GLP-1 Reseptör Agonistlerinin Uygunsuz Kullanımı: Acil Servis Perspektifi

Glukagon like peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1 RA), tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ve insülin sekresyonunu artırarak, glukagon salınımını baskılayarak ve mide boşalmasını yavaşlatarak glisemik kontrolü sağlayan ajanlardır. Bu grup ilaçların öne çıkan üyelerinden biri olan semaglutid (ticari adıyla Ozempic), son yıllarda sadece diyabet değil, obezite tedavisinde de etkili olması nedeniyle dikkat çekmektedir.

Başta Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration, FDA) olmak üzere çeşitli düzenleyici kurumlar, belirli kriterleri sağlayan obez bireylerde semaglutid kullanımını onaylamış olsa da sosyal medya ve estetik kaygıların etkisiyle endikasyon dışı (off-label) ve kontrolsüz kullanımı giderek artmaktadır. Bu durum, medyada “zayıflama iğnesi” olarak lanse edilen bu ilacın, diyabetik olmayan genç bireyler ve hatta sağlık profesyonelleri tarafından bile reçetesiz temin edilmesine yol açmıştır.

Acil servisler, son yıllarda giderek artan şekilde zayıflama amacıyla kullanılan GLP-1 reseptör agonistlerine bağlı gelişen istenmeyen etkilerle başvuran hastalarla karşılaşmaktadır. Oysa semaglutid gibi ajanlar, uygun endikasyonlarla ve hekim kontrolünde kullanıldığında hem diyabet hem de obezite tedavisinde önemli faydalar sunmakta, kardiyometabolik riskleri azaltma potansiyeliyle öne çıkmaktadır. Ancak bu ilaçların, estetik kaygılarla ve kontrolsüz biçimde temin edilerek kullanılması, klinik açıdan ciddi sonuçlar doğurabilmektedir. Bu yazı, semaglutid gibi GLP-1 agonistlerinin bilinçsiz ve hekim dışı kullanımlarının acil servise yansıyan klinik sonuçlarını değerlendirmeyi ve bu konuda sağlık profesyonelleri için farkındalık oluşturmayı amaçlamaktadır.

1. GLP-1 RA Etki Mekanizması

GLP-1 proglukagon molekülünden türeyen ve en çok bağırsaktaki L hücreleri, pankreas α hücreleri ve beyindeki soliter çekirdek nöronları tarafından salgılanan bir inkretin hormonudur.^​1​ Yemek alımı sonrası salınan GLP-1, kan şekeri kontrolünde çok yönlü görev üstlenir: glukoz varlığında insülin salgısını artırır, glukagonu baskılar, mide boşalmasını geciktirir ve iştahı azaltır. Ancak fizyolojik GLP-1’in etkisi oldukça kısadır; dolaşımda yalnızca 1–2 dakika kalır ve hızla dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından parçalanarak etkinliğini yitirir.^​2​

Bu kısa etki süresi nedeniyle geliştirilen GLP-1 RA ilaçları, doğal GLP-1’i yapısal olarak taklit eder ve DPP-4’e dirençli olacak şekilde modifiye edilmiştir. Bu sayede daha uzun yarı ömürle daha kalıcı etki sağlarlar. GLP-1RA’lar, hücre yüzeyinde bulunan GLP-1 reseptörlerine bağlanarak etki eder. Bu reseptörler yalnızca pankreasta değil, beyin, mide, böbrek ve kalp gibi birçok organda da bulunur. Bu yaygın dağılım, GLP-1 RA’ların yalnızca glisemik kontrol değil, aynı zamanda iştah, kilo yönetimi, kardiyovasküler denge ve merkezi sinir sistemi üzerindeki etkilerini de açıklar.^​3,4​

GLP-1RA’lar, kan şekeri düzeyini düşürme konusunda etkili olmalarına karşın, bu etkilerini glukoz bağımlı olarak gerçekleştirdikleri için hipoglisemi riski oldukça düşüktür. Mide boşalmasını yavaşlatarak erken tokluk hissi oluşturur ve bu da kilo kaybını destekler. Özellikle semaglutid gibi ajanlar hem glisemik kontrol hem de kilo kaybı açısından en etkili moleküller arasında gösterilmektedir.^​5​

Bu moleküllerin kökeninde dikkat çekici bir doğa gözlemi yer alır: Kuzey Amerika’ya özgü bir kertenkele türü olan Gila canavarı tek öğünde kendi vücut ağırlığının yaklaşık yarısı kadar besin tüketebilir; buna rağmen kan şekeri dengesi bozulmaz. Bu durum araştırmacıların dikkatini çekmiş ve bu hayvanın tükürüğünde bulunan exendin-4 adlı peptid, insan GLP-1’ine benzerliği nedeniyle ilk uzun etkili GLP-1 analoğu olan exenatide’in geliştirilmesine ilham vermiştir. Exendin-4, DPP-4 yıkımına karşı dirençli olduğu için uzun etkilidir ve günümüzde kullanılan modern GLP-1 RA’ların temelini oluşturmuştur.^​6​

2. GLP-1 RA Endikasyonları ve Etkinliği

Fazla kilolu ve obeziteli bireylerde kilo kaybı sağlayan tedavi seçeneklerinin (örneğin orlistat, fentermin-topiramat kombinasyonu, liraglutid, semaglutid ve tirzepatid) prediyabetin tip 2 diyabete ilerleme riskini azalttığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Vücut kitle indeksi (VKİ) ≥35 kg/m² olan ve metformin tedavisinden yeterli yanıt alınamayan prediyabetli hastalarda GLP-1 reseptör agonistlerinin (GLP-1RA) tercih edilebileceği bildirilmektedir. Liraglutid ile yürütülen 56 haftalık bir çalışmada, katılımcıların %61,2’sinin prediyabetik olduğu, günde 3 mg dozunda uygulanan liraglutid tedavisinin prediyabetten diyabete geçişi anlamlı şekilde azalttığı ve birçok bireyde normoglisemiye dönüş sağladığı ortaya konmuştur.^​7,8​

Obeziteli bireylerde semaglutid tedavisinin etkinliği, kapsamlı STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity) Faz 3a klinik çalışmalarıyla değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar farklı hasta gruplarında semaglutidin kilo kontrolü üzerindeki etkilerini analiz etmiş ve genellikle 16 haftalık doz artırımı ile toplam 68 haftayı kapsayan bir tedavi sürecini izlemiştir.^​9–12​

STEP 1–4 çalışmaları, haftalık 2,4 mg subkutan semaglutid uygulamasını değerlendirmiş ve yaklaşık 4600 bireyin dahil olduğu bu çalışmalarda; STEP 1, 3 ve 4 gruplarında ortalama kilo kaybı %14,9 ila %17,4 arasında saptanırken, plasebo grubunda bu oran %2,5–6,0 düzeyinde kalmıştır. Katılımcıların yaklaşık %86–89’u vücut ağırlıklarının %5’inden fazlasını, %69–79’u %10’dan fazlasını ve %50–64’ü ise %15’ten fazlasını kaybetmiştir. Diyabet tanısı olan obez bireyleri içeren STEP 2 çalışmasında ise haftalık 2,4 mg dozda ortalama kilo kaybı %9,6 olarak bildirilmiş; %69’a yakını %5’lik, %46’sı %10’luk ve %26’sı ise %15’lik kilo kaybı sağlamıştır.^​9–12​

Kardiyovasküler güvenlik açısından yürütülen SELECT çalışmasında, diyabeti olmayan, ancak kardiyovasküler hastalık öyküsü olan obez bireylerde haftalık 2,4 mg semaglutid kullanımının; kardiyovasküler nedenli ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve inme riskini istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir (HR: 0,80; %95 GA: 0,72–0,90; p<0,001).^​13​

3. Semaglutid Kullanımında Klinik Güvenlik ve Yan Etkiler

3.1. Kontrendikasyonlar

Semaglutid, bazı hasta gruplarında kullanılmamalıdır. Özellikle kişisel veya ailesel medüller tiroid kanseri öyküsü olanlar ile multipl endokrin neoplazi sendromu tip 2 (MEN-2) tanısı alan hastalarda kesin kontrendikedir. Ayrıca semaglutid ya da içeriğindeki bileşenlere karşı alerjisi olan bireylerde, gastroparezi veya inflamatuvar bağırsak hastalığı öyküsü olanlarda da kullanılmamalıdır.^​14​ Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) kılavuzlarında gebelerde, emzirenlerde, akut pankreatit geçirme öyküsü bulunanlarda da kullanımı önerilmemektedir.^​8​

3.2. Uyarılar ve Önlemler

Semaglutid tedavisi sırasında bazı ciddi yan etkiler ortaya çıkabilir. Klinik çalışmalarda akut pankreatit bildirilmiştir; bu nedenle şüphelenildiğinde ilaç hemen kesilmeli ve doğrulandıysa tekrar başlanmamalıdır. Diyabetik retinopatisi olan hastalarda, tedavi sırasında retinopati komplikasyonları izlenmiştir ve bu nedenle dikkatle takip gerektirir.^​14​

İlacın başkalarıyla paylaşılması kesinlikle yasaktır, iğnesi değişse bile kalemin kişisel olması gerekir. Hipoglisemi, özellikle insülin veya sulfonilüre gibi diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanıldığında daha sık görülür. Ayrıca, şiddetli gastrointestinal yan etkiler (örneğin sürekli ishal, kusma) durumunda böbrek fonksiyonu bozulabilir; bu nedenle böbrek yetmezliği riski taşıyan hastalarda dikkatli izlem önerilir.^​14​

3.3. İlaç Etkileşimleri

Semaglutid, mide boşalmasını geciktirdiği için oral yolla alınan bazı ilaçların emilimini değiştirebilir. Bu durum, özellikle dar terapötik aralığı olan ilaçlar açısından klinik önem taşıyabilir. Hekimlerin eşzamanlı ilaç kullanımında bu durumu dikkate alması gerekir.

3.4. Yaygın Yan Etkiler

En sık bildirilen yan etkiler arasında bulantı, kusma, ishal, kabızlık, karın ağrısı ve iştah azalması yer alır. Bazı bireylerde, özellikle tedavinin başlangıcında bu yan etkiler daha belirgin olabilir. Ayrıca, tedavinin kesilmesiyle birlikte kilo alımı görülebilir. “Ozempic yüzü” olarak tanımlanan, yüz hacminde çökme ile karakterize estetik değişiklikler de bazı hastalarda rapor edilmiştir.^​14​

3.5. Ciddi Yan Etkiler ve Advers Reaksiyonlar

Semaglutid tedavisine bağlı olarak gelişebilecek ciddi durumlar arasında hipoglisemi, pankreatit, böbrek yetmezliği, görme değişiklikleri, safra kesesi hastalıkları ve tiroid tümörleri yer alır. Alerjik reaksiyonlar nadir görülmekle birlikte, ciltte döküntü, yüzde şişme, nefes darlığı gibi belirtilerle kendini gösterebilir ve acil müdahale gerektirebilir. Ayrıca ileus gibi ciddi komplikasyonlar da nadiren bildirilmiştir.^​14​

3.6. Uzun Dönem Güvenlik ve İzlem Önerileri

Semaglutid kullanımında bazı yan etkiler ilacın kesilmesinden sonra bile devam edebilir. Özellikle yüksek dozlarda (örneğin haftalık 2 mg) kullanılan hastalarda uzun süreli mide-bağırsak şikayetlerinin sürdüğü rapor edilmiştir. FDA, 2024 itibarıyla en sık bildirilen yan etki olarak bulantıyı kayda geçmiştir. Uzun dönem etkiler konusunda halen çalışmalar devam etmektedir. Bu nedenle, semaglutid kullanan bireylerin yan etkileri dikkatle takip edilmesi ve şikayetlerin birkaç hafta içinde geçmemesi durumunda sağlık profesyonellerine bildirilmesi önerilir.^​14​

4. Semaglutid’in Gelişim Süreci, Kurumsal Uyarılar ve Sahte Ürün Riski

Semaglutid, 2017 yılında FDA tarafından tip 2 diyabet tedavisi için onaylanmış, GLP-1 reseptör agonisti sınıfında yer alan bir ilaçtır. Haftalık enjeksiyon formunda uygulanan bu ajan, daha sonraki yıllarda kardiyovasküler risk azaltımı ve kronik böbrek hastalığı olan bireylerde kullanım gibi ek endikasyonlarla ruhsat kapsamını genişletmiştir. “Ozempic” adıyla tip 2 diyabet tedavisinde, “Wegovy” adıyla ise obezite tedavisinde ruhsat almıştır. Ancak Wegovy henüz Türkiye’de piyasaya sunulmamıştır. Bu nedenle, Ozempic bazı hastalarda hekimlerce obezite tedavisi amacıyla endikasyon dışı (off-label) olarak kullanılmaktadır.^​15​

Bu konudaki bilgi karmaşasını gidermek ve kamuoyunu doğru bilgilendirmek amacıyla bir açıklama yayımlayan Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD), Ozempic’in yalnızca hekim önerisi ve gözetimiyle, uygun dozlarda kullanılması gerektiğini vurgulamıştır. TEMD açıklamasında semaglutidin; Tip 2 diyabet ve obezite için onaylı olduğu ancak bulantı, kusma, hipoglisemi ve psikiyatrik yan etkiler gibi durumların gözlenebileceği, doz ihtiyacının kişiden kişiye değişebileceği ve bu nedenle sadece doktor tavsiyesi ve kontrolünde kullanılması gereken bir ilaç olduğu vurgulanmıştır.^​16​

Diğer yandan, sosyal medya etkisiyle oluşan yoğun talep nedeniyle dünya genelinde sahte veya fason Ozempic ürünlerinin dolaşıma girdiği bildirilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) başta ABD, İngiltere ve Brezilya olmak üzere birçok ülkede sahte semaglutid ürünlerine karşı uyarı yayımlamıştır.^​17​ Bu ürünler, etken madde içermeme, farklı maddelerle (örneğin insülin) karıştırılma veya uygunsuz sterilizasyon gibi nedenlerle kullanıcılar açısından ciddi sağlık riskleri oluşturabilir. Bu nedenle sağlık çalışanlarının dikkatli olması ve yalnızca ruhsatlı, güvenilir kanallar üzerinden ilaç temini sağlaması büyük önem taşımaktadır.

Modern çağın estetik kaygılarla şekillenen zayıflık ideali, özellikle sosyal medya aracılığıyla yaygınlaşmakta ve bireyler üzerinde ciddi baskılar oluşturmaktadır. Filtreli görüntüler, “önce-sonra” görselleri ve etkileyici kullanıcı yorumları, bilimsel temelden uzak, hızla kilo verdiren çözümler arayan bireyleri ilaç temelli yöntemlere yönlendirmektedir. GLP-1 agonistlerinin bu popülerlik dalgasına kapılması ise ciddi bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir.

Zayıflamak isteyen bireylerin, bu ilaçları hekim kontrolü olmadan temin etmesi; sahte ürünlere ulaşma riskini, doz aşımı ve yan etki gelişimini beraberinde getirmektedir. Bu durum yalnızca bireysel sağlıkla sınırlı kalmayıp, sağlık hizmetlerinde de ek yük yaratmakta ve kaynak tüketimini artırmaktadır. Sağlık çalışanlarının farkındalık düzeyinin artırılması, kamuoyunun doğru bilgilendirilmesi ve bu ilaçların etik çerçevede kullanımı için düzenleyici politikaların etkin biçimde uygulanması büyük önem taşımaktadır.