Gram pozitif sporlu ve zorunlu anaerobik bir basil olan Clostridium botulinum tarafından üretilen bir nörotoksinin neden olduğu nadir ancak ölümcül bir nöroparalitik sendrom; Botulizm.

Tarihsel Süreç

Muhtemelen insanlık tarihinin başından beri bizimle birlikte, ancak hakkında elde edilen kayıtlar sınırlıdır. Belli dinsel tabular, yasaklar ile hakkında fikir sahibi olduğumuz bu etken ile ulaşılabilen en eski kaynak belki de Bizans İmparatoru VI. Leo’nun kan sosislerini yasaklaması olabilir. 1700’lü yıllarda Almanya’da bir kasabada yüzlerce kişinin sosis yedikten sonra gösterdiği zehirlenme bulguları ile hastalığa Latince sosis anlamına gelen “botellus” dan türetilen botulismus denmiştir. ^​1​ Hastalık etkeni tam olarak açıklanamasa da 1817’de Dr. Justinus Christian Kerner tarafından botulizm semptomlar tanımlandı. Dr. Justinus Christian Kerner (1786-1862), Baden-Württemberg’de yaşayan romantik bir şair ve hekimdi . Bozulmuş sosis yedikten sonra ölen bölge halkı hakkındaki raporlarında botulinum toksininin etkilerini anlattı. Botulizm, ondan sonra “Kerner Hastalığı” olarak da adlandırıldı. ^​2​

Etkenin Tanınması

Bu tanımdan neredeyse 100 yıl sonra yine bir Avrupa kasabasında bu sefer cenaze yemeğinde yedikleri füme jambondan zehirlenen bir grup insan bilim dünyasının dikkatini çekmeyi başardı. 1897 yılında Ghent Üniversitesi’nde bakteriyoloji profesörü Emile Pierre van Ermengem etkenimizi Clostridium Botulinum tanımladı. ^​3​ Sanılanın aksine “sosis” benzetmesini şeklinden dolayı değil; ilk ilişkilendirildiği besinlerden dolayı alan bakteri zamanla hayatımızda bir zehirden çok ilaç olarak da yer etmeye başladı.^​2,4​

Mikrobiyoloji

C. botulinum zorunlu anaerob, sporlu, gram pozitif bir basildir. Her yerde bulunur ve tüm biyolojik yüzeylerinden kolayca izole edilir ve coğrafi fark gözetmeksizin dünya çapında toprak ve deniz tortularında bulunur.^​5​ Yüksek ısıya, asit ve anaerop ortama dirençli sporlar gıdayı kontamine ettiğinde herhangi bir koku ya da renk değişikliği yapmazlar. Sporların kendisi ısıya dirençli iken toksinleri ısıya duyarlıdır. ^​3​

Patogenez

Botulinum toksini belki de bilinen en güçlü zehir ve en güçlü bakteriyel toksindir. Bir gram toksinin milyonda biri erişkin bir insanı, bir bardak ise tüm dünya nüfusunu yok edebilir düşüncesi ile II. Dünya Savaşı sırasında bir çok ülke bu toksini üretmiş; ancak hiçbiri kullanılmamıştır. ^​1​

A’dan H’ye 8 farklı tip toksin sınıflandırılmıştır. Bunların bazıları insanda etkili iken bazıları kanatlı hayvanlarda bazıları ise insan dışı memelilerde etkilidir. ^​6​ Etkisinin kesin mekanizması tam olarak anlaşılmamış olsa da, giderek artan kanıtlar, nörotoksinin presinaptik sinir terminalindeki spesifik reseptörlere bağlandığını göstermiştir. Toksin motor ve duyu nöronları dahil olmak üzere çizgili ve düz kaslar, gözyaşı, tükürük ve ter bezleri gibi birçok dokuyu hedefleyebilir. Botulinum toksininin hem uyarıcı hem de bloke edici etkileri olabilir ancak uyarıcı nöronlarda daha aktiftir. ^​7​ Dopamin, serotonin, somatostatin, noradrenalin ve GABA dahil olmak üzere birçok bileşiğin salınımını engellediği gösterilmiştir. Nörotoksin boyutu nedeniyle kan beyin bariyerini geçememesi sinir sistemine ulaşmasında farklı yollar denemesine yol açmıştır. Yapılan araştırmalarda sistemik yayılma , aksonal retrograd veya anterograd taşıma yoluyla ulaşabileceğine dair kanıtlar artıyor. ^​8​

Toksinin kendisinin de kokusu veya tadı yoktur. Oral yolla vücuda alındığında, öncelikle mide ve ince bağırsak tarafından emilen toksin; mide asiditesi ve sindirim enzimleri tarafından bozulmaya karşı dirençlidir. Erişkinlerin aksine bebeklerde ise gastrointestinal sistem (GİS) florası yeterince gelişmemiştir. Bu sebeple sporların yutulması ve sporların kolonize olmasıyla vücutta endojen bir toksin kaynağı oluşturur.

Epidemiyoloji

Günümüzde botulizm sendromu, edinme şekline göre değişen çeşitli biçimlerde ortaya çıkar. Bazı kaynaklarda sınıflandırma yapılırken iyatrojenik, yetişkin tür ve biyoterörizm “sınıflandırılamayan” olarak adlandırılmıştır; ancak biz burada o grupları da ayrı olarak inceleyeceğiz.

Botulizm türleri ve kaynakları

1. İnfant botulizmi
2. Gıda kaynaklı botulizm
3. Yara botulizmi
4. İyatrojenik botulizm 
5. Yetişkin bağırsak kolonizasyonu
6. Biyoterörizmle ilişkili botulizm

İnfant botulizmi

İnfant ya da bebek botulizmi , bebekleri 1 hafta – 12 ay arasında etkilemektedir, ancak medyan başlangıç ​​yaşı üç ila dört aydır. ^​9​ Gelişmiş ülkelerde vakaların çoğu inşaat ya da tarımsal ekim gibi toprağı hareketlendiren ortamlarda bulunan infantların C. botulinum sporları içeren tozları yutması ile ortaya çıksa da infant botilizmi denildiği zaman akla ilk gelen tabi ki bal tüketimi olmaktadır. ^​10,11​ Küçük yaş ve henüz rekabetçi bağırsak florasının gelişmemiş olması, yatkınlığı arttıran faktörlerdir. Anne sütündeki kolostrum bir miktar koruma sağlamakla birlikte , mama ya da katı gıdalara geçiş sırasında bebekler duyarlı hale gelebilir. ^​12​

Bebekler tipik olarak öncelikle kabızlık ve yetersiz beslenme ile başvururlar. Ardından ilerleyici hipotoni ve güçsüzlük başlar. Gözyaşı ve tükürük salgısında azalma, değişken kalp hızı ve kan basıncı izlenebilir. Atipik vakalarda bebekler, başlangıçtaki tipik kabızlık, pitoz güçsüzlük gibi şikayetleri olmadan; kısa süreli oral alım azlığının ardından katastrofik kollaps veya hızlı kötüleşme ile başvurabilir. ^​13​ İnfant botulizmi öncesinde belirgin bir semptom olmadan da hayatı tehdit eden solunum yetmezliği ile ortaya çıkabilir .

Ani başlayan emmede azalma, pitoz, hareket kaybı ve kabızlığı olan bir bebekte İnfant botulizminden şüphelenilmelidir. Ancak İnfant botulizmi çok nadirdir ve tanı sıklıkla atlanır. ^​14​

Gıda kaynaklı botulizm

Gıda kaynaklı botulizm, önceden oluşmuş toksin ile kontamine gıdaların tüketilmesi ile meydana gelir. Ev yapımı konservelerden bulaşabileceği gibi; tütsülenmiş, fermente edilmiş, tuzlanmış et ve balık ürünleri ya da endüstriyel üretim konserve gıdalardan da bulaş olabilir. Kuluçka süresi 2 haftaya kadar uzayabilir; ancak, semptomlar genellikle toksinin alınmasından 12 – 36 saat sonra başlar. ^​15,16​  Sıklıkla bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, ağız kuruluğu gibi nonspesifik GİS semptomların yanı sıra hastalarda nöropatiler ve güçsüzlük izlenir; ancak bu semptomların hastalığın seyri boyunca bir sıralaması yoktur herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.^​17​ Bulanık görme ve diplopi hastayı bize yönlendiren ilk nörolojik semptomlardır. Simetrik ve proksimalde daha belirgin olan güçsüzlük, solunum yetmezliği, disfaji, dizartri olabilir. ^​18​ Hastaların büyük çoğunluğunda GİS semptomları olsa dahi her hastada nörolojik tutulum olmayabilir.^​19​

Yara botulizmi

C. botulinum yaraları enfekte edebilir ve bulunduğu yerde nörotoksin üretebilir. Yara botulizmi, sıklıkla eroin ve çeşitli kötü kullanılan maddelerin deri altı veya kas içi enjeksiyonları ile ilişkilendirilmiştir. ^​20​ Ayrıca sık tekrarlayan tedavi amaçlı enjeksiyonlarda da yara botulizmi izlenmiştir. Her türlü sıyrık, laserasyon, açık kırıklar, cerrahi insizyonlar ve hatta belirgin cilt kusuru olmayan kapalı hematom içeren vakalar da yara botulizmi için risk faktörüdür. ^​21,22​

Gıda kaynaklı botulizmden farklı olarak GİS semptomları ön planda değildir, kuluşka süresi daha duzundur ve gıda kaynaklı enfeksiyonun aksine hastalarda ateş ve lökositoz izlenir.^​23​

İyatrojenik botulizm

Kozmetik amaçla kullanılan toksinin iyatrojenik olarak fazla verildiği vakalar literatürde bildirilmiştir. ^​24,25​

Yetişkin bağırsak kolonizasyonu  

Literatürde “yetişkin bağırsak toksemisi” veya “enterik enfeksiyöz botulizm” olarak da adlandırılan bu form oldukça nadirdir. Sağlıklı yetişkinlerde bağırsak florasında kolonizasyona imkan olmamakla birlikte; kolonizasyona sebep olan flora ya da mukozal değişiklikler henüz bilinmemektedir. Literatürde inflamatuar bağırsak hastalığı, yakın zamanda gastrointestinal cerrahi ve aklorhidrisi olan hastalarda ve bir nakil hastasında kolonizasyona atfedilen botulizm bildirilmiştir.^{​8,26,27​}

Biyoterörizmle ilişkili botulizm

Bilinen en ölümcül toksinlerden biri olan botilinum toksini aynı zamanda potansiyel bir biyoterör ajanı olarak tanımlanmıştır. 1972’de Biyolojik ve Zehirli Silahlar Sözleşmesi’nde; biyolojik silahların hem araştırılmasını hem de üretimini yasaklanmıştır, fakat birçok ülkenin botulinum toksin kaynaklarına sahip olduğuna inanılmaktadır. ^​28,29​ 1995 yılında Tokyo’da terörist bir grup tarafından aerosolize botulinum toksini kullanmış ne var ki başarısızlıkla sonuçlanmıştır.^​30​

Biyoterörizmle ilişkili botulizm toksini muhtemelen inhalasyon yoluyla denenecektir. Toksini aerosol hale getirebilmek için konsantre ve stabilize edilmesindeki zorluklar, biyoterörizm ajanı olarak kullanımının önündeki başlıca engellerdir. Ancak; aerosolize botulinum toksini, olur da başarılı bir şekilde uygulanırsa, temastan sonraki ilk 12 -72 saat içinde belirgin bulbar felç (diplopi, dizartri, disfoni ve disfaji) ve eşlik eden akut simetrik inen flask paralizi oluşturacaktır. ^​28,31​ Tabi ki GİS üzerinden maruziyet de başka bir olası saldırı türü olabilir.

Klinik Bulgular

Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal gibi nonspesifik GİS bulguları dışında^​19,32​ Botulizm klasik olarak simetrik, desendan güçsüzlükle birlikte akut gelişen bilateral kraniyal nöropati ile karakterizedir.

Ø Ateşin eşlik etmediği
Ø Bulanık görme dışında duyusal kusurların olmadığı
Ø Normal duyu ve zihinsel durum (Bilinç açık)
Ø Normal nabız veya normotansiyon ve bradikardinin eşlik ettiği
Ø Simetrik nörolojik defisit

Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC)’nin botulizm tanı kriterleri

Semptomlar bulanık görme (pupiller dilatasyona ve kraniyal sinirlerin III, IV ve VI felçlerine sekonder), diplopi, nistagmus, pitoz, disfaji, dizartri ve yüz kaslarında güçsüzlük izlenen kraniyal sinir disfonksiyonu ile karakterizedir. Nörolojik bulgular genellikle simetriktir, ancak nadiren tek taraflı da izlenebilir. ^​33​ Kas güçsüzlüğü genellikle gövde ve üst ekstremitelerden alt ekstremitelere doğru ilerler. Düz kas felci nedeniyle idrar retansiyonu ve kabızlık yaygındır. Nadiren, paresteziler ve asimetrik uzuv zayıflığı meydana gelir . Diyafram felci sonucu solunum sıkıntısı yaşayan hastalarda sıklıkla entübasyon ve mekanik ventilasyon ihtiyacı gelişir. ^​15​  

Tanı

Tanı için ilk önce klinik şüphe gereklidir. Ak ve ark. kanıta dayalı yaptığı bir çalışmada tanı için bazı kriterler ortaya çıkmıştır. ^​34​

Kriterlerin duyarlılığı değerlendirildiğinde her üç madde de mevcut olduğunda, botulizm duyarlılığı yaklaşık %78- %89’dur. Önerilen bu klinik kriterler, botulizmli hastaların tanımlanmasını iyileştirmek için bir araç olarak önerilmiştir. Tanı kriterleri, gerektiğinde her seviyedeki sağlık çalışanı tarafından kullanılmak üzere ve 1 dakika içinde uygulanabilir şekilde tasarlanmıştır . Bu şekilde, olası bir toplu yaralanma durumunda hasta triyajını kolaylaştırabilir.

Tetkik

Bununla birlikte tabi ki benzer semptomları verebilecek tüm ayırıcı tanılar değerlendirilmeli ve hasta ayrıntılı bir fizik muayeneden geçmeli. Laboratuvar doğrulaması için farklı senaryolar farklı tetkikler gerektirir.

• Bebek botulizmi: Dışkı örneklerinde C. botulinum sporlarının izolasyonu ve botulinum toksininin tanımlanması ile tanı koyulur.
• Gıda kaynaklı botulizm: Toksin alımdan sonraki 12 güne kadar serumda tespit edilebilir, ayrıca dışkıda, kusmukta ve/veya şüpheli gıda kaynaklarında da toksin tespit edilebilir.
• Yara botulizmi : C. botulinum’un yara bölgesinden izolasyonu tanısaldır. Ancak numuneler uygun şekilde anaerobik taşıma ortamı kullanılarak toplanmalı ve taşınmalıdır.
• Yetişkin bağırsak kolonizasyonu botulizmi: Dışkı örneklerinde C. botulinum sporlarının izolasyonu ve botulinum toksininin tanımlanması ile tanı alır.
• Biyoterörizmle ilişkili botulizm : Olası bir saldırı durumunda, serum veya diğer numunelerdeki toksin seviyesi tespit edilecek kadar yüksek olmayabilir. Bu nedenle, testlerin negatif olması, çok sayıda hastanın klinik olarak uyumlu olması durumunda biyoterörizm olasılığını dışlamamalıdır.^​8​

Aynı zamanda Botulismus bir halk sağlığı problemi olduğu için bildirimi zorunlu hastalıklar arasında yer alır. Hastalıktan şüphelenilmesi/ön tanı durumunda dahi hekim ya da sağlık personeli durumu Bulaşıcı Hastalıklar Birimi’ne bildirmelidir.

Tedavi

Botulizm şüphesi olan (klinik belirti, semptom veya öykü) hasta mutlaka hastaneye yatırılmalı ve solunum yetmezliği açısından yakından izlenmelidir. Tedavi genel olarak tüm hastalarda olduğu gibi ABC ile başlar, spesifik antitoksin ve destek tedaviyi içerir.

Hastalar hızla solunum yetmezliğine girebileceği ve en sık ölüm sebebi respiratuvar – bulber paralizi olduğu için erken entübasyon ve mekanik ventilasyon desteği ön planda olmalıdır. Desenden paralizi nedeniyle GİS paralizisi unutulmamalı, hastalar ileus açısından takip edilmeli; aspirasyon riski için nazogastrik sonda uygulaması yapılmalıdır.

Antitoksin

Antitoksin, botulizm için ana tedavi seçeneğidir; ancak antitoksin mevcut felci geri çeviremediğinden botulizm tanısı konulduktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Çeşitli botulinum antitoksinleri ve tedavileri mevcuttur. Dozaj ve uygulama, elinizde bulunan botulinum antitoksininin türüne bağlıdır.^​8​

Diğer Tedaviler

Gıda kaynaklı alımda eğer hastada ileus düşünülmüyorsa lavman uygulaması yapılabilir.

Antibiyotikler yara botulizmi dışında önerilmemekte. Yara botulizminde hastaya antitoksin verildikten sonra Penisilin G (6×3 milyon ünite IV), ya da metronidazol (3×500 mg IV) kullanılabilir. Gel gelelim aminoglikozid, polimiksin ve tetrasiklin kendi olası nörotoksik etkilerinden dolayı kullanılmamalıdır.^​3​

Ek olarak yara botulizminde debridman ve tetanoz profilaksisi önerilmektedir. Bununla beraber lökositoz ve ateş durumunda yara yeri tekrar değerlendirilmeli ve derin yumuşak doku enfeksiyorları için tetikte olunmalıdır.

Deneysel olarak Guanidin (nöromüsküler kavşakta asetilkolin salınımını artıran bir ilaç) ve plazmaferez çalışmaları mevcut olup henüz etkinliği kanıtlanmamıştır.

Son Söz

Her halk sağlığı probleminde olduğu gibi Botulizm için de en etkili silahımız korunma olacaktır. Toplumun bilgilendirilmesi, annelerin eğitimi, sağlık personelinin asepsi kurallarına uyması en önemli sebepleri ortadan kaldıracaktır. 1 yaş altı bebeklere bal vermeden, ev yapımı konserveleri uygun yaparak, enfekte yaraları hızla değerlendirip tedavisini yaptığımızda dileyeceğimiz tek şey “Dünya Barışı” olur.