıklıkla gözlenir.
• Miyoglobinürik akut böbrek yetmezliği rabdomiyolizden kaynaklanabilir.
• Düşük serum demir konsantrasyonu (ortalama 5.71 mikromol/L; normal 11 ila 32 mikromol/L) NMS hastalarında yaygın olarak görülür ve akut psikiyatrik hastalarda NMS için duyarlıdır, ancak spesifik değildir.

Uluslararası çok uzmanlıklı bir konsensus grubu, 2011’de NMS için tanı kriterleri yayınladı (2):

NMS bir dışlama tanısıdır; nöropsikiyatrik diğer durumlar, sistemik enfeksyonlar ve ilaca bağlı hipermetabolik bozukluklar ekarte edilmelidir.
Olası NMS’li hastalarda, nörolojik durumları ve enfeksiyonunu dışlamak için santral sinir sistemi görüntülemeleri ve lomber ponksiyon gereklidir. NMS’de manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (BT) tipik olarak normaldir.
İzole vakalarda, şiddetli metabolik düzensizliklerin yanı sıra serebellum ve bazal ganglionlarda malign hipertermide (MH) görüldüğü gibi yaygın serebral ödem bildirilmiştir.
Beyin omurilik sıvısı genellikle normaldir, ancak vakaların yüzde 37’sinde proteinde spesifik olmayan bir yükselme bildirilmiştir.
Konvülsif olmayan status epileptikusu dışlamak için elektroensefalografi yapılabilir. NMS hastalarında jeneralize yavaş dalga aktivitesi görülür

AYIRICI TANI

Serotonin sendromu: Serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) kullanımından kaynaklanır ve NMS’den ayırt edilmesi zor olan benzer bir klinik tabloya sahiptir. NMS hastalarından farklı tipik özellikler titreme, hiperrefleksi, miyoklonus ve ataksidir. Bulantı, kusma ve ishal de serotonin sendromunun kliniğinin ortak bir parçasıdır ve NMS’de nadiren tanımlanır. Rijidite ve hipertermi, mevcut olduğunda, NMS hastalarına göre daha az şiddetlidir. Serotonin sendromunun semptomları klasik olarak NMS’den daha hızlı gelişirken, her iki sendromun başlama hızı değişkendir ve örtüşür.

Malign hipertermi: Nadir bir genetik bozukluk olan malign hipertermi (MH), genellikle klinik durumu ile NMS’den ayrılır. Güçlü halojenli inhalasyonel anestezik ajanların ve süksinilkolin kullanımı ile ortaya çıkar. Hipertermi, kas rijiditesi ve otonomik disfonksyon ile klinik görünümü, genellikle daha şiddetli olmasına rağmen, NMS’ye oldukça benzer.

Malign katatoni: NMS’nin ayırıcı tanısında en zorlu tanı olan malign katatonide de tıpkı NMS de olduğu gibi hipertermi ve rijidite görülür. Bununla birlikte, bu sendromda, psikoz, ajitasyon ve katatonik heyecan ile karakterize edilen, genellikle birkaç haftalık davranışsal bir prodrom vardır. Laboratuvar değerleri daha tipik olarak normaldir. İki sendrom örtüşebilir.

Antiparkinson ilacının kesilmesi: NMS, parkinsonizm tedavisi gören hastalarda, L-Dopa veya dopamin agonist tedavisinin kesilmesinin yanı sıra doz azaltımı ve bir ajandan diğerine geçiş sırasında da görülür. Enfeksiyon ve cerrahi de olası tetikleyicilerdendir. Bu, NMS’den ayrı bir bozukluk olarak kabul edilebilir ve bazen NMS benzeri sendrom veya parkinsonizm hiperpireksi sendromu olarak adlandırılabilir. Bazı klinik çalışmalar sendromun ve laboratuvar bulgularının daha hafif olduğunu ve bu hastalıkta prognozun daha iyi olduğunu bildirirken, pek tabii daha ciddi vakalar ve hatta ölümler de bildirilmiştir.

Diğer ilaca bağlı sendromlar:

1) İntratekal baklofen tedavisinin kesilmesi , birkaç vaka raporunda NMS benzeri bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu durumlarda, artan kas tonusu, genellikle rijiditeden ziyade rebaund spastite olarak tanımlanır. Bununla birlikte otonomik disfonsyon, ateş ve yüksek kreatin kinaz (CK) seviyeleri ile NMS’ye benzer. Azalan gama aminobütirik asit aktivitesinin patofizyolojiden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Tedavinin yeniden başlatılmasıyla semptomlar tersine döner.

2) Antikolinerjik ilaçların intoksikasyonlarında veya yanlış ilaç kullanımına bağlı aşırı dozda ilaç alımıyla ilişkili merkezi bir antikolinerjik sendrom gözlenir. Hastalar, genellikle NMS kadar şiddetli olmayan ensefalopati ve yüksek vücut sıcaklıkları ile başvururlar. NMS’de görülen diğer özellikler (terleme, sertlik ve yüksek CK seviyeleri) burada yoktur, NMS’nin atipik özellikleri (kızarma, midriyazis, mesane distansiyonu) yaygındır.

⦁ Başta kokain ve ecstasy olmak üzere (3,4-metilendioksimetamfetamin ) belirli eğlence amaçlı ilaçlarla akut zehirlenme, NMS ile karıştırılabilir. Her ikisi de merkezi sinir sisteminin güçlü uyarıcıları olan bu ajanlar, yüksek uyanıklık, enerji ve öfori ürettikleri için istismarcılar için çekicidir; ancak bu aynı etkiler psikomotor ajitasyon, deliryum ve hatta psikoz olarak da kendini gösterebilir.

⦁ Genellikle artan fiziksel efor ve ortam sıcaklığı ile bağlantılı olarak hipertermi ve rabdomiyoliz gelişebilir. Rijidite bu durumlarda yaygın değildir.

⦁ NMS’li hastada alternatif nörolojik ve tıbbi bozukluklar düşünülmelidir. Bu bozuklukların klinik semptomları, özellikle eş zamanlı antipsikotik kullanımının ekstrapiramidal yan etkileri olan hastalarda NMS ile örtüşebilir. Bu tanılar gözden kaçırılmamalıdır.

• Merkezi sinir sistemi enfeksiyonu (Örn: Menenjit,ensefalit)
• Sistemik enfeksyonlar ( Örn: Pnömoni, sepsis)
• Nöbetler
• Akut hidrosefali
• Akut omurilik yaralanması
• Sıcak çarpması (antipsikotikler termoregülasyonu bozarak sıcak çarpmasına zemin hazırlar)
• Akut distoni
• Tetanoz
• Merkezi sinir sistemi vasküliti
• Tirotoksikoz
• Feokromositoma
• İlaç zehirlenmesi, toksisite (örneğin, fensiklidin, ecstasy, kokain, amfetaminler, lityum )
• Otoimmün veya paraneoplastik ensefalit
• Akut porfiri

TEDAVİ

NMS’ye neden olan nöroleptik ajanın derhal kesilmesi tedavide ilk adımdır.
NMS’nin ana tedavisi destekleyici tedavidir. Her hasta için klinik farklı olduğundan tedavi hasta bazlı düşünülmelidir.
Bir çok durumda, NMS kendi kendini sınırlayan bir iyatrojenik bozukluktur ve tıbbi tedavi semptomları tersine çevirmek için yeterli olabilir.
NMS’li hastaların çoğu hastalığın akut fazında dehidrate olduğu için hidrasyon tedavisi gözardı edilmemelidir.
Elektrolit inbalansı kontrol edilmeli ve müdahale edilmelidir.
Hipertermi durumunda, fiziksel soğutma önlemleri çok önemlidir.
Kardiyorespiratuar yetmezlik, böbrek yetmezliği, aspirasyon pnömonisi ve koagülopati komplikasyonları için yoğun tıbbi izleme endikedir.
Benzodiazepinler, özellikle daha hafif vakalarda semptomları iyileştirebilir ve iyileşmeyi hızlandırabilir.

Lorazepam (örneğin, her 4-6 saatte bir 1-2 mg intravenöz) veya Diazepam , sekiz saatte bir 10 mg IV olarak dozlanır.
Birçok uzman, dopaminerjik ajanlarla farmakoterapiyi savunmaktadır.
Bromokriptin ve amantadin, NMS’de parkinsonizmi tersine çevirebilir, iyileşme süresini kısaltabilir ve tek başına veya diğer tedavilerle birlikte kullanıldığında ölüm oranlarını yarı yarıya azaltabilir.
Bir dopamin agonisti olan bromokriptin, kayıp dopaminerjik tonu geri kazandırmak için kullanılabilir.
Psikotik hastalarda iyi tolere edilir. Her 6 ila 8 saatte bir 2.5 mg’lık dozlar (nazogastrik tüp yoluyla), maksimum 40 mg/gün doza kadar titre edilir.
Bunun NMS kontrol edildikten sonra 10 gün daha devam ettirilmesi ve ardından yavaş yavaş azaltılması önerilir.
Bromokriptin yan etki olarak psikozu kötüleştirebilir ve hipotansiyon ve kusmayı hızlandırabilir.

Amantadin, dopaminerjik ve antikolinerjik etkilere sahiptir ve bromokriptine alternatif olarak kullanılır.
Başlangıç dozu ağızdan veya gastrik tüp yoluyla 100 mg’dır ve her 12 saatte bir maksimum 200 mg doza kadar gerektiği şekilde titre edilir.
Dantrolen, aşırı hipertermi ve rijidite ile ilişkili NMS vakalarında faydalı görünen bir iskelet kası gevşeticidir.
Benzodiazepinler veya bir dopamin agonisti, dantrolen ile birlikte kullanılabilir, ancak dantrolen, kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte uygulanmamalıdır, çünkü bu kombinasyon kardiyovasküler kollapsı hızlandırabilir.
Dantrolen, doğrudan etkili bir iskelet kası gevşeticidir ve malign hiperterminin (MH) tedavisinde de etkilidir. 1 ila 2.5 mg/kg IV dozları tipik olarak yetişkinlerde kullanılır ve maksimum 10 mg/kg/gün doza kadar tekrarlanabilir
Etkinlik, ısı üretiminin yanı sıra sertlikte azalmayı içerir ve etkiler uygulamadan birkaç dakika sonra rapor edilir.
İlişkili hepatotoksisite riski vardır.
Bazı klinisyen görüşleri birkaç gün sonra tedavinin kesilmesini önerirken, farklı bir diğer görüş, nüksü en aza indirmek için 10 gün devam etmeyi ve ardından yavaş yavaş azaltmayı önermektedir.
Belirtiler şiddetli olduğunda yoğun bakım ünitesi takibi ve tedavisi gereklidir.
Diğer potansiyel katkıda bulunan psikotropik ajanlar ( lityum, antikolinerjik tedavi, serotonerjik ajanlar) da mümkünse durdurulmalıdır.

NMS’nin komplikasyonları yaygın ve şiddetlidir, hatta ölümcüldür.

●Dehidrasyon
●Elektrolit dengesizliği
●Rabdomiyoliz ile ilişkili akut böbrek yetmezliği
●Torsades de pointes ve kalp durması dahil olmak üzere kardiyak aritmiler
●Miyokardiyal enfarktüs
●Kardiyomiyopati
●Göğüs duvarı sertliğine bağlı solunum yetmezliği, aspirasyon pnömonisi, pulmoner emboli
●Derin ven tromboflebiti
●Trombositopeni
●Derin ven trombozu
●Hipertermi ve metabolik bozukluklardan kaynaklanan nöbetler
●Karaciğer yetmezliği
●Sepsis

PROGNOZ

Bildirilen ortalama iyileşme süreleri 7 ila 11 gündür. 6 aydır devam eden rezidü katatoni ve motor belirtileri olan vakalar bildirilmiştir. Uzun süreli bir seyir için risk faktörleri, depo antipsikotik kullanımı ve eşlik eden nörolojik hadiselerdir. Çoğu hasta, şiddetli hipoksi veya uzun süre aşırı derecede yüksek ateş olması dışında nörolojik sekel olmadan iyileşir.
Hastalık şiddeti ve tıbbi komplikasyonların ortaya çıkması, mortalitenin en güçlü nedenleridir.

ÖZET

• Nöroleptik malign sendrom (NMS), antipsikotik (nöroleptik) ajanların kullanımı ile ilişkili ve belirgin bir klinik sendrom ile karakterize, yaşamı tehdit eden nörolojik bir acil durumdur.
• Antipsikotik kullanımı veya dopamin yoksunluğu ortamında dört ana klinik özellikten (mental durum değişikliği, rijidite, ateş veya otonomik disfonksyon) herhangi ikisi ortaya çıktığında tanıdan şüphelenilmelidir.
• Ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekenler menenjit, ensefalit, sistemik enfeksiyonlar, sıcak çarpması ve diğer ilaca bağlı disotonomileridir.
• Tanı da kreatin kinazın (CK) dışında spesifik bir tanı testi yoktur. Ekartasyon tanısıdır.
• NMS’li hastaların yönetimi, kliniğe göre semptomatik destekleyici tedavidir.
• Herhangi bir NMS şüphesi olduğunda, antipsikotik ajanlar kesilmelidir. Hastalar, klinik belirtileri ve laboratuvar değerleri yakından izlenmelidir.
• Belirgin hipertermi ve rijiditesi olan hastalar, bir yoğun bakım ünitesinde takip edilmeli, otonomik disfonksyon açısından ve gelişebilecek komplikasyonlar açısından yakından izlenmelidir.
• NMS’nin klinisyenler için artan farkındalığı sayesinde, daha hızlı tedavi ve komplikasyonların yönetimiyle hastalığın mortalitesinde azalma gözlenmiştir.

Sorularınıza cevap olan bir yazı olması umuduyla…

Kaynakça

1. https://www.uptodate.com/ Neuroleptic malignant syndrom.
2. https://www.psychiatrist.com/pcc/effects/neuroleptic-malignant-syndrome/neuroleptic-malignant-syndrome/.