Acil Serviste Kolşisin Zehirlenmesine Yaklaşım

Bu yazımızda, birçok kişinin sürekli kullandığı bir ilaç olan kolşisinin intoksikasyonuna acil yaklaşımını güncel vaka raporları ve literatürdeki metodları inceleyerek derledik.

Kolşisin nedir?

Kolşisin; Colchicum autumnale ^​1​(Güz çiğdemi, Türkiyede Karadeniz bölgesinde yetişmektedir.) ve Gloriosa superba bitkilerinden elde edilen doğal bir maddedir. Yüzyıllardır gut tedavisinde kullanılmasının yanı sıra behçet hastalığı, ailesel akdeniz ateşi, osteoartrit ve spondiloartropatiler gibi birçok otoinflamatuar hastalığın tedavisi için kullanılmaktadır.

Farmakolojik özellikleri nelerdir?

Nötrofil aktivitesini baskılama yeteneği sayesinde antiinflamatuar etki gösterir. Ek olarak hücresel homeostazın sürdürülmesi için gerekli olan mikrotübül yapılarını inhibe ederek mitozu bozar ve hücresel hasara neden olur. Ağız yoluyla alındıktan kısa süre sonra tüm dokulara hızla ve geniş ölçüde yayılır; kemik iliği, böbrek, kalp, karaciğer, bağırsak mukozası ve beyinde birikir. Karaciğerde metabolize edilerek safra yoluyla atılır. Metabolitleri belirgin enterohepatik sirkülasyona girer ve bu durum ilacın vücutta daha uzun süre kalmasına yol açabilir. Dağılım hacmi terapötik dozda 7–10 L/kg’a ulaşabilir ve bu değer ekstraselüler sıvı hacminden oldukça büyüktür. Aşırı doz alımlarında 21 L/kg seviyesine kadar çıkabilmektedir. Bu durum, kolşisinin neredeyse tüm dokulara dağıldığını gösterir. İnsanlarda eliminasyon yarı ömrü 9.3–30 saattir.^​2​

Terapötik dozda en sık görülen yan etkiler ishal, kusma ve bulantı gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır. Aşırı dozlar ciddi toksisiteye neden olur. Akut kolşisin toksisitesi yaygın olmasa da yüksek mortalite oranına sahiptir. Her yıl aşırı doz kolşisin alımına bağlı ölümler bildirilmesine rağmen, günümüzde standart bir tedavi kılavuzu veya spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

Kolşisin zehirlenmesinde klinik evreler-bulgular;

Kolşisin zehirlenmesi, ilacın hücresel düzeyde mikrotübül polimerizasyonunu bozması ve mitozu engelleme mekanizması nedeniyle zaman içinde birbirini takip eden ve semptomların sıklıkla iç içe geçtiği klinik seyir gösterir. Hücre bölünme hızı yüksek olan gastrointestinal mukoza epiteli ve kemik iliği bu durumdan en hızlı ve en şiddetli etkilenen dokulardır.^​3​

Evre I: Gastrointestinal ve Lokal Toksisite Fazı (0 – 24 Saat)

İlaç alımını takip eden ilk 1-12 saat (sıklıkla 1-6 saatlik bir latent dönemin ardından) hastalar tamamen asemptomatik kalabilir. 

İlk belirtiler ağızda ve boğazda yanma, kuruluk, irritasyon ve yutkunma güçlüğüdür. Bunu takiben şiddetli, kolik tarzda epigastrik ve diffüz karın ağrısı, durdurulamayan bulantı, günde onlarca kez tekrarlayan kusma, bol, sulu, bazen kanlı ishal gelişir.

Aşırı gastrointestinal kayıplar hızla derin dehidratasyona, elektrolit bozukluklarına ve hipovolemik şoka neden olur.

Bu evrede vücudun stres yanıtı ve sitokin deşarjı nedeniyle kanda belirgin bir lökositoz görülür. Karın ağrısı, kusma ve lökositoz birlikteliği apandisit veya kolesistit gibi bir akut batın tablosu ile karıştırılabilir. Bu aşamada gereksiz bir cerrahi girişim yapılması, hastanın ilerleyen günlerdeki kemik iliği yetmezliği evresinde mortaliteyi kaçınılmaz olarak artırır, ileri görüntüleme yapılmasında fayda vardır.

Evre II: Çoklu Organ Yetmezliği ve Miyelosupresyon Fazı (1 – 7. Günler)

Bu evre, toksisitenin tüm sistemlere tamamen yayıldığı, hayatı tehdit eden komplikasyonların geliştiği ve ölüm oranının en yüksek olduğu dönemdir.

• Hematolojik Kriz: Evre I’deki geçici lökositozun yerini kemik iliğindeki kök hücrelerin bölünmesinin durması ve iliğin baskılanması alır. Lökopeni, derin nötropeni, trombositopeni ve pansitopeni gelişir. Gastrointestinal bariyerin de çökmüş olmasıyla birleşen bu tablo, bakteriyel ve fungal translokasyona bağlı sekonder sepsis ile septik şoka yol açar. Trombositopeni ise iç organ kanamaları, peteşi ve purpuralarla kliniği ağırlaştırır.
• Doğrudan miyokardiyal hasara bağlı olarak dirençli hipotansiyon, azalmış kardiyak debi, kardiyojenik şok ve asistoli veya ventriküler taşikardi gibi ölümcül aritmiler gelişebilir.
• Solunum Sıkıntısı: Pulmoner endotelyal hasar, alveolar hasar sonucu Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) gelişir ve hastalar sıklıkla mekanik ventilatör desteğine ihtiyaç duyar.
• Renal ve Hepatik Yetmezlik: Şiddetli hipovoleminin yanı sıra rabdomiyoliz sonucu açığa çıkan miyoglobinlerin renal tübülleri tıkaması akut böbrek hasarına yol açar. Karaciğerde ise sentrilobuler nekroz gelişerek karaciğer enzimlerinin özellikle ALT ve AST’de dramatik yükselmeye ve koagülasyon bozukluklarına neden olur.
• Nörolojik Bulgular: Ağır metabolik/laktik asidoz ve serebral hasar nedeniyle ajitasyon, konfüzyon, deliryum, nöbetler ve koma görülebilir.

Evre III: İyileşme, Rebound ve Geç Etkiler (7 – 21. Günler)

İlk iki evredeki ağır organ yetmezliği ve sepsis fırtınasını sağ atlatabilen hastalar, genellikle 7. ila 10. günlerden itibaren iyileşme fazına geçiş yapar

• Hematopoetik Rebound: Kemik iliği fonksiyonlarının kontrolsüz ve hızlı bir şekilde geri kazanılmasıyla birlikte, lökopeni tablosu yerini belirgin bir rebound lökositoz ve trombositoz tablosuna bırakır. Kan sayımları hızla normal sınırlara doğru ilerler.
• Geçici Alopesi (Saç Dökülmesi): Aktif fazda kıl foliküllerindeki hızlı bölünen hücrelerin mitozunun durması nedeniyle, bu evrede geri dönüşümlü total saç dökülmesi (alopesi) başlar. Saçlar genellikle haftalar veya aylar içinde tamamen yeniden uzar.
• Miyonöropati: Akut dönem atlatılsa bile, hücre içi mikrotübüler transportun aksaması nedeniyle proksimal kas güçsüzlüğü, kas ağrıları, parametrelerde; kreatin kinaz yüksekliği ve duyusal kayıplarla seyreden miyonöropati tablosu haftalarca sürebilir.

Acil serviste zehirlenmenin yönetimindeki temel basamaklar ve stratejiler

Kolşisin zehirlenmesi ile acil servise başvuran bir hastanın yönetimi, ilacın dar terapötik indeksi ve spesifik antidotunun bulunmaması nedeniyle oldukça kritik bir süreçtir. Tedavi temel olarak zehrin emiliminin engellenmesine, agresif destekleyici bakıma ve yakın takibe dayanır.^​4​

1. Şüphe ve Erken Tanı

• Klinik Şüphe: Zehirlenmenin ilk 24 saati (Evre I) şiddetli karın ağrısı, kusma, ishal ve halsizlik gibi spesifik olmayan gastrointestinal semptomlarla seyreder. Semptomların viral gastroenterit veya gıda zehirlenmesiyle karıştırılması tanıdan uzaklaşmaya neden olabilir. Hastanın yakın zamanda kolşisin tedavisi alıp almadığı, yabani bitki tüketimi, kolşisinin dozu ve beraberinde aldığı ek ilaçları sorgulanmalıdır.
• Kolşisin aşırı dozu maksimum 2,4 mg/gün dozunu aşan herhangi bir alım olarak kabul edilir, toksik doz ilerleyici olarak belirlenebilir. 0,5-0,8 mg/kg’ı aşan herhangi bir kolşisin alımı ölümcül olabilir. Kolşisin toksisitesi aşamalı ve ilerleyicidir.

2. Gastrointestinal Dekontaminasyon (Emilimin Önlenmesi)

• Mide Yıkanması (Gastrik Lavaj): Kolşisin alımından sonraki ilk 1–2 saat içinde etkilidir. Özellikle yüksek doz alımlarda, midedeki toksik kalıntıları temizlemek için tercihen ilk 60 dakika içinde uygulanması önerilir.
• Aktif Kömür: Akut zehirlenmelerde önerilir. 5 gram aktif kömürün yaklaşık 10 mg kolşisini etkili şekilde bağlayabildiği bilinmektedir.
• Tekrarlayan Doz Aktif Kömür: Kolşisinin gastrointestinal sistemden hızlı emilmesi ve belirgin enterohepatik resirkülasyona (karaciğer-safra-bağırsak döngüsü) uğraması nedeniyle, toksinin bağırsaklardan sürekli uzaklaştırılabilmesi için 48–96 saat boyunca tekrarlayan dozlarda aktif kömür uygulanması düşünülebilir. 

3. Sıvı ve Elektrolit Yönetimi (Sıvı Resüsitasyonu)

• Agresif Sıvı Tedavisi: Kusma ve ishale bağlı gastrointestinal sıvı kayıpları, böbrek perfüzyonunu azaltarak akut böbrek hasarına ve ciddi elektrolit/asit-baz bozukluklarına yol açabilir. Böbrek perfüzyonunu korumak ve kolşisinin böbrekler yoluyla atılımını artırmak için erken ve aktif intravenöz sıvı resüsitasyonu başlatılmalıdır. (Böbrekler toplam kolşisin klerensinin yalnızca %10–20’sini oluşturur.) 
• Solüsyon Seçimi: Serum fizyolojik yerine, kritik hastalarda mortaliteyi ve böbrek yetmezliği sıklığını azalttığı gösterilen dengeli kristaloid solüsyonlar ringer laktat vb. tercih edilmelidir. Ancak hastada hiperkalemi mevcutsa rölatif kontrendikasyon oluşabilir.
• Ödem Riski ve Takip: Sıvıların aşırı hızlı infüzyonu pulmoner ödem riskini artırabileceğinden, idrar çıkışı, kan basıncı, nabız, solunum hızı ve zihinsel durum yakından izlenmeli ve sıvı dengesi (aldığı- çıktığı takibi) titiz takip edilmelidir.

4. Yakın Monitörizasyon ve Laboratuvar Takibi

• Kardiyak İzlem: Kolşisin miyokardiyal fonksiyonları bozabilir; tam atriyoventriküler blok, asistoli ve ventriküler taşikardi gibi ciddi, ölümcül bradiaritmilere ve malign ritim bozukluklarına yol açabilir. Bu nedenle, hastalar acil serviste kesintisiz kardiyak monitörizasyona alınmalı ve elektrolit seviyeleri fizyolojik sınırlarda tutulmalıdır.
• Laboratuvar İncelemeleri: Tam kan sayımı (lökopeni ve trombositopeni takibi için), böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, koagülasyon paneli, arteriyel kan gazı (laktat ve asidoz takibi için) ve kardiyak belirteçler (troponin, proBNP) ilk başvuruda bazal düzey olarak istenmeli ve sonrasında da düzenli aralıklarla tekrarlanmalıdır.

5. Kurtarma Tedavileri ve Yoğun Bakım Hazırlığı

• Hemodiyaliz / Hemoperfüzyon Sınırlılığı: Kolşisinin dağılım hacmi çok büyüktür (aşırı doz alımlarında 21 L/kg’a kadar çıkabilir) ve dokulara hızla yayılır. Bu nedenle, standart hemodiyaliz ve hemoperfüzyon yöntemleri kolşisini vücuttan uzaklaştırmada etkili değildir. Böbrek yetmezliği veya asit-baz dengesizliği gibi komplikasyonlar gelişmedikçe rutin olarak diyaliz önerilmez. Ancak çok erken dönemde Plazma Değişimi (PE) ve Sürekli Renal Replasman Tedavisi (CRRT/CVVHDF) kombinasyonunun prognozu iyileştirebileceği gösterilmiştir.
• İntravenöz Lipid Emülsiyonu (IVLE): Kolşisin lipofilik bir madde olduğundan, ampirik olarak intralipid infüzyonu (%20) bir kurtarma tedavisi olarak düşünülebilir (örn. LAST kılavuzlarına göre 100 mL bolus takiben 20 dakikada 100 mL infüzyon). Ancak kolşisin zehirlenmesindeki etkinliğine dair kanıtlar sınırlıdır.
• N-Asetilsistein (NAC): Kolşisinin neden olduğu oksidatif stresi, hücresel hasarı ve hepatotoksisiteyi hafifletmek amacıyla parasetamol zehirlenmesi protokollerine benzer şekilde ampirik olarak IV uygulanabilir. (1.doz; 150 mg/kg/1saat, 2. Doz;50 mg/kg/4 saat, 3. Doz;100 mg/kg/16 saat olacak şekilde uygulanabilir. )
• Geniş Spektrumlu Antibiyotikler: Kolşisin ciddi kemik iliği baskılanmasına ve immünsupresyona yol açabilir. Ayrıca bağırsak mukozal hasarı bakteriyel translokasyona neden olabileceğinden, enfeksiyon riskini önlemek için acil serviste erken dönemde ampirik geniş spektrumlu IV antibiyotik tedavisi başlanması değerlendirilmelidir, ancak bu antibiyotiklerin seçiminde kolşisinin toksisitesini artıracak kontrendike ilaçların seçilmemesi önemlidir.
• Hematopoezin Desteklenmesi: Kemik iliği yetmezliği ve sitopeni durumunda hematopoezi desteklemek amacıyla Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) ve Trombopoietin (TPO) uygulanması, gerekirse de kan bileşenleri (trombosit, eritrosit, taze donmuş plazma) transfüzyonları planlanmalıdır.
• Zorlu Diürez: Böbrekler atılımın <%20’sinden sorumlu olsa da bol diürez sağlanmasının eliminasyonu artırabileceği öne sürülmüştür. Ancak rutin kullanımıyla ilgili kanıtlar belirsizdir.
• Ekstrakorporeal Yaşam Desteği (ECLS / ECMO):Kolşisin doğrudan miyosit toksisitesi, iletim blokları, malign aritmiler ve dirençli kardiyojenik şoka yol açabilir; ayrıca ARDS gelişebilir. ECLS (ECMO), dirençli kardiyojenik şok ve ağır hipoksemi tablosundaki ölümcül zehirlenmelerde organ perfüzyonunu sağlayarak doku rejenerasyonu için “iyileşmeye giden bir köprü” (bridge to recovery) görevi görür.

Kolşisin zehirlenmesinde kırmızı bayraklar;

Kolşisin zehirlenmesinde hastanın klinik gidişatını, mortalite riskini ve yoğun bakım ihtiyacını erken dönemde öngörmek hayati önem taşır. Tedavinin yönlendirilmesinde acil tıp hekimlerine yol gösteren, literatürde tanımlanmış kötü prognostik göstergeler ve bunların fizyopatolojik mekanizmaları şu şekildedir:

Kolşisin Zehirlenmesinde kontrendikasyonlar;

 Kolşisin, karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir ve hücre dışına P-glikoprotein (P-gp) pompası ile atılır.

Acil servise ve yoğun bakıma kabul edilen hastanın evde kullandığı rutin ilaçların sorgulanması gerekir.

Eğer hasta evde Amiodaron, Klaritromisin, Eritromisin, Diltiazem, Verapamil veya Siklosporin gibi CYP3A4 ve P-gp’yi güçlü şekilde bloke eden ilaçlar kullanıyorsa, normalde toksik olmayan terapötik kolşisin dozları bile vücutta birikerek ani ve ölümcül sistemik zehirlenmeye yol açar. Acil serviste bu etkileşim tespit edilip kolşisin derhal kesilmezse toksisite katlanarak devam eder.

 Makrolid Antibiyotikler

• Klaritromisin, Eritromisin ve Roksitromisin; Özellikle klaritromisin, hem CYP3A4 hem de P-gp’yi güçlü bir şekilde inhibe eden (dual inhibitör) bir ajandır. Beraber kullanımları ölümcül tabloya yol açabilir.

 Azol Grubu Antifungaller

• Ketokonazol, İtrakonazol, Vorikonazol ve Flukonazol: CYP3A4 ve P-gp inhibisyonu yoluyla kolşisin metabolizmasını durdururlar. Flukonazolün (orta düzeyde bir inhibitördür) kolşisin maruziyetini %40 oranında artırdığı gösterilmiştir.

Kalsiyum Kanal Blokerleri ve Kardiyak İlaçlar 

• Diltiazem ve Verapamil: Orta derece CYP3A4 inhibitörüdürler. Kolşisin düzeyini artırarak özellikle nöromüsküler toksisite (proksimal kas güçsüzlüğü ve miyopati) riskini belirgin şekilde yükseltirler.
• Amiodaron: Kalpteki uyarılma ve ileti bozukluklarında kullanılan bu ilaç kolşisin klerensini azaltır.

Kolşisin Zehirlenmesi ile gelen hastanın takip süresi, yatış endikasyonları;

Asemptomatik Hastalar için Acil Servis Gözlem Süresi

Kolşisin emiliminin ardından semptomların geç ortaya çıkma (latent dönem) potansiyeli nedeniyle, ilaç alım öyküsü olan fakat başvuru anında tamamen asemptomatik olan hastalar dahil şüphe olan tüm hastalar acil serviste yakın takibe alınmalıdır:

Asemptomatik 6 – 8 Saat Gözlem: Başvuru anında hiçbir belirti göstermeyen tüm hastalar acil serviste en az 6 ila 8 saat boyunca gözlem altında tutulmalıdır.

En Az 12 Saat Gözlem: Alındığı iddia edilen kolşisin miktarının > 0.3 mg/kg gibi potansiyel olarak toksik olduğu şüpheli durumlarda, acil servisteki gözlem süresi en az 12 saate uzatılmalıdır.

Maruziyetten sonraki 24. saatte hastada hiçbir gastrointestinal semptom (bulantı, kusma, karın ağrısı veya ishal) gelişmemişse, ciddi sistemik toksisite riski büyük oranda ekarte edilmiş kabul edilir ve hasta önerilerle taburcu edilebilir.

Takip Edilmesi Gereken Klinik Servis (Yatış Endikasyonları)

Kolşisin zehirlenmelerinin ilerleyici kliniğe sahip olması ve her an gelişebilecek ani klinik kötüleşmeler (çoklu organ yetmezliği, dirençli şok, ölümcül aritmiler, derin miyelosupresyon) nedeniyle yatış yeri seçimi kritiktir ve güvenlik çemberinde olacağı yoğun bakım ünitelerinde takip edilmesi önerilir.⁴

Erişkin Hastalarda Yoğun Bakım Ünitesi: Semptomatik olan (evre I gastrointestinal semptomları başlamış olan) veya yüksek dozda kolşisin aldığı bilinen/şüphelenilen tüm erişkin hastalar; agresif sıvı-elektrolit tedavisi, hemodinamik monitörizasyon ve yakın solunum takibi için doğrudan Yoğun Bakım Ünitesi’nde yatırılarak izlenmelidir.

Sonuç olarak;

Akut kolşisin zehirlenmesi; başlangıçtaki gastrointestinal semptomları takiben çoklu organ yetmezliği, miyelosupresyon, dirençli şok ve ağır asidoz ile seyreden, yüksek mortaliteye sahip ölümcül bir tablodur. Alımı olan hastalar erken taburcu edilmemelidir. Akut batın tablosunu taklit eden evrede cerrahiyi tedaviye eklemek klinik bir tuzaktır.^​6​
Kolşisine özgü antijen bağlayan fragmanlar (Fab antikorları) yüksek afiniteyle ilaca bağlanarak toksisiteyi nötralize eder; hayvan modellerinde ve tekil bir insan olgusunda (60 mg alımı) başarılı bulunmuştur. Ancak henüz ticari olarak erişilebilir değildir.  Kolşisini kuvvetle bağlayıp temizleyen modifiye lipokalin (Lcn2) molekülü de gelecekte umut vadeden bir diğer antidot adayıdır. Bu spesifik antidotların klinik kullanıma girmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. ^​7​

Tedavide erken gastrik lavaj, tekrarlayan dozlarda aktif kömür, dengeli kristalloidlerle agresif sıvı resüsitasyonu, sitopeniler için G-CSF ve rhTPO desteği, erken ampirik antibiyotik, organ destekleri için CRRT/PE ve kardiyojenik şok tablosunda ECLS (ECMO) hayat kurtarıcı stratejiler olarak öne çıkmaktadır.