toksikoloji Archives

JWH Öldü ve Sokak İlaçları Yetim Kaldı

John W. Huffman kimdir?

John William Huffman (1932-2022), günümüzde sentetik sokak ilaçlarının en sık kullanılan formlarından biri olan Sentetik kannabinoidleri ilk bulan organik kimya profesörüydü. 1984’ten başlayarak, Huffman ve arkadaşları, vücuttaki endokannabinoid reseptörlerini hedef alan bir ilaç yapma amacıyla delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) özelliklerine sahip kannabinoid bileşikleri sentezlemeye başladı. Yirmi yıl boyunca Huffman ve ekibi, endokannabinoidler ve kannabinoid reseptörleri için 400’den fazla sentetik kannabinoid bileşiği geliştirdi. Huffman’ın sentezlediği iki sentetik kannabinoid bileşiği (JWH-018 ve JWH-022) esrar alternatifi olarak satılan yasadışı sokak ilaçlarında (K2 ve Spice) ilk kez Almanya’da 2004 yılında saptandı.

Huffman insan vücudundaki ve beynindeki fizyolojik kannabinoid kontrol sisteminin daha iyi anlaşılmasını ve sağlık ve hastalıkta bu doğal düzenleyici mekanizmayı aydınlanmasını sağlayan çok değerli sentetik kannabinoid araştırma sonuçlarını geride bırakarak 14 Mayıs 2022’de öldü.

Onu kendi sözleriyle bir kez daha analım “…Sanırım bu az çok kaçınılmaz bir şeydi. İnsanların bu şeyi (Sentetik kannabinodileri) kullanacak kadar aptal olması beni rahatsız ediyor…”(John William Huffman)¹

Nedir bu sokak ilaçları?

Bir sağlık sorununu tedavi amacı dışında tıbbi olmayan nedenlerle sıklıkla “keyif almak” ve/veya “gerçeklik algısından kopmak” için kullanılan ve sürekli kullanımı sorasında beyin ve bedende hasar ile sonuçlanan bağımlılık yapıcı doğal ya da sentetik kimyasal maddelerdir. Aslında bunlar hepimizin bildiği “Uyuşturucu Maddeler” dir.

Doğal ve Sentetik

Bağımlılık yapıcı maddeler tarihin eski çağlarından beri bilinmekte ve gerek tıbbi gerek keyif amaçlı kullanılmaktaydı. Ancak o zamanlar bu maddeler tamamen doğaldı ve içerikleri doğadaki bitkilerin içindeki yoğunlukları kadardı.

Örneğin…

Koka bitkisi 16. ve 17. Yüzyıllarda Güney Amerika’dan Avrupa’ya taşındı; 1860 da Alman kimyager Albert Nieman bu bitkiden Koka maddesini izole etti ve kokanın dilinde uyuşma yaptığını fark etti. Avusturyalı oftalmolog Carl Koller de ilk kez bir katarakt ameliyatında lokal anestetik olarak kullandı. Sigmond Freud, 1884 yılında 28 yaşındayken, “bu büyülü maddeye övgü şarkısı” olarak tanımladığı “Uber Coca” başlıklı bir makale yazdı ve sonraki 12 yıl boyunca kendi kokain bağımlılığı ile mücadele etti.

Bir başka örnek,

Afyon bitkisi de benzer yıllarda Anadolu’dan Avrupa’ ya taşındı; 1650’de İngiliz eczacı Robert Boyle afyon bitkisi üzerinde deneyler yaptı, ancak elde ettiği maddeyi ayrıştıramadı. Alman kimyager Friedrich Sertürner, 1817 yılında bu maddeyi izole etti ve adına mitolojide uyku tanrısı Hypnos’un babası olan düşler tanrısı Morpheus‘un adını verdi: Morphium.

Reklam

Sonraki yıllarda hem koka ve hem de morfin toplumda hayatı kolaylaştıran, güzelleştiren maddeler olarak pazarlandılar örneğin 1903 yılına kadar Coca-Cola içinde doğal koka maddesi bulunmaktaydı.

Toplumda gitgide artan talep doğal kaynaklar ile karşılanamayınca benzer etkili türevleri için sentetik üretim yarışı başladı. 1874 yılında C. R. Alder Wright morfinden eroini (diamorfin) sentezledi. 1887’de Rumen kimyager Lazăr Edeleanu amfetamin’i sentezlendi. Ancak 20. Yüzyılın başlarında üretim ve tüketim artışıyla bağımlılık yan etkilerinin toplumlardaki yıkıcı etkisinin ortaya çıkmaya başlaması ile hemen tüm dünyada bu maddelerin üretimi, saklanması, satışı yasal kısıtlamalar altına alındı ve serbest kullanımı yasadışı oldu. Türkiye’de de 1933’de çıkarılan “2313 sayılı Uyuşturucu Maddelerin Murakabesi Hakkında Kanun” kısmi değişikliklerle hala yürürlüktedir.

Bağımlılık yapıcı maddelere Türkçe’mizde atfedilen “uyuşturucu madde” terimi de geçmişte bağımlılık yan etkisi göz ardı edilerek kullanıldığı tıbbi işlemlerdeki lokal anestezi ve uyuşturucu etkisi nedeniyledir. Yasaklanmalarına rağmen talebin her geçen yıl artarak devam etmesi, bu maddelerin kaçak laboratuvarlarda üretilmesi ve sokaklarda yasadışı satılmasıyla “sokak ilacı” terimi de bu bağımlılık yapıcı maddeleri tanımlamak için kullanılmaya başlandı.

Klinik Etkileri

Tıbbi literatürde bağımlılık yapıcı uyuşturucu maddeler için birçok farklı sınıflama yapılmıştır. Ancak sokak ilaçları her zaman beklenen klinik etki ile gelmeyebilirler. Sokak ilaçlarının üretim ve dağıtımının yasadışı olması nedeniyle, tıbbi amaçla kullanılan farmakolojik ajanların taşıdığı asgari üretim ve kalite standartlara uymaları beklenemez. Bu nedenle birçoğunun içerikleri homojen değildir ve klinik etkileri paketten pakete kişiden kişiye farklılık gösterebileceğinden öngörülebilir değildir. Acil tıp pratiğinde hastanın acil servise ilk başvurusunda hekimin karşılaştığı sokak ilaçlarını baskın klinik etkilerine göre üç büyük gruba ayırmak daha anlaşılır olacaktır.

Depresan etkili (Baskılayıcılar)

Stimülan etkili (Uyarıcılar)

Halusinojen etkili (Algı değiştiriciler)

Aşağıdaki tablo belli başlı doğal ve sentetik bağımlık yapıcı maddelerin genelde hangi baskın klinik etkileri konusunda yol gösterici olabilir.

Depresan Etkililer

Genellikle hasta bilinç kapalı ve/veya konfüzyondadır. Yaşamsal bulgularında bradipne, bradikardi, hipotansiyon olur. Parasempatomimetik aktivite artışına bağlı pinpoint pupil, kaslarda gevşeme, GİS motilitesinde azalma ve hipotermi beklenirken Sempatomimetik aktivite baskılanmasıyla uykuya eğilim vardır.

Reklam

Tipik maddeleri eroindir ve benzodiazepin türevleridir. Benzodiazepin türevlerinden oral Flunitrazepam (Roş) en çok bilinenidir ancak zamanla sokaklardan çekilmiştir. Eroinin etkisi damardan alımdan sonra hemen 5 -10 saniyede başlar; yaklaşık 6 – 8 saat sürer ilk etkisi rahatlama, gevşeme, aşırı mutluluk ve huzur hissi olur ancak etki azalmaya başlarken ciddi bir anksiyete, odaklanamama, depresyon ve sinirlilik ortaya çıkar. Aşırı dozunda solunum depresyonu, bilinç değişikliği ve pinpoint pupil olur.

Tedavide ABC kontrolü ile başlanır; solunum depresyonu varsa mutlaka Naloksan (0.4-2 mg IV/IM/SK; her 2-3dk IV, en fazla 10 mg) ve ventriküler disritmi varsa NaHCO3 (1-2 mEq/kg IV puşe) yapılır. Gastrik Lavaj, aktif kömür, ekstratrakorporal tedaviler rutinde önerilmez. Lipit emülsiyon tedavisi için yeterli veri yoktur. Yoksunluk ve bağımlılık tedavisinde psikiyatrist iş birliği gerekir.

Stimulan Etkililer

Genellikle hasta bilinç açık ve/veya ajitedir. Yaşamsal bulgularında takipne, taşikardi ve hipertansiyon olur. Parasempatomimetik aktivite azalmasına bağlı dilate pupil ve artmış cinsel istek beklenirken Sempatomimetik aktivite artışına bağlı psikoaktif düşünce içeriği hızında artış, tremor, nöbet, kaşıntı, hipertermi ve koroner vazospazm görülebilir.

Doğal stimulanların içinde Kat en yaygın olandır, Kokain ise en güçlü sentetik stimulanlardan biridir. Kokain toz halde nazal, oral, IV ve katı halde (crack) inhalasyon ile alınır. Beyinde serotonin, norepinefrin ve dopaminin geri alım inhibisyonu ile güçlü uyarıcı etki yapar; serotonin çoşkuyu artırırken, dopamin fiziksel acı algısını azaltır.

Bir diğer çok yaygın bilinen sentetik stimulan sokak ilaçları amfetamin ve türevleridir. Bunlardan da en bilinenleri Ekstazi (MDMA, Eks, Pıt) ve Captagon (Fenetilin, Kamyoncu hapı, gece kuşu, yolcu hapı) dur.

Reklam

Son yıllarda Sentetik Katinon olan Mefedron ve türevleri (Banyo tuzu, Dron) stimulan etkili maddeler arasında sık görülmeye başlandı. Etkileri diğer stimulanlara benzer ancak diş gıcırdatma, dilate pupil ve konsantrasyon güçlüğü tipiktir.

Tedavide ABC kontrolü ile başlanır; stimulan maddenin ortaya çıkardığı klinik etkiye göre tedavi planlanır. Stimulana bağlı (öz. Kokain) ST Elevasyonlu Myokart İnfaktüsü nadir değildir ve tedavide Diazepam 5 mg PO/IV (ya da Midazolam 2- 3 mg IV/IM) ve Nitrogliserin tercih edilirken beta Bloker ilk tercih değildir. Diğer tedavi ajanları standart STEMI tedavisi ile aynıdır. Kardiyak Disritmi varsa NaHCO3 (1-2 mEq/kg IV puşe) ve Magnezyum (1-2 gr IV yavaş puşe), Lidokain (1.5mg/kg IV + infuzyon 2 mg/dk) önerilir. Bu maddelere bağlı kalp durması varsa Adrenalin tercih edilmez öncelikle Lidokain önerilir. Hasta da ajitasyon ve nöbet olursa Benzodiazepin, hipertermi varsa hızlı soğutma, ciddi kas spazmı olursa Dantrolen, rabdomyoliz olursa rehidratasyon, idrar alkalinizasyonu yapılır.

Halusinojen Etkililer

Genellikle hasta hem depresan hem stimulan etkiler bir arada görülür, alınan maddeye göre farklı baskın etki ortaya çıkabilir ama hepsinde ortak nokta halüsinasyonların olmasıdır. Sıklıkla hastanın bilinç açıktır ancak konfüzyon vardır, nadiren ajite olabilir. Yaşamsal bulgularında takipne> bradipneden, taşikardi> bradikardiden ve hipertansiyon> hipotansiyondan daha sık görülür. Parasempatomimetik aktivite azalması> artışından fazla olduğunda zihinsel algılarda bozulma ya da Sempatomimetik aktivite artışı> azalmasından fazla olduğunda ise halüsinasyonlar ve ajitasyon daha sık görülür.

Doğal halusinojenlerin başında esrar (ot, joint) gelir. Kenevir (kannabis) bitkisinin yapraklarındaki delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) psikoaktif etkiyi sağlar. En sık inhalasyonla alınır ve etkisi 2-4 saat sürer. Sersemlik, öfori, duysal algıda artış, paranoya, zaman ve mekanı farklı algılama, gerçek dışı algılar halüsinasyonlar sık taşikardi, bronkodilatasyon, ortostatik hipotansiyon, bozulmuş motor koordinasyoni ile bazen panik reaksiyon ve kısa toksik psikoz (bad trip) daha nadir görülür. İlk sentetik halüsinojen ergotaminli bir mantardan üretilen ve serotonin antagonisti olan LSD (asit) dir. Etkisi 30‐60 dk başlar, 10‐12 saaat sürer. Klinikte sinestezi‐ algısal konfüzyon/yanılma, panik reaksiyon, hafızada “flash back”ler ve psikoz yaşanır. Taşikardi, hipetansiyon, midriasis, nistagmus, hipertermi, bulantı‐kusma, diare, hipersalivasyon, iştahsızlık sık görülür.

Reklam

Sentetik Kannabinoidler esrar benzeri etkiye yol açan Naftolindol içerir. İlk bulan kimyager John W. Huffman tarafından bugüne kadar 400’den fazla Sentetik Kannabinoid türevi sentez edildi ve son yıllarda sokak ilaçları arasında hızla yayıldı. Dünya pazarına ilk kez K2 ve Spice gibi isimlerle 2004’te giren Sentetik Kannabbinoidler Türkiye’de ilk kez 2010 yılında Bonzai, Jamaika gibi isimlerle sokaklarda yakalandı². Sentetik Kannabinoidlerin etkisi inhalasyon ile dakikalar içinde başlar, 1-2 saat sürer. Kısa süren rahatlama ve gevşemenin ardından dissosiyatif etki başlar; algılarda değişme, görsel, işitsel ve taktil halüsinasyon sık ve kimi zaman rahatsız edicidir, etki zirveye ulaştığında yer zaman kişi algısı bozulur. Öfori ve takiben anksiyete, paranoya, ölüm korkusu ve psikoz bulguları ortaya çıkar. Taşikardi, hipertansiyon, takipne, nöbet, ağız kuruluğu, karın ağrısı bulantı/kusma sıktır.

Tedavide ABC kontrolü ile başlanır; spesifik bir tedavi planı yoktur. Akut klinik soruna uygun semptomatik tedavi yapılır. Ör. Taşikardi ve hipertansiyon varsa beta-bloker, anksiyete ve ölüm korkusu varsa diazepam, bulantı ve kusma varsa metoklopramid, nöbet olursa yine diazepam tercih edilir.

Diğer Sokak İlaçları:

Dünyada ve Türkiye’ de her yıl baskınlar ile sayısız uyuşturucu madde yakalanmaktadır. Ne yazık ki yasadışı sokak ilaçları pazarı yakalanan ürünlerinin yerine hemen yenilerini üretmekte, piyasaya sürmekte ve böylece yasaların açıklarını kullanmaktadırlar. Günümüzde yasadışı uyuşturucu madde ticaretinin 100 milyar doları aştığı tahmin edilmektedir; bu da mücadelenin sadece hukuki değil ekonomik güçlüğünü de göstermektedir.

Sokaklarda bulunan ancak henüz tıbbi olarak içerik ve klinik etkileri hakkında net kanıtlarımız olmayan bazı sokak ilaçları da şunlardır:

Chmica; Sentetik kannabinoid türevi, 2009’de Pfizer buldu; Avrupa’da ilk 2014’te Macaristan’da sonrasında 2016’da Türkiye’de yakalandı. Ambalajlanmamış toz halinde Çin’den ithal ediliyor, bitkisel sigara ürünleri ile karıştırılıyor, 2014’ten beri dünyada Sentetik Kannabinoidlerin en hızlı yükselen trendy oldu.

Fubinaca (Kara Mamba); 2009’de Pfizer buldu; Avrupa’da ilk 2014’te Almanya’da yakalandı; Türkiye’de henüz yakalanmadı.

Pinaca; 2009’de Pfizer buldu; Avrupa’da ilk 2014’te İsveç’te yakalandı; Türkiye’de henüz yakalanmadı.

Krokodil; Avrupa’da ilk 2002’te Rusya’da yakalandı; Türkiye’de henüz yakalanmadı.

Burundanga (İblisin nefesi); G. Amerika’da on yıllardır iyi bilinen en tehlikeli sokak ilacı, Avrupa’da ilk 2016’da İspanya’da yakalandı; Türkiye’de henüz yakalanmadı.

Nyaope (wonga); G.Afrika’nın çakma eroini, Avrupa’da ve Türkiye’de henüz yakalanmadı.

Kaynaklar:

1.
Dogan NÖ. Bonzai ve JWH’nın kısa tarihi. acilci.net. Published July 7, 2014. Accessed July 7, 2022. https://acilci.net
2.
Eroğlu SE. yeni nesil bas belalari bonzai ve jamaica. acilci.net. Published June 11, 2014. Accessed July 7, 2022. https://acilci.net

toksikoloji

Zehirlenmeli Hastada Eliminasyon Yöntemleri

Eliminasyon kelime anlamı olarak; eleme, yok etme, ortadan kaldırma, bir maddenin biyoransformasyondan sonra vücut dışına atılmasıdır. Hepimizin bildiği üzere vücudumuz dışarıdan aldığı maddeleri üriner, fekal, pulmoner ve sekresyonlar yolu ile elimine eder. Sınırlı sayıda yöntem ile zehirlenme durumlarında, eliminasyonu artırarak ksenobiyotiklerin vücuttan uzaklaştırılmalarını hızlandırabiliriz. Ancak bu yöntemlerin klinik pratikte kullanımları sınırlıdır ve tüm zehirlenme çeşitlerinde de kullanılmamaktadır (Tablo-1).

Korporeal (Vücut içi) yöntemler	Ekstrakorporeal (Vücut dışı) yöntemler
Üriner alkalinizasyon	Hemodiyaliz
Tekrarlayan doz aktif kömür	Hemoperfüzyon
Zorlu diürez	Hemofiltrasyon
Metal şelasyonu	Sürekli Renal Replasman Tedavileri
Serebrospinal sıvı replasmanı	Plazmaferez, Exchange transfüzyon
Reçineler (Prusya mavisi, kolestiramin, kolestipol, kayeksalat)	Karaciğer destek araçları

Tablo-1. Eliminasyonu artırıcı yöntemler

Bu yazımızda klinik pratikte sık uygulanan eliminasyonu artırıcı yöntemleri sizlere sunmayı amaçladık.

Üriner Alkalinizasyon

Zayıf asit yapıdaki ksenobiyotiklerin eliminasyonunu arttırmak için asidik olan idrar pH’ının (pH:4-5) alkalileştirilmesi esasına dayanan bir yöntemdir. Bu yöntemin en sık uygulandığı ajanlar ise Salisilatlar, Fenobarbital ve Metotreksat’dır. Bu zayıf asitler, alkali idrar pH’ında iyonize hale gelerek renal tübüllerden reabsorbsiyona uğramadan idrarla atılırlar. Alkalinizasyonda, idrarın hedef pH’ını 7-8’e çıkarmak için intravenöz sodyum bikarbonat (1-2 mEq/kg hızlı iv bolus ve idame iv infüzyonu) uygulanır. Bu esnada dikkat edilmesi gereken en önemli noktalar; serum pH’nın 7.5’i geçmemesi, serum potasyum seviyesinin 4 mEq/L’nin altına düşmemesidir¹.

Tekrarlayan Doz Aktif Kömür

Aktif kömür, dekontaminasyon yöntemi dışında enterohepatik sirkülasyona giren ajanların eliminasyonunu artırmak amacıyla 0.5 g/kg dozunda ve her 6 saate bir, toplam 4 kez olacak şekilde oral yolla veya nazogastrik tüpten uygulanır. Böylece aktif kömür, ilacın veya toksinin enterohepatik dolaşımını engelleyerek sistemik dolaşıma tekrar karışmasını önler ve serum konsantrasyonunu düşürür. Tekrarlayan doz aktif kömür uygulamasının endike olduğu durumlar arasında Karbamazepin, Amitriptilin, Siklosporin, Dapson, Digitoksin, Nadolol, Nortriptilin, Fenobarbitaller, Siklopeptid içeren mantar zehirlenmeleri yer alır. Unutulmaması gereken dekontaminasyon amaçlı aktif kömür uygulamasının kontrendike olduğu her durum tekrarlayan doz aktif kömür uygulaması için de geçerlidir^2,3.

Reklam

Ekstrakorporeal Yöntemler

The Extracorporeal Treatments in Poisoning – EXTRIP çalışma grubu, 30’dan fazla uluslararası derneği temsil eden çeşitli alanlardan uzmanların işbirliğiyle (tıbbi/klinik toksikoloji, nefroloji, farmakoloji, yoğun bakım, acil tıp) zehirlenmelerde özellikle hemodiyaliz endikasyonları ve diğer ekstrakorporeal tedavi yöntemleri ile ilgili çeşitli önerileri kılavuz şeklinde yayınlamaktadır ve bu önerileri güncellemektedir.

Hemodiyaliz

Hemodiyaliz keşfedildiğinden bu yana 100 yılı aşkın süredir klinikte kullanılmaktadır ve zehirlenmelerde en sık kullanılan ekstrakorporeal tedavi yöntemidir. Çünkü hemodiyaliz, toksini dolaşımdan uzaklaştırmanın yanısıra asit-baz ve elektrolit bozukluklarının hızlı düzeltilmesi ve böbrek fonksiyonlarının bozuk olduğu durumlarda ultrafiltrasyon ile volüm yükünün azaltılması gibi destek tedavisi amaçlı da kullanılmaktadır. Klasik hemodiyaliz sırasında, kan ve ters akımlı diyalizat, yarı geçirgen bir zar (diyalizör) ile ayrılır. Ksenobiyotikler daha sonra membran boyunca kandan diyalizata konsantrasyon farkı esasına dayanarak difüze olur. Kan, geçici bir diyaliz kateterinin bir lümeninden pompalanır, makineden geçirilir ve ikinci lümenden venöz dolaşıma geri döndürülür. Bir maddenin hemodiyaliz ile kandan uzaklaştırılabilmesi için molekül ağırlığının küçük (<10,000 Da), sanal dağılım hacminin düşük (Vd<1), hidrofilik yapıda ve proteinlere bağlanma oranının az olması(<%80) gerekir.⁴Aralıklı olarak uygulanan hemodiyalizin hastanın tedavi yönetiminde oldukça etkin olduğu başlıca akut zehirlenmeler ise Toksik Alkoller (Metanol, Etilen glikol), Salisilatlar, Lityum, Valproik asit, Karbamezepin, Barbituratlar ve Masif Parasetamol zehirlenmeleridir.

Reklam

Hemodiyalizin endike olduğu durumlarda acil nefroloji konsültasyonu, diyaliz kateterinin hızlı bir şekilde yerleştirilerek hastanın diyalize en kısa sürede alınması morbidite, mortalite ve prognoz açısından büyük önem taşır. Özellikle toksik alkol zehirlenmesi gibi geri dönüşümsüz hasarın beklendiği kritik durumlarda, diyaliz endikasyonu konulduğu andan itibaren en kısa sürede uygulanmalıdır. Zehirlenen hastalarda, hemodiyalizin süresi ortalama 4 saattir. Ancak toksin yükünün fazla olduğu durumlarda ya süre uzatılır veya kısa süre sonra hemodiyaliz seansı tekrarlanır. Yüksek akışlı membranların rutin kullanımıyla birlikte hemodiyaliz, belirli ksenobiyotikleri ortadan kaldırmak için hemoperfüzyon kadar etkili olmaktadır. Hemodiyalizin istenmeyen etkisi ise, tedavi amaçlı verilen ilaçları ve antidotlarıda bu esnada dolaşımdan uzaklaştırmasıdır. Dolayısıyla, bu ajanların dozlarının diyaliz sırasında arttırılması veya hemen ardından tekrar uygulanması gerekir.(Örnek: Etanol, Fomepizol, N-asetilsistein)¹

Hemoperfüzyon

Hemoperfüzyon, üzerinde ksenobiyotiği doğrudan absorbe edilebilen çok geniş bir emici yüzey alanına sahip aktif kömür veya reçine içeren bir kartuştan kateter aracılığıyla kanın geçirilerek toksinlerin uzaklaştırıldığı hemodiyaliz benzeri bir yöntemdir. Hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında, işlem esnasında hastalar daha fazla miktarda heparin ile antikoagüle edilmesi gerekir. Ayrıca hemoperfüzyonun trombositopeni, lökopeni ve hipokalsemi gibi komplikasyonları vardır. Yüksek akımlı hemodiyaliz membranın maliyetine göre hemoperfüzyon kartuşları oldukça pahalıdır ve çoğu kliniklerde ulaşılabilir değildir. Dolayısıyla bu kısıtlılıklar hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında hemoperfüzyonun kullanımını daha az çekici hale getirmektedir. Hemoperfüzyon tarihsel olarak karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ve teofilinin eliminasyonunu artırmak için tercih edilen yöntem olarak düşünülse de, hemodiyaliz ve hemoperfüzyon klirens oranlarının eski karşılaştırmaları artık geçerliliğini yitirmiştir⁵. Günümüzde ise mevcut kanıtlar yüksek akışlı hemodiyalizin kömür hemoperfüzyonu ile benzer etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. Potansiyel etkinliği, ulaşılabilirliği, daha düşük maliyeti ve yan etki profili nedeniyle, yüksek akışlı hemodiyaliz tercih edilen tedavi yöntemi olarak klinik pratikte hemoperfüzyonunun yerini almıştır. ²

Reklam

Hemofiltrasyon

Hemofiltrasyon, konveksiyon yoluyla aktif bir hidrostatik basınca yanıt olarak plazmanın yarı geçirgen bir zar boyunca hareketidir. Saf hemofiltrasyonda diyaliz zarının diğer tarafında diyalizat solüsyonu yoktur. Moleküller, konvektif taşıma (convective transport) veya toplu akış (bulk flow) olarak bilinen bir mekanizma olan plazma suyu ile zar boyunca taşınır. Hemodiyaliz (difüzyon) ile karşılaştırıldığında, hemofiltrasyon, daha büyük maddelerin (örneğin: miyoglobin, moleküler ağırlık = 17.000 Da) eliminasyonunu kolaylaştırır, ancak daha küçük moleküllerin eliminasyonu için etkinliği kısıtlıdır. Toksikolojide klinik önemi olan çoğu maddenin moleküler ağırlığı 1.000 Da’dan küçük olduğu için, hemofiltrasyonun zehirlemeyle başvuran hastaların yönetiminde kullanımı kısıtlıdır ve hemodiyalizden üstün olduğu kabul edilen spesifik bir endikasyonu bulunmamaktadır.^2,4

Sürekli Renal Replasman Tedavileri

Sürekli renal replasman tedavisinde (SRRT) kan akım miktarı, aralıklı teknikler sırasında uygulananlardan daha düşük olduğundan elde edilebilecek ksenobiyotik klirensi bu yöntemle daha düşüktür. Fakat SSRT’ler daha uzun uygulama süresine sahiptirler (Birkaç gün boyunca kesintisiz olarak yapılabilirler). SSRT’ler özellikle hemodinamik olarak stabil olmayan hastalar için uygundur. SRRT, doku bağlama bölgelerinden veya hücre içi bölmeden yavaşça dağılan bir ksenobiyotiği elimine etmek için tercih edilen bir yöntemdir.⁶(Örneğin; kronik lityum toksisitesi) Böylece seçilmiş toksinlerin serumdan hızlı temizlenmesi sonucu dokulardan rebaund etkiyle salınarak daha yüksek serum düzeyine ulaşmasına engel olurlar. Bununla birlikte, bu yöntem ile toksinin uzaklaştırma oranı ve hızı, aralıklı hemodiyaliz yönteminden oldukça düşük olduğu için özellikle toksinin hızlı bir şekilde uzaklaştırılması gereken durumlar için ideal bir yöntem değildir. ^1,2

Reklam

Plazmaferez ve Exchange Transfüzyon

Plazmaferez ve exchange transfüzyon, molekül ağırlığı çok büyük (>100.000 Da) ya da proteine yoğun şekilde bağlanan ksenobiyotikleri dolaşımdan uzaklaştırmayı amaçlar. Her iki tekniğin de herhangi bir ajan tarafından zehirlenen bir hastanın klinik seyrini ve prognozunu etkilediğine dair kanıt düzeyi oldukça düşüktür. Literatürde olgu sunumu şeklinde plazmaferezin, siklopeptid içeren mantar zehirlenmesi, yılan envenomasyonu, tiroksin, vinkristin, dijital zehirlenmelerinde kullanılmış olduğuna dair bilgiler bulunmaktadır. Plazmaferez pahalıdır ve her iki yöntem de hastaları plazma veya kan yoluyla bulaşan enfeksiyon riskine maruz bırakır. Hemodiyaliz uygulamasının teknik olarak zor veya imkansız olduğu küçük bebeklerin tıbbi yönetiminde exchange transfüzyon eliminasyon artırıcı yöntem olarak faydalı olabilir.²(Örnek: salisilat ve teofilin toksisitesi).

Karaciğer Diyalizi

Karaciğer destek cihazları veya karaciğer diyalizi zehirlenmeler için yeni bir kavramdır. Bu ekstrakorporeal cihazlar, proteine bağlı ksenobiyotikleri ortadan kaldırabilir, ancak zehirlenmelerde kullanımları ile ilgili kanıt düzeyi sadece olgu raporlarıyla sınırlıdır. Bu cihazlar 3 tiptir: Single pass albumin dialysis (SPAD), The Molecular Adsorbents Recirculation System (MARS) ve Prometheus system’dir. Sıklıkla hepatik ensefalopati ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer transplantasyonuna vakit kazandırma amaçlı kullanılmaktadırlar. ^1,2 Toksikolojide ise çoğunlukla parasetamol veya siklopeptid mantar zehirlenmesi sonrası karaciğer yetmezliğinde kullanılmışlardır. Dezavantajları, klinik ulaşılabilirlikleri az, çok pahalı ve etkinliklerine yönelik kanıt düzeyinin düşük olmasıdır.

Özet olarak:

Acilci olarak zehirlenmelerin tıbbi yönetiminde , hemodiyaliz gibi hayati öneme sahip eliminasyonu artırıcı yöntemlerin endikasyonlarını tanımak ve en kısa sürede hastalara uygulamak kritik bir öneme sahiptir.

Kaynaklar

1.
Olson K, ed. Poisonings and Drug Overdose . 7th ed. McGraw-Hill ; 2018.
2.
Goldfarb DS. Principles and Techniques Applied To Enhance Elimination. In: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies . 11th ed. McGraw-Hill ; 2019:90-100.
3.
Position Statement and Practice Guidelines on the Use of Multi-Dose Activated Charcoal in the Treatment of Acute Poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology. Published online January 1999:731-751. doi:10.1081/clt-100102451
4.
Slitt A, ed. Casarett and Doull’s Toxicology The Basic Science of Poisons . 9th ed. McGraw-Hill ; 2019.
5.
Ghannoum M, Yates C, Galvao TF, et al. Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: Systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. Published online October 30, 2014:993-1004. doi:10.3109/15563650.2014.973572
6.
van Bommel EFH, Kalmeijer MD, Ponssen HH. Treatment of Life-Threatening Lithium Toxicity with High-Volume Continuous Venovenous Hemofiltration. Am J Nephrol. Published online 2000:408-411. doi:10.1159/000013627

ToxTalks Dr. Ziad Kazzi

ToxTalks ’u özellikle klinik/tıbbi toksikoloji başta olmak üzere toksikoloji alanına önemli katkılar yapmış ulusal/uluslararası akademisyenlerle bir araya gelerek en çok merak edilen, güncel konuları tartışabileceğimiz bir sohbet platformu olarak planladık.

ToxTalks’un ilk konuğu olarak ise Ortadoğu Kuzey Afrika Klinik Toksikoloji Derneği (MENATOX) kurucusu/eski başkanı, Amerikan Tıbbi Toksikologlar Birliği (ACMT) yönetim kurulu üyesi ve ABD Emory Üniversitesi Acil Tıp AD Öğretim Üyesi, Uluslararası Tıbbi Toksikoloji Yan dal Programı Direktörü Tıbbi Toksikolog Prof.Dr. Ziad Kazzi’yi ağırladık. Kendisi ile Tıbbi Toksikoloji’nin dünyada yeri, amacı, tıbbi toksikolog olmanın bir acilciye sağladığı katkıları, avantajları ve bu alanın neden yan dal programı olarak tanınmasının gerektiği hakkında güzel bir sohbet gerçekleştirdik.

Sohbetin çevirisindeki büyük katkılarından dolayı KTÜ Acil Tıp AD çiçeği burnunda uzmanı Uzm.Dr. Esra Ersöz Genç’e ve araştırma görevlisi Dr.Alperen Ünlüer’e ayrıca teşekkür ederiz.

MENATOX toksikoloji toxmed ToxTalks

Ölümcül Güzellik “Atropa Belladonna” – Antikolinerjik Toksik Sendrom

Olgu: 43 yaş erkek hasta bahçesinde bulunan bilmediği bir otu yedikten sonra baş dönmesi, bilinç değişikliği, ayağa kalkamama şikayetiyle başvurduğu dış merkezden tarafımıza sevk edildi. Dış merkezde çekilen beyin bilgisayarlı tomografi (BT) ve beyin magnetik rezonans (MR) görüntülemesinde patoloji saptanmadı. Yediği otun adı ve miktarı bilinmiyordu. Dış merkezdeki Glaskow Koma Skoru (GKS) 13-14, pupiller midriatik, nabız:110/dk, SS:21/dk, ateş: 37.5 C, so2: 98 (oda havasında), kan şekeri: 128 mg/dl, elektrokardiyogram sinüs taşikardisi mevcuttu. Fizik muayenede genel durum orta, dezoryante, nonkoopere, GKS:11, bilinç kapalı, ajite, ekstremitelerde tremoru mevcuttu. Mukozalar kuru, yüzde hafif derecede flushing dışında ek patoloji saptanmadı.

Hastada antikolinerjik toksidrom ön planda düşünüldü ve tanıyı kesinleştirmek amacıyla 2 mg Fizostigmin 10 dakikada iv olarak uygulandı. Fizostigmin sonrası 5 dakika içinde bilinci tam olarak açılan hastadan alınan hikayede mor/lacivert renkli yemişleri olan bitkiden yediği öğrenildi. Atropa Belladonna bitkisinin yemişlerin anımsattığından hastaya bu yemişlerin fotoğrafı gösterildi ve hasta fotoğrafı doğruladı (Resim 1). Hastadaki deliryum tablosunun nedeninin Atropa Bellodonna’ya bağlı antikolinerjik toksidrom olduğu düşünüldü. Fizostigmin uygulamasından yaklaşık 1 saat içinde tekrar eski klinik tablosuna dönen hasta destek tedavisiyle (benzodiazepin, hidrasyon)birlikte takibinin üçüncü gününde tamamen asemptomatik olması üzerine externe edildi.

Atropa Belladonna – Güzel Avrat Otu

Atropa adını Yunan Mitolojisindeki 3 kader tanrısı içinden “kader ipini kesen” Atropos’dan alır. Bella donna ise İtalyanca güzel kadın demektir.¹ Patlıcangiller familyasından olan Atropa Belladonna ülkemizde Karadeniz Bölgesi, Toroslar, Kırklareli, Bolu, Balıkesir, Adana ve Hatay gibi illerimizde yabani olarak yetişmekte olup, Güzel Avrat Otu, Dilber otu, İt üzümü, Ayı çileği (Trabzon), Kurt böğürtleni (Kastamonu), Yidin (Giresun), Siyah üzüm, Şeytan vişnesi/kirazı, Yabani tütün (Hamsiköy-Trabzon) gibi isimlerle anılmaktadır.^2–4

Bitkiyi tıbbi olarak kullanan ilk kişinin kim olduğuna dair gerçek bir kayıt yok, ancak tek bildiğimiz Atropa belladonna’nın ilk kullanım bilgisinin tarih öncesi dönemlerde olduğudur. İlk kaydedilen kullanımı, kadınların pupillerini midriyatik hale getirerek baştan çıkarıcı görünmesine yol açması nedeniyle göz damlası olarak kullanmalarıydı. Hatta Kleopatra’nın bile bu numarayı kullandığı söyleniyor. (A.Belladonna adını bu uygulamaya borçludur.) Bir başka erken kaydı M.Ö 54’te Antik Roma’nın en kötü şöhretli zehirleyicilerinden biri, köleler üzerinde akonit, arsenik, belladonna, banotu ve zehirli mantarlar içeren zehirlerle deneyler yaptığı bilinen Locusta idi. ⁵ Bitkinin Marcus Antonius’un Roma ordusunu, İskoçya Kralı Duncan’ın düşmanlarını zehirlemek için kullanıldığı biliniyor. ⁶

Reklam

Tıpta Atropa Belladonna

A. Belladonna modern tıpta büyük bir öneme sahip olup, eczacılık endüstrisi için yaygın olarak yetiştirilmektedir. Peki, nedir tüm bu karmaşaya sebep olan asıl etken? Belladonna tıbbi uygulamalar için değerlidir. Total alkaloidi oluşturan en önemli maddeler; hiyosiyamin, atropin, skololamin, apoatropin, simetropium ve belladonnin’dir. Ancak esas madde Atropin olup total alkaloidin % 95 kadarını oluşturmaktadır.^4,7

Farmakolojik ajan olan atropin sülfat, doğal formu olan A. Belladonna bitkisinden elde edilen endojenöz alkoloid formundan sentezlenir. Atropin, oral olarak alındığında mide-barsak kanalından tamama yakını absorbe olur ve etkisi 1 saat içinde başlayarak 3-4 saat kadar sürer fakat geriatrik popülasyonda bu süre 10 saate kadar uzayabilir. Atropinin sanal dağılım hacmi yüksektir ve SSS’ne geçer. Atropin’in bir kısmı karaciğerde esterazlar tarafından metabolize olurken bir kısmı da değişmeden idrarla atılır. Atropinin günümüzde en önemli kullanım amaçları, semptomatik bradiaritmilerin acil yönetimi ve muskarinik kolinerjik toksik sendromda antidotal tedavi olarak muskarinik etkileri antagonize etmesidir. Antikolinerjik etkisini periferal yerleşimli muskarinik reseptörler üzerinden gösteren atropin; mide, barsak, tükrük bezleri ve idrar yollarında asetilkolinin etkisini antagonize eder ve böylece antispazmodik olarak etki gösterir. ⁸Atropin ve türevleri, sikloplejik etkisi (midriyasis) ile oftalmolojik muayenelerde kullanılır.

Atropin’in tedavi amaçlı kullanımı ve dozları ile ilgili yazıya buradan ulaşabilirsiniz.

A.Belladonna zehirlenmesi – Antikolinerjik Toksidrom

Antikolinerjik (antimuskarinik) toksidrom, periferal ve santral muskarinik kolinerjik reseptörlerin inhibisyonu sonucu ortaya çıkan bulgu ve semptomların tümünü kapsayan toksik bir sendromdur. Bu sendromun etkenleri arasında; Antikolinerjik alkaloidler içeren bitkiler ve mantarlar arasında Boru Çiçeği (Datura stramonium), Güzel Avrat Otu (Atropa belladonna) ve Sinek Mantarı (Amanita muscaria) bulunur. Benzeri tüm bitkiler için: Başak Bayram’ın bitkilerle zehirlenmeler yazısına bakabilirsiniz. Antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlar arasında antidepresanlar – trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler, antipsikotikler, antispazmodikler, iskelet kası gevşetici maddeler bulunur.

Reklam

I. Toksisite mekanizması

A. Belladonna’da bulunan atropin, asetilkolinin periferal ve santral muskarinik reseptörleri üzerindeki etkilerini antagonize eder. Periferal muskarinik reseptörlerin bulunduğu temel organlar: kalp, terleme ve tükürük gibi tüm sekresyonlardan sorumlu sekretuar bezler, gastrointestinal sistem, mesane düz kasları en sık etkilenen yapılardır.⁵

II. Toksik doz

Toksik doz aralığı etkene göre değişkenlik gösterir. Özellikle bitkisel kaynaklı antikolinerjik toksidromun gelişmesi için standart bir miktar olmamakla birlikte çok miktarda tüketilmiş olması gerekmektedir. Örneğin; 30-50 adet Boru Çiçeği tohumunun yutulmasının önemli toksisiteye neden olduğu bildirilmiştir.⁹

Reklam

III. Klinik

Antikolinerjik toksidromun klinik bulguları santral muskarinik reseptörlerin inhibisyonu sonucu oluşan halisinasyon, ajitasyon, deliryum ile birlikte periferik muskarinik reseptörlerin inhibisyonu sonucu oluşan pupillerde midriasis, ter bezlerinin inhibisyonu sonucu; hipertermi, tüm cilt ve mukozalarda kuruluk, kızarıklık, kalpteki muskarinik reseptörlerin inhibisyonu sonucu taşikardi, hipertansiyon, GİS ve mesane kaslarındaki inhibisyon sonucu ise ileus; ve idrar retansiyonu (glob vesicale) gözlenir. İzole antimuskarinik ajanlarla nöbetler nadirdir, ancak antimuskarinik özellik gösteren ilaç zehirlenmelerinde ajanın farklı mekanizmaları nedeniyle ilacın diğer farmakolojik özelliklerinden kaynaklanabilir (örn., Trisiklik antidepresanlar ve antihistaminikler).⁵

IV. Tanı

Esas olarak tanı, anamnez ve toksidromun klinik bulguları ile konur. Fakat hem tanıyı kesinleştirmek için hem de arada kalınan olgularda( toksidromun tüm bulgularının var olmadığı bilinç değişikliğinin ayrıcı tanısında) antikolinerjik toksidrom tanısını dışlamak amaçlı kolinerjik ajan olan fizostigmin kullanılır; belirti ve semptomların yaklaşık 5-10 dakika gibi kısa sürede tamamen normale dönmesi kesin tanıyı koydurur. Takipte kullanabileceğimiz diğer tetkikler ise etyolojiye göre EKG, serum biyokimsal testleri (elektrolitler, glikoz, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kreatin kinaz) kan gazıdır.⁵

V. Tedavi

A. Acil ve destekleyici önlemler

İlk aşama ABC’nin ve vitallerin stabilizasyonu
Hasta ajite ve halüsinasyonlar görüyorsa ve nöbet geçirirse destek tedavide ilk seçenek benzodiazepinlerdir. Hiperterminin nedeni ter bezlerinin inaktivasyonu sonucu ısı regülasyonun bozulması olduğundan antipiretik ajanlar önerilmez fakat periferal soğutma yöntemleri ve benzodiazepinler durumu kontrol altına almada etkindir.
Antikolinerjik toksidrom ile başvuran hastada ajitasyonun en önemli sebeplerinden biri hastada idrar retansiyonu-glob vesikale gelişmesi ve bunu ifade edememesidir. Dolayısıyla tüm hastalar glob açısından değerlendirilmeli ve tespit edilirse en kısa sürede foley sonda takılmalıdır.
Rabdomiyoliz varlığında ise hasta hidrate edilmelidir.

B. Spesifik Antidot

Antikolinerjik toksidromların antidotu kolinerjik bir ajan olan fizostigmindir. Genel yaklaşım olarak fizostigmin, tanı koymak amacıyla ve eğer iv benzodiazepin ve hidrasyonla birlikte hastanın kliniği kontrol altına alınamadığı durumlarda (hipertermi, deliryum veya taşikardi gibi) kullanılır. Yetişkinlerde 1-2 mg IV (5 dakikada verilir), çocuklarda 20 μg /kg (0,02mg/kg) olmak üzere uygulanır. Klinik yanıt alındığı takdirde bulguların tedavisi için pratikte uzun dönem iv infüzyon sık tercih edilen bir uygulama değildir yarılanma ömrü kısa olduğu için. Fakat hastanın vital bulguları hayatı tehdit edici veya destek tedavi kontrol altına alınamıyorsa fizostigmin iv infüzyon olarak uygulanması düşünülmelidir. ⁵

Reklam

Özel bir hatırlatma özellikle trisiklik antidepresanlara bağlı gelişen antikolinerjik toksidromlarda veya çekilen EKG’de kardiyak ritm problemi saptanan hastalarda, fizostigminin aritmi ( atriyoventriküler (AV) blok, asistol)ve nöbetlere neden olabileceğine dair literatürde olgu örnekleri olmasından dolayı uygulanması önerilmez.¹⁰

C. Dekontaminasyon:

A. belladonna alımlarında hastalar klinik tablo ortaya çıktıktan saatler sonra başvurdukları için gastrointestinal dekontaminasyon önerilmez. Ancak diğer antikolinerjik toksidrom etkenlerine (farmakolojik preperatlar) bağlı maruziyetlerde koşullara göre endikasyon varsa, gastrointestinal dekontaminasyon uygulanabilir. Aktif kömür uygulamasından önce mutlaka bağırsak sesleri ileus riskinden dolayı kontrol edilmelidir.⁹

D. Eliminasyon artırıcı teknikler

Antikolinerjik ajanların uzaklaştırılmasında hemodiyaliz, hemoperfüzyon, periton diyalizi ve tekrar doz kömür etkili değildir.⁹

Son Söz

Özellikle havaların ısınması ile evlerinde kapalı kalan insanların kendini doğaya atması ile çeşitli bitkilerin tüketilmesine bağlı intoksikasyon olguları karşımıza çıkmaktadır. Güzel avrat otu canlı yeşil yaprakları, mor çiçekleri ve cezbedici simsiyah meyveleri ile cezbedici olup özellikle çocuklar tarafından yanlışlıkla tüketilmesi sonucu antikolinerjik toksik sendromla acillere başvuru sayılarında artış gözlenmektedir. Antikolinerjik toksik sendromun tanısının koyulmasının bu olguların yönetimindeki en önemli basamak olduğu ve destek tedavisinin birçok olguyu yönetmede etkin olduğu da unutulmamalıdır.

Kaynaklar

1.
Stewart A. Wicked Plants: The Weed That Killed Lincoln’s Mother and Other Botanical Atrocities. Algonquin Books of Chapel Hill; 2009.
2.
Bakış Y. Atropa Belladonna. Türkiye Bitkileri Veri Servisi -Turkish Plants Data Service. http://194.27.225.161/yasin/tubives/index.php?sayfa=dizin&&familya=Acanthaceae
3.
Zeybek N. Farmasötik Botanik. E.Ü. Eczacılık Fakültesi Yayınları; 1985.
4.
Asımgil A. Şifalı Bitkiler Kitabı. Timaş Yayınları; 1993.
5.
Nelson L, Howland M, Smith S, Goldfrank L, Hoffman R, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 11th ed. McGraw-Hill Education; 2019.
6.
Penny J. Atropa belladonna L. (Solanaceae). Oxford Plants. Published 2007. Accessed 2021. https://herbaria.plants.ox.ac.uk/bol/plants400/Profiles/AB/Atropa
7.
Ceylan A. Tıbbi Bitkiler . E.Ü. Ziraat Fakültesi Yayınları; 1994.
8.
Trinkley KE, Nahata MC. Treatment of irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. Published online August 24, 2010:275-282. doi:10.1111/j.1365-2710.2010.01177.x
9.
Olson K. Poisoning & Drug Overdose. 7th ed. McGraw-Hill Education; 2018.
10.
Arens AM, Kearney T. Adverse Effects of Physostigmine. J Med Toxicol. Published online February 11, 2019:184-191. doi:10.1007/s13181-019-00697-z

antikolinerjik Atropa Belladonna atropin güzel avrat otu toksikoloji

Acil Tıp ve Tıbbi Toksikoloji

ToxTopics bölümünün ilk yazısı olan Acil Tıp ve Tıbbi Toksikoloji’yi sizlerle paylaşmaktan mutluluk duyarız.

Gelişmekte olan ülkelerde ve dünya genelinde zehirlenmelere bağlı artan mortalite ve morbidite, çözümlenmesi gereken önemli bir sorun haline gelmiştir. Batı ülkelerinde zehirlenmeler genç erişkin ve çocuklarda en sık ölüm sebebi olarak ilk sırada yer alırken ülkemizde ise travmaya bağlı ölümlerden sonra ikinci sırada yer almaktadır. Zehirlerin kaynakları, fiziksel, kimyasal ve biyolojik özellikleri, canlı organizmada uğradığı değişim ve etki mekanizmaları, zehirlenmelerin tedavileri, nitel ve nicel analizleri, toksik maddelerin güvenli kullanımı için risk analizleri ve standardizasyonlarının yapılması toksikolojinin uğraş alanı içine girmektedir. Toksikolojinin alt dalları arasında; Tıbbi Toksikoloji, Klinik Toksikoloji, Adli Toksikoloji, Farmasötik Toksikoloji, Çevresel Toksikoloji, Analitik Toksikoloji, Moleküler Toksikoloji bulunmaktadır. Toksikolojinin bu alt dallarından sadece Tıbbi ve Klinik Toksikoloji, zehirlenmeyle başvuran hastaların tıbbi yönetimi ile ilgilenmektedir.

Klinik ve Tıbbi Toksikoloji; ilaçlar, kimyasallar, biyolojik ajanlar, radyoaktif ajanlar veya doğada bulunan toksinlerle (bitki, mantar, hayvan veya böcek kökenli) zehirlenen hastaların değerlendirilmesini, tanısını, tedavisini yöneten ve geliştiren bilim dallarıdır. Tıbbi Toksikoloji terimi ABD ve Kanada’da kullanılmakta olup Klinik Toksikoloji ’den farkı ise; Tıbbi Toksikolojinin hastaların yatak başı değerlendirme, toksikoloji yataklı/ayaktan bakı üniteleri oluşturma gibi hastaya temas gerektiren tüm yetkinlikleri kapsamasıdır. Bu nedenle Tıbbi Toksikoloji, %80 oranında acil tıp uzmanlarının tercih ettiği bir yan dal programı haline gelmiştir.

Tıbbi Toksikolog Kimdir?

Toksikolog terimi genel olarak akut ve kronik zehirlenmelerin herhangi bir dalı ile ilgilenen kişilere özgü genel bir tanımdır. Tıbbi/Klinik toksikoloğun tanımını açacak olursak; toksin maruziyetine maruz kalan hastaların tıbbi bakımına odaklanan ve bu alanda özel eğitim ve diplomaya sahip hekimlerdir.

Reklam

Tıbbi Toksikoloğun ACMT (Amerikan Tıbbi Toksikologlar Derneği)’ye göre tanımlanmış yetkinlikleri aşağıda yer almaktadır. Bunlar:

Kaza veya intihar amaçlı tüm maddelerin akut veya kronik maruziyetlerine bağlı gelişen toksik etkileri tanır ve tedavi eder.
Endüstriyel-kimyasal-radyoaktif ürünlerin veya çevresel-doğal-biyolojik toksinlere karşı güvenlik önlemlerinin alınması için çalışmalar planlar.
Akademik ortamda (üniversite ve eğitim araştırma hastanelerinde) eğitim programları, seminerler düzenleyerek hastaların tıbbi bakımlarının kalitesini kanıta dayalı arttırırlar.
Acil tıp asistanları için Tıbbi Toksikoloji rotasyon programı oluşturup acil tıp uzmanlarının zehirlenmeler konusunda daha donanımlı hale gelmelerine katkı sağlar.
Endüstriyel, mesleki özel ve devlet kurumlarıyla ortak farmasötik araştırma, antidot geliştirme, ürün güvenliği üzerine ortak projeler oluşturma, koruyucu önlemler alma ve gerektiğinde işçi güvenliği için danışmanlık hizmeti verme, denetleme gibi görevleri icra eder.
Klinik ve adli laboratuarlarla birlikte işbirliği içerisinde yeni tanısal testlerle ilgili proje üretir.
Acil servis, diğer branşların yataklı servislerinde ve yoğun bakımlarda akut veya kronik tüm zehirlenme hastalarına konsültasyon hizmeti sağlar.
Tıbbi toksikoloji poliklinik ve yataklı bakı ünitesi açma ve yönetme yetkisine sahiptir.
Ulusal ve bölgesel ZDM’lerinde tıbbi direktörlük yaparak hem topluma hem de sağlık çalışanlarına konsültanlık hizmeti verir.
Çalıştığı bölgeye yönelik zehirlenme hastalarına özel algoritmalar ve kılavuzlar geliştirerek güncel kanıta dayalı tıbbi hizmet verilmesine katkı sağlar.
ZDM’de tıbbi konsültasyon hizmetinin yanında oradaki personelin eğitimine katkı sağlar.
Merkez ve yerel yönetimlere yol gösterici modeller geliştirir ve halk sağlığı ile işbirliği içerisinde kitlesel olaylarda uygun tedavinin anında sağlanması için gerekli hazırlıkların planlamasına yardımcı olur.

Son 25 yılda, dünya genelinde tıbbi toksikologların sayısında ve çalışma alanlarının genişliğinde artış gözlenmektedir. Acil tıp uzmanlığının yaygınlaşması ve zehirlenen hastaların büyük bir çoğunluğunun acil servislere başvurması, tıbbi yönetiminin büyük oranda acil servis hekimlerince yapılması, Tıbbi Toksikolojiye olan ilgiyi arttırmaktadır.

Yapılan araştırmalarda tıbbi toksikologların hastaların bakım kalitesini artırdığı, mortalite ve morbidite oranlarını düşürdüğü, sağlık ekonomisine özellikle gereksiz sağlık hizmetlerinin kullanımının önüne geçerek azalttığı görülmektedir. Bu nedenle zehir danışma merkezleri ile beraber tıbbi toksikoloji başta olmak üzere toksikolojinin diğer bilim dallarının gelişmesi ve bu konuda yetişen profesyonel kişilerin sayılarının artışı için önemli yatırımlar, çalışmalar yapılmaktadır.

Reklam

Acil Tıp ve Tıbbi Toksikolojinin Tarihçesi

Acil Tıp ve Tıbbi Toksikolojinin tarihçesine bakacak olursak; Tıbbi Toksikolojinin yan dal olarak tanımlanması Amerikan Tıbbi Toksikoloji Kurulu’nun (ABMT) kurulum tarihi olan 1974’te gerçekleşti. Amerikan Tıpta Uzmanlık Kurulu (ABMS) tarafından ise Acil Tıbbın yan dalı olarak 1992 yılında kabul edildi. 1999’da ise Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Lisansüstü Tıp Eğitimi Akreditasyon Konseyi (ACGME) tıbbi toksikoloji alanında resmi olarak tanınan lisansüstü eğitimi onayladı ve 2013 yılına kadar farklı üniversitelerde yaklaşık 29 adet eğitim programı açtı. Tıbbi toksikoloji alanında acil tıp uzmanları ağırlıklı olmak üzere pediatri, dahiliye gibi diğer branşlara da bu yan dal eğitiminden yararlanma hakkı sağlandı.

Tıbbi Toksikoloji yan dal programları iki yıllık eğitim programı olarak tasarlanmış olup programların ana eğitim üssü o bölgenin zehir danışma merkezidir. Burada eğitim alan yan dal öğrencileri tele-tıp aracılığıyla o eyaletten gelen konsültasyonlara yanıt verirken, bağlı bulundukları üniversitenin hastanesindeki tüm akut veya kronik toksin maruziyeti olan hastalara ise yatak başı konsültasyon hizmeti vermektedir. Bu yan dal programlarının genelinde özelleşmiş yataklı Tıbbi Toksikoloji Ünitelerinin sayısı sınırlı olmakla beraber bu üniteler gün geçtikçe popülerlik kazanmaktadır. Bunun en önemli sebeplerinden biri bu üniteler sayesinde hasta bakım kalitesinin artmasına yardımcı olmalarıdır. Ayrıca yan dal programlarına ait ayaktan hastalara hizmet veren madde-ilaç bağımlılık klinikleri ve tıbbi toksikoloji poliklinikleri bulunmaktadır ki böylece uzun dönem takip gerektiren veya tanı konulamayan kronik toksin maruziyetleri bu kliniklerde değerlendirilmektedir.

Reklam

İşleyiş

Bu konuda örnek vermek gerekirse; benim yan dalımı tamamladığım Emory Üniversitesi Tıbbi Toksikoloji yan dal programında özelleşmiş yataklı takip ünitesi bulunmamakla birlikte her iki poliklinik aktif olarak hizmet vermekteydi. Yatak başı konsültasyonlar ve hasta takibi ise Acil Servis, Yoğun Bakım Ünitesi, Dahiliye servisinde gerçekleştirilmekteydi. Kişisel gözlemlerime dayanarak özelleşmiş yataklı ünitelerin en büyük avantajının konsültasyon önerilerine maksimum düzeyde uygulanma olanağı sağlaması olarak tanımlayabilirim. Sonuçta konsültasyon notuna yazılan veya ZDM aracılığıyla yapılan önerilerin uygulanıp uygulanmaması primer hekiminin sorumluluğunda gerçekleşmektedir. Dolayısıyla bu önerilerin tam ve eksiksiz uygulanmasında zaman zaman sorunlar yaşanmaktadır.

Bu tür yataklı birimlerin ileri seviye sağlık merkezlerinde kurulması ve standart bir şekilde sürdürülebilmesi için konusunda uzman kişilerin yetiştirilmesi gerekmektedir. Bunun için de yan dal programlarının açılması şarttır. Türkiye gibi jeopolitik öneme ve 80 milyonu aşkın nüfusa sahip, Acil Tıp konusunda bölgeye öncülük eden bir ülkenin bu konuda yetişmiş uzmanlara ihtiyacı fazladır.

Reklam

Acil Tıbbın bizden daha geç yaygınlaştığı Ortadoğu ülkeleri yan dal uzmanı yetişmesi için ABD’ye çok sayıda acil tıp uzmanı göndermiş ve yan dal programı açılması için gerekli hazırlıkları neredeyse tamamlamıştır. Eğitimden dönen tıbbi toksikologlara zehir danışma merkezi gibi stratejik konumlarda görevler verilmiş ve zehirlenme hastalarına özel yataklı birimler kurulması için çalışmalar başlatılmıştır.

Ülkemizde ise Tıbbi/Klinik Toksikoloji bilim dallarının gelişimi ve yeterli sayıda uzmanların yetiştirilebilmesi için en önemli adım yan dal programlarının kurulması için gerekli alt yapının oluşturulmasıdır. Mevcut doktora programları kurulacak yan dal programlarına akademik personel yetiştirmesi açısından çok kıymetlidir fakat yan dal eğitimi doğrudan yetkin uzman yetiştirmeyi amaçladığından ülkemizin bu programlara ve bölümler arası iş birliğine ihtiyacı vardır. Ayrıca programı kuracak öğretim üyelerinin bu konuda yetkinlik diploması olan kişilerden seçilmesi programın kalitesi ve sürdürülebilirliğinin en önemli parametresidir. Ek olarak bu konuda yeterli deneyime sahip uluslararası programlarla iş birliklerinin önemi de göz ardı edilmemelidir. KTÜ Acil Tıp AD ve Emory Üniversitesi Acil Tıp AD Tıbbi Toksikoloji yan dal programı bu konuda örnek bir iş birliğine imza atmak için hazırlıklarını tamamlamak üzeredir. Yakın zamanda bu projenin ayrıntılarını sizlere bir podcast olarak paylaşacağımızı mutlulukla belirtmek isterim…

klinik toksikoloji tıbbi toksikoloji toksikoloji

Radyasyon: Güncel Bir Bela

Tarihçe

Bu ay nadir görülmekle birlikte herkes için korkutucu olan bir acilden bahsetmeye çalışacağım. Akut Radyasyon Hastalığı (ARH) oldukça nadir görülen bir hastalıktır. Elde ettiğimiz bilgilerin çoğu, ikisi ABD’nin tarihine damgasını vuran nükleer olaylarla ilgili epidemiyolojik çalışmalardan kaynaklanmaktadır;

6 Ağustos 1945’te, uranyum silahı bir cihaz olan “Küçük Çocuk”, Hiroşima şehri üzerindeki bir B-29 Bombalama Uçağı’ndan serbest bırakıldı. Üç gün sonra, “Şişman Adam” Nagazaki’nin üzerinde bir plütonyum bombası patladı. Raporlar değişiklik gösterse de, 1945’in sonunda, ısıları, fiziksel güçleri ve iyonlaştırıcı radyasyonlarıyla bu silahların, Hiroşima’da 90.000-120.000 ve Nagazaki’de 60.000-80.000 kişinin ölümünden sorumlu olduğuna inanılıyor ¹.

Atom bombalarına ek olarak, Radyasyon Acil Yardım Merkezi / Eğitim Sahası Radyasyon Kazası Kayıtları’na 1944-2011 arasında 420 nükleer olay olduğunu bildirmiş, Bunların en önemlileri de Goiânia, Çernobil ve Fukuşima’dakiler:

1985’in sonlarında, Brezilya’nın Goiânia kentinde terk edilmiş bir radyoterapi tesisinde dolaşırlarken, bir Sezyum-137 teleterapi ünitesine rastladılar. Kaynak kapsülün değerli olabileceğini düşünüp sökmeye çalışırlarken, sezyum içeriğini açığa çıkarıp, çevreye sezyum klorür tuzu salınmasına sebep oldular. Daha sonra kapsül içeriğini yerel bölgedeki ailelerle takas etmek için kullandılar ve binlerce kişiyi iyonize radyasyona maruz bıraktı. Olay, 112.000 kişinin tıbbi olarak izlenmesini gerektirdi ².

Nisan 1986’da, Ukrayna’nın Kiev kentinin kuzeyindeki Çernobil Enerji Kompleksi çalışanları, bir nükleer reaktörün operasyonel testini yapmaya başladı. Reaktörün bazı güvenlik mekanizmaları devre dışı bırakıldığında, fisyon ürünlerini atmosfere bırakan bir buhar patlaması meydana geldi. İyot-131 ve sezyum-137 bileşikleri, çevredeki popülasyonlara önemli radyasyon dozları vermiştir. Sonuç olarak, olay sırasında altısı olay yerinde olmak üzere 28 ölüm olayla ilişkilendirildi. Çernobil bugüne kadar herhangi bir sivil operasyon için kaydedilen en büyük kontrolsüz nükleer olayı temsil ediyor ².

Mart 2011’de, büyük bir depremin ardından bir tsunami, Japonya’daki Fukushima I Nükleer Reaktör Santrali’ndeki üç nükleer reaktörün (düşük zenginleştirilmiş uranyum çekirdekleriyle tasarlanmış) güç kaynağı ve soğutma mekanizmalarını devre dışı bıraktı ³. Rapor edilen ölümler veya radyasyona bağlı hastalık vakaları olmamasına rağmen, 100.000’den fazla kişi maruz kalma riski nedeniyle evlerinden tahliye edildi ⁴.

Radyasyonun yarattığı uzun dönem etkiler de ayrı bir tartışma konusu olarak ele alınması gerekir ancak bugün akut radyasyon maruziyetinde ne problemlerle karşılacağımızı ve neler yapmamız gerektiğinden bahsetmeye çalışacağım.

Radyasyon, Maruziyet ve Kontaminasyon

Tıbbi kaynaklar ve diğer radyasyon kaynakları (çevresel iyonlaştırıcı radyasyon – radon, thoron, vb.) insanlar için iyonize radyasyon maruziyetinin en önemli kaynağıdır.

Günümüzde insan yapımı en büyük iyonize radyasyon kaynakları tanısal tıbbi testler (radyasyon: CT> floroskopi> radyografi) ve radyoterapidir (gama ışını kaynakları veya x-ışını makinelerini kullanan harici ışın radyasyon tedavisi) ⁵.

Radyasyon maruziyeti, iyonize radyasyonun varlığında ortaya çıkar. Kontaminasyon, radyoaktif maddeler yutulduğunda, solunduğunda, ciltten veya ciltteki çatlaklarından nüfuz ederek meydana gelir. İyonize radyasyon alfa parçacıkları, beta parçacıkları, gama ışınları veya x ışınları şeklinde yayılır. Alfa parçacıkları yüksek kütlelidir, kaynaklarından yalnızca kısa bir mesafede hareket ederler ve dermise nüfuz edemezler. Beta parçacıkları, alfa parçacıklarına kıyasla daha düşük kütlelidir, kaynaklarından bir kaç metre uzağa hareket ederler ve dermal matriksin germinal katmanına nüfuz edebilirler. Alfa ve beta parçacıkları, yutulma veya cilt çatlaklarından nüfuz ederek maruz kalınırsa sıklıkla zararlıdır. Gama ışınları ve x ışınları zararlı, yüksek enerjili, çok nüfuz eden radyasyon biçimleridir ¹.

Reklam

Ne kadar Doz Fazla Doz?

Radyasyon tipi, ilgili doğrusal enerji transferi (LET – dokudaki birim yol uzunluğu başına kaybedilen ortalama enerji miktarı), toplam doz, doz oranı, maruz kalma yolu, maruziyet dağılımı ve kaynaktan uzaklık, radyasyon hasarının derecesinin belirlenmesinde önemli faktörlerdir.7

Radyasyon Tipi ve LET

Hem gama ışınları hem de röntgenler düşük LET’dir (dokuya penetre olurken enerjiyi korur – daha büyük ölçüde nüfuz eder), bu nedenle esas olarak su moleküllerinin radyolizi ve serbest radikallerin oluşumu yoluyla dolaylı biyolojik hasarla sonuçlanır. Yüksek LET radyasyonunun (alfa ve beta parçacıkları) doğrudan hücresel hasarı tetiklediği bilinmektedir, ancak zayıf penetrasyon göstermektedir ⁵.

Toplam Doz ve Doz Oranı

Doz oranı, zaman içinde emilen radyasyon miktarını ifade eder.7 Düşük LET iyonlaştırıcı radyasyona (gama ışınları veya röntgenler) maruz kalma, aynı dokunun yüksek doz oranında ışınlanmasıyla aynı etkiyi elde etmek için daha yüksek bir toplam doz gerektirir. Yüksek LET radyasyonu (alfa ve beta parçacıkları) için etki, doz oranından bağımsızdır ⁵.

Dozlar ile konuşacak olursak; yayınlarda ortak bir kanaat olmamakla beraber 1-2 Gray(Gy) ve 2-6 Gy dozda hafif ve orta hatta şiddette tedavi edilebilir ARH’ye neden olur. 6 Gy’den fazla maruz kalma, genellikle ölümle sonuçlanır (8-12 Gy maruz kalma, 24 saat içinde ölümle sonuçlanır) ⁶.

Genel olarak, 1 Gy’den büyük dozlar “yoğun tüm vücut ışınlaması” olarak kabul edilir. Bu miktar, ABD’deki ortalama yıllık çevresel radyasyon dozunun 250 katını temsil etmektedir.

Çok sayıda biyolojik ve epidemiyolojik çalışma, alfa ışıması yapan radyoizotopların kanserojen tehlikelerine odaklanmıştır. Çünkü bunlar, maruz kalmaya en büyük çevresel katkıyı (çevresel radon ve radon bozunma ürünleri) temsil eder ve içme suyu ve iç mekan havasında yaygın bir varlık sergiler. Günümüzde yapılan araştırmalar, radyasyona bağlı kanser için minimum maruz kalma eşiği olmadığını ve doğrusal olmayan bir şekilde maruziyetle karsinojenez riskinin arttığını göstermiştir. Ancak, ARH oluşumu ve şiddeti belirli eşik değerlerinde tahmin edilebilir.

Reklam

Maruz kalma yolları

Yukarıda bahsettiğim gibi, kontaminasyon radyoaktif materyaller yutulduğunda, solunduğunda veya ciltteki çatlaklardan absorbe edildiğinde meydana gelir.8 Sindirim ve soluma, mesleki ve kaza durumlarında birincil öneme sahipken, perkütan kontaminasyon daha yaygın olarak askeri olaylar ile ilişkilidir ⁵.

Radyoaktif materyaller sıklıkla yiyecek ve suda kontaminant olarak yutulur ve bunların absorpsiyonu ilgili çözünürlüğün bir fonksiyonudur. Yutmayı takiben GI kanalının doğrudan radyasyon hasarı genellikle önemsizdir çünkü alfa ve beta parçacıklarından gelen radyasyonun çoğu emilir ve çoğalan hücreler bağırsak kriptlerindeki konumları ile korunur ⁵.

Soluma ile ilgili olarak, çözünürlük de önemli bir faktördür. Pulmoner dokularda biriken çözünür radyoaktif gazlar veya partiküller, akciğerden kan dolaşımına geçer ve tüm vücuda yayılır. Çözünmeyen gazlar ve partiküller, biyolojik yarı ömre bağlı olarak yıllarca akciğerde kalabilir.

Radyasyonun Distribüsyonu

Radyasyon hasarında distribüsyon çok önemlidir. Yalnızca iyonize radyasyona maruz kalmış dokular hücresel hasar gösterir ^5,6.

Kaynaktan Uzaklık

Noktasal radyasyon kaynakları için, kaynaktan uzaklığın karesi olarak doz hızı azalır (ters kare yasası) ⁷.

Akut Radyasyon Hastalığının Belirti ve Bulguları

Tüm vücut ışınlamasının ardından dikkatimizi belirti ve semptomlara odaklayalım:

ARH klinik olarak fazlara ve sendromlara ayrılmıştır: ^5,7

ARH Aşamaları

Prodromal Aşama: Maruziyetten 0-2 gün sonra başlar
Gizli Aşama: Maruziyetten 2-20 gün sonra başlar
Belirgin Hastalık: Maruziyetten 21-60 gün sonra başlar

Prodromal faz, anoreksi, apati, bulantı, kusma, ishal, ateş ve baş ağrısı ile karakterizedir. Semptomların 2 saat içinde başlaması, potansiyel olarak ölümcül maruziyetlerin 2 Gy< olduğunu gösterir ⁷.

Prodromal dönem genellikle vücut dozu toplam ≤1 Gy ise genel olarak hafiftir veya yoktur. Hastanın semptomsuz olduğu gizli dönem genellikle kısa sürelidir (1-2 gün) ve bunu aşağıda ayrıntıları verilen sendromlarla karakterize edilen açık bir hastalık izler.

ARH Sendromu

Radyasyon hasarına en duyarlı hücreler, nispeten farklılaşmamış ve hızla bölünen hücrelerdir: hematopoetik sistemin kök hücreleri, bağırsağın kript hücreleri, spermatogonia, dermisin bazal hücreleri, vb.⁵ Yüksek derecede farklılaşmış hücreler (iskelet kası) veya artık replikasyon yeteneğine sahip olmayan (nöronlar) radyasyon hasarına nispeten dirençlidir. Bunu akılda tutarak, ARH sendromları hakkındaki tartışmamız mantıksal olarak çerçevelenmiştir:

Hematopoetik Sendrom

Radyasyon Dozu: 0.3-10 Gy, ancak tahmin edilebileceği gibi> 1 Gy’de meydana gelir: eritroid ve miyeloid öncüllerin yıkımı lökopeni ve trombositopeni ile sonuçlanır.
Ölüm, sepsise yol açan pansitopeniden kaynaklanır. Dişeti ve mide-bağırsak kanaması yaygındır.
Klinik Belirtiler: Mutlak lenfosit sayısındaki (MLS) düşüşü izlemek, maruz kalmanın ardından radyasyon dozunu değerlendirmenin en pratik yöntemidir. RBC’ler ve trombositlerin aksine, olgun lenfositler, radyasyona bağlı hücre lizizi ile hızla yok edilir. MLS düşüş hızı ve maruziyetten sonraki en düşük nokta, kümülatif radyasyon dozunun bir etkisidir. Maruziyetten sonraki ilk 24 saat içinde mutlak lenfosit sayısında% 50’lik bir düşüş ve ardından 48 saat içinde daha şiddetli bir düşüş, 5–10 Gy aralığında potansiyel olarak ölümcül bir maruziyeti gösterir ⁸. Maruziyet sonrası lenfosit en düşük noktası tipik olarak 8-30 gün meydana gelir

Gastrointestinal Sendrom^5,7

Çoğunlukla maruziyetten sonraki 5 gün içinde gelişir.
Radyasyon Dozu <1.5 Gy: yukarıda ayrıntıları verilen prodromal semptomlar: mide bulantısı ve kusma.
Radyasyon Dozu >5 Gy: bağırsak kript hücrelerinin yok edilmesi ve mukozal bariyerin kaybı: karın ağrısı, kusma, GI kanaması. Ölüm, dehidratasyon, elektrolit dengesizlikleri, bakteriyel translokasyon (yüksek ateş ve ishal) veya bağırsak duvarı nekrozu ve ardından delinme ile ilgilidir.

Serebrovasküler Sendrom⁷

Radyasyon Dozu: >10 Gy
Serebrovasküler Sistem’deki lokalize değişikliklerle ilgili olarak: bozulmuş kılcal dolaşım, kan-beyin bariyerinde hasar, interstisyel ödem, meninkslerde akut iltihaplanma ve peteşiyal kanamalar.13
Hastalar baş ağrısı, mide bulantısı, zihinsel durum değişikliği veya nöbet ile gelebilir.
Fiziksel muayene: papilödem, ataksi, DTR’ler ve kornea refleksleri azalmış veya yoktur.

Acil Müdahele

Eğer bir nükleer kazaya müdahale eden bir sağlık hizmeti sağlayıcısıysanız, çoğu zaman olay emri, hazırlanmanıza olanak sağlayacak temel faktörleri detaylandıran bir durum raporu hazırlanmalısını<.
(örneğin – nükleer patlama: dolaylı patlama ve termal yaralanmalar, yanıklar, ezilme yaralanmaları, serpintilere bağlı travma vb.)⁹

Tesislerin çoğu, nükleer maruziyet durumunda bakım sağlanmasını yönlendiren protokoller yayınlamaktadır. İzole vakaları tedavi ediyorlarsa, bir toksikolog da tavsiyelerde bulunabilir ve bu konuda danışılmalıdır.

ABD’de Federal yasaya göre, radyolojik malzemeler kullanan hastanelerin bir radyasyon güvenliği görevlisi ataması gerekmektedir ¹⁰. Türkiye’de de Atom Enerjisi Kurumu’nun bu konuyla alakalı benzer düzenlemeleri vardır. Tesis yetenekleri ve malzemeleri (dozimetreler, vb.) Açısından en büyük kaynağınız olacağı için bu kişiyle iletişime geçin.

Reklam

Hastaya Müdahele

Nükleer bir kazaya karışan bir mağdura müdahelenin ilk adımı, kendinizi korumaktır. Kapalı dikişli kıyafetler, tek kullanımlık fırçalar, su geçirmez ayakkabı kılıfları, şapkalar, maskeler ve gözlükler şarttır. Her zaman bir dozimetre takılmalıdır (radyasyon tipini ve toplam maruziyeti belirler) ⁹.

Dekontaminasyon

Dekontaminasyon, kontamine olmuş giysilerin çıkarılması ve paketlenmesi ile başlamalıdır. Tüm açık yaralar için salin irrigasyonu kullanılmalıdır. Dermisin yumuşak sabunla temizlenmesi (sağlam epitel tabakasını zarar vermemeye dikkat ederek) daha sonra yapılmalıdır ⁹. İdeal olarak bu işlem, radyasyon müdahale personeli ile işbirliği içinde yürütülür, böylece kontaminasyon seviyeleri belirlenir ve hasta daha ileri tıbbi değerlendirme için temizlenir.

Değerlendirme

Bir acil müdahale senaryosunda, toplam radyasyon dozu tahmini triyaj ve hedefe yönelik tedaviye imkan sağladığı için yerel uzmanlarla ortaklık yapılması tavsiye edilir (örn. >10 Gy dozu olan hastalar palyatif bakıma geçirilebilir). Tahmini tüm vücut ışınlama dozu 2-3 Gy olan hastalar için ters izolasyon önerilir ¹¹.

Tüm travma hastalarında uygun şekilde müdahale, resüsitatif önlemler ve görüntüleme ile birincil ve ikincil araştırmalar yapılmalıdır. Takip eden saatlerde anemi, trombositobeni, immünosupresyon ve GI kanama eğilimi göz önüne alındığında, tıbbi olarak gerekli tüm cerrahi prosedürlerin maruziyetten sonraki 36 saat içinde yapılması önerilir.

Stabil hasta için acil servis değerlendirmesi, ABC’lerin değerlendirilmesiyle başlar. Mümkünse ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene yapılmalıdır. Özellikle ARH semptomları ve başlama zamanları (iştahsızlık, bulantı, kusma, kanlı ishal, konfüzyon, bilinç kaybı veya ateş) ile ilgili sorular sorun. Fizik muayene ARH ile ilişkili bulgulara odaklanmalıdır: papilödem, ataksi, fokal nörolojik bulgular (azalmış DTR’ler), kutanöz deri lezyonları, peteşi (trombositopeni), palpasyonda abdominal hassasiyet.

Reklam

Laboratuvar çalışmaları:

Kan, idrar ve dışkı örnekleri tüm kontamine hastalardan alınmalı ve tesis radyasyon örneği yönergelerine göre saklanmalı / işlenmeli / bertaraf edilmelidir ⁹.
İç kontaminasyon olasılığını gözardı etmemek için burun deliklerini, ağız boşluğunu ve tüm yaraları temizleyin ¹¹.
Radyasyon yaralanması olan tüm hastalar için bir Hemogram alın. (Mümkünse, yerinde kontaminasyon olmadan ven ponksiyonu gerçekleştirin). Tüm vücut ışınlaması olan hastalar için, Hemogram 4-8 saatte bir, sonra 24 saatte bir tekrarlayın ⁷.
Kromozomal analiz için numuneler de toplanabilir. Disentrik kromozomlar, en güvenilir şekilde radyasyon dozu ile ilişkilidir ⁷.
Dahili maruziyeti olan hastalar, 4 gün süreyle uygun depolama ile idrar ve dışkı toplanmasını gerektirir ⁹.

Tedavi

Destekleyici bakım, sıvı ve elektrolit takibi ve düzenlenmesi tedavinin erken hedefleridir. Ondansetron ve Granisetron radyasyona bağlı kusma için uygulanabilir . Stres ülserlerinin önlenmesi için sukralfat kullanılmalıdır (mide asiditesinin korunması önerildiği için antasitler ve H2 blokerlerinden uzak durulmalıdır) ^9,12. Hematopoetik sendromu önlemek için mekanik travmalı tüm vücut ışınlama dozunun ≥ 2 Gy olduğu bilinen kişilerde, 12 yaşın altındaki çocuklarda ve yaşlılarda maruziyetin ardından sitokin tedavisi hemen önerilir ^7,12,13.

Hematopoietik sendromun yönetimi karmaşıktır ve kemik iliği naklinin sağkalımı iyileştirdiği kanıtlandığından bir hematoloğa danışarak yapılmalıdır. Şiddetli anemi ve trombositopeni en sık maruziyetten 2-4 hafta sonra gelişir. Bir transfüzyon gerektiğinde,> 1 Gy ışınlama aldığı bilinen hastalar, transfüzyonla ilişkili graft-konakçı hastalığı, ateşli hemolitik olmayan reaksiyonlar ve CMV enfeksiyonunu önlemek için ışınlanmış, lökositten arındırılmış kan ürünleri almalıdır. Işınlanmış hastalarda tıbbi sorunlar olsun veya olmasın, trombositler> 20.000 / L’de tutulmalıdır (cerrahi gerekiyorsa,> 75.000 / L) ^7,13.

Enfeksiyon, kutanöz lezyonlar, bağırsak bakteriyel translokasyonu ve immünosupresyon (lökopeni, nötropeni) tüm vücut ışınlamasını takiben gelişen önemli bir sorundur. Bir florokinolon, bir antiviral ajan ve bir antifungal ajan nötropeni profilaksisi için önerilir.11 Ateşli hastalara geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi uygulanmalıdır ⁷. CD4 <200/uL ise pneumocystis jiroveci profilaksisine başlanmalıdır ¹³.

Spesifik Tedaviler

İyot – Bir radyoaktif iyot salınımı (nükleer enerji santrali veya silah) durumunda, sağlık yetkilileri potasyum iyodür uygulanmasını önerebilir.17 Potasyum iyodür, tiroid içindeki iyot bağlanma bölgelerini doyurur ve radyo-iyotların tiroid bezine girmesini engeller.

Sezyum ve Talyum – Prusya Mavisi, sezyum ve talyumun entero-hepatik dolaşımını bozan ve GI kanalından eliminasyonunu artıran oral bir iyon değişim terapisidir.

Plutonyum, Amerikum ve Kuryum – Dietilenetriamin pentaasetat (DTPA), plutonyum, amerikum ve kuryum ışınlamasında kullanılabilen bir şelatlama maddesidir. ABD’de DTPA iki biçimde mevcuttur: kalsiyum DTPA (Ca-DTPA) ve çinko DTPA (Zn-DTPA). Ca-DTPA, kontaminasyondan sonraki ilk 24 saat içinde verildiğinde Zn-DTPA’dan daha etkilidir, 24 saat sonra Ca-DTPA ve Zn-DTPA eşit derecede etkilidir.

Prognoz

Bugün hayatta kalmanın iyonlaştırıcı radyasyon dozu ile ters orantılı olduğunu biliyoruz:

20Gy – Supralethal
10Gy – palyatif bakım önerilir
5-10Gy – hızlı başlangıçlı, şiddetli hematopoietik ve gastrointestinal sendromlar; gelişmiş bakım ile hayatta kalma
2-5Gy – gecikmeli başlangıç, daha az şiddetli semptomlar
<2Gy – kritik bakım ile hayatta kalması bekleniyor

Kaynaklar

1.
Douple EB, Mabuchi K, Cullings HM, et al. Long-term Radiation-Related Health Effects in a Unique Human Population: Lessons Learned from the Atomic Bomb Survivors of Hiroshima and Nagasaki. Disaster med public health prep. Published online March 2011:S122-S133. doi:10.1001/dmp.2011.21
2.
The Radiological Accident in Goiânia. https://www-pub.iaea.org/. Published 1988. Accessed 2021. https://www-pub.iaea.org/
3.
Chernobyl Accident 1986. world nuclear organization. Published 2020. Accessed 2021. https://www.world-nuclear.org/
4.
Fukushima Daiichi Accident. world nuclear organization. Published 2021. Accessed 2021. world-nuclear.org
5.
Lombardini ED, Pacheco-Thompson ME, Melanson MA. Radiation and Other Physical Agents. In: Haschek and Rousseaux’s Handbook of Toxicologic Pathology. Elsevier; 2013:1421-1503. doi:10.1016/b978-0-12-415759-0.00044-3
6.
Grammaticos P, Giannoula E, Fountos G. Acute radiation syndrome and chronic radiation syndrome. Hell J Nucl Med. 2013;16(1):56-59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23570025
7.
López M, Martín M. Medical management of the acute radiation syndrome. Rep Pract Oncol Radiother. 2011;16(4):138-146. doi:10.1016/j.rpor.2011.05.001
8.
Goans R, Holloway E, Berger M, Ricks R. Early dose assessment in criticality accidents. Health Phys. 2001;81(4):446-449. doi:10.1097/00004032-200110000-00009
9.
Skorga P, Persell DJ, Arangie P, et al. Caring for Victims of Nuclear and Radiological Terrorism. The Nurse Practitioner. Published online February 2003:24-41. doi:10.1097/00006205-200302000-00005
10.
Christensen DM, Jenkins MS, Sugarman SL, Glassman ES. Management of Ionizing Radiation Injuries and Illnesses, Part 1: Physics, Radiation Protection, and Radiation Instrumentation. Journal of Osteopathic Medicine. Published online March 1, 2014:189-199. doi:10.7556/jaoa.2014.037
11.
Turai I, Veress K, Günalp B, Souchkevitch G. Medical response to radiation incidents and radionuclear threats. BMJ. 2004;328(7439):568-572. doi:10.1136/bmj.328.7439.568
12.
Donnelly E, Nemhauser J, Smith J, et al. Acute radiation syndrome: assessment and management. South Med J. 2010;103(6):541-546. doi:10.1097/SMJ.0b013e3181ddd571
13.
ARS Treatment Guidelines. RITN. Published 2020. Accessed 2021. ritn.net

radyasyon toksikoloji

Kolşisin – Eski İlaç Yeni Umut

Merhaba
Bu yazımızın konusu kolşisin. Ülkemizde özellikle FMF tedavisinde sıkça kullanılmasıyla günlük pratiğimizde sık sık karşılaştığımız bu ilaç şimdi de farklı bir başlıkta, COVİD tedavisinde, karşımıza çıktı. Kolşisinin hem etkilerini hem toksisitesini gözden geçireceğimiz bu yazımızda kolşisinin COVİD tedavisindeki olası yerinden ve Ocak 2021 sonunda yayınlanan klinik çalışmalardan da bahsedeceğiz.
İyi okumalar

Kolşisin Nedir Ne Değildir?

Kolşisin, zambak ailesinden Colchicum autumnale ve Gloriosa superba isimli bitkilerden elde edilebiliyor ve aslında antik dönemlerden beri bilinen bir molekül. İlk olarak M.Ö. 3. yüzyılda zehir olarak sınıflandırılıyor; M.S. 6. yüzyılda eklem ağrılarında kullanılmaya başlanıyor. 1800’lerin başındaki medikal kayıtlarda gut artriti tedavisinde kullanıldığını görüyoruz. Günümüzdeki endikasyonları da aslında benzer; FMF ve gut atak tedavisi ve profilaksisi. Ruhsatlandırıldığı bu endikasyonlar dışında Behçet hastalığı, skleroderma, psödogut, sarkoidoz, amiloidoz, psöriazis, primer bilier siroz gibi özellikle otoimmun hastalık gruplarında öneriliyor. Yine inflamasyonun kötüleştirdiği perikardit, postperikardiyotomi sendromu, stabil iskemik kalp hastalığı gibi durumlarda kullanımına yönelik öneriler mevcut.
Kolşisin temel olarak intrasellüler tübüline bağlanıyor, mikrotübül polimerizasyonunu inhibe ediyor. Mikrotübüller, hatırlayacağımız gibi aslında hücre iskeletinin çok önemli parçaları ve hücreiçi işleyişte çok önemli yer taşıyorlar. Hücrenin şekli, intrasellüler maddelerin transferi, sitokin ve kemokin salınımı, hücre migrasyonu, iyon kanallarının aktivitesinin düzenlenmesi ve hücre bölünmesi süreçlerinde görevliler. Kolşisin mikrotübül inhibisyonu ile mitozu metafaz evresinde durduruyor. Mitokondriyal aktiviteyi sınırlıyor. İnflamatuar hücrelerin kemotaksisini ve endozom ve eksozom transportunu inhibe ediyor. İnflamazom aktivasyonunu engelleyerek Kaspaz 1 aktivasyonunu ve IL-1 ve IL-8 salınımını engelliyor. Önemli bir adhezyon molekülü olan E-selektin ekspresyonunu da azaltarak monosit ve nötrofillerin etkisini azaltıyor. Nötrofillerin serbest oksijen radikali üretimini azaltıyor. Özetle inflamasyonu pek çok aşamada baskılıyor.
Farmakokinetiğinde özellikle bilmemiz gereken noktalar; ilaç etkileşimleri açısından önemli olan CYP3A4 ve p-glikoproteine bağlandığı; karaciğer ve böbrek üzerinden atıldığı, bu sebeple de karaciğer ve böbrek yetmezliği durumlarında dikkatli kullanılması ya da doz ayarlaması gerektiği.

Kolşisin Toksisitesi

Kolşisin intoksikasyonu, nadir görülmekle beraber, kolşisinin terapötik aralığının dar olması ve toksisitesi halinde gerek diyalizden fayda görmemesi gerekse antidotu olmaması sebebiyle mortalitesinin yüksekliği ile biz acilciler için ciddi önem taşımaktadır. Kolşisinin tedavide kullanılan dozları 0,5-1 mg/gün olup atak tedavilerinde saatlik dozlara bölünmüş olarak maksimum 6 mg/güne kadar çıkılabilir. Metabolizması; CYP3A4 ve böbrek fonksiyonlarına göre değişebildiği için, doz arttırımında özellikle gastrointestinal yan etkilerin başlaması toksik etki olarak görülür. Doz arttırımı bu etkilerin görülmesiyle sınırlandırılır. Genel olarak 0,8 mg/kg doz alımında toksik etkiler görülmeye başlanır, özellikle 1 mg/kg üstünde ciddi toksisite bildirilmiştir.
Toksisitesi, geniş sitotoksik etkisi sebebiyle, neredeyse tüm organ ve sistemleri etkiler. 4-12 saatlik latent periyot sonrası toksisite semptomları görülmeye başlar. Kliniğini temel olarak 3 faza ayırabiliriz (Tablo 1). İlk fazda bulantı kusma, ishal, karın ağrısı gibi gastrointestinal bulgular ortaya çıkar; resüsite edilmezse ciddi sıvı kaybı, elektrolit imbalansı ve hipovolemik şoka ilerleyebilir. 24-72 saat sonra hayatı tehdit edici komplikasyonların oluştuğu ikinci faz görülür. Bu dönemde miyokardiyal depresyon, aritmiler, kemik iliği depresyonu, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, solunum yetmezliği (ARDS), koagülopati (DİK) ve nöromuskuler anormallikler (periferal nöropati, deliryum, nöbet, koma) oluşabilir. İkinci faz 5-7 gün kadar sürebilir, rebound lökositoz ve alopesiyle giden üçüncü faza (derlenme) ilerler.

Klinik bulgular latent periyot sonrası ortaya çıkabildiği için akut yüksek doz kolşisin alımı sonrası başvuran hastaların, semptomları olmasa bile, minimum 12 saat gözlem altında tutulması faydalı olacaktır ^1,2.

Net olarak kolşisin akut alımı öyküsüyle başvuran hastaların yanı sıra kolşisine erişimi olan ve gastroenterit, hipotansiyon, laktik asidoz ve prerenal azotemi (kolşisin toksidromu) bulguları olan hastalarda kolşisin intoksikasyonundan şüphelenilmelidir.
Tedavi temel olarak semptomatik destek tedavisidir (Tablo 1). Özellikle gastrik lavaj ile tabletlerin uzaklaştırılması büyük önem taşır. Saatler sonra bile rezidü kolşisin tabletlerinin midede bulunabileceği düşünülerek geç dönemde de gastrik dekontaminasyon uygulanabilir. Enterohepatik resirkülasyona girdiği için tekrarlayan dozda aktif kömürün faydalı olabileceği düşünülmektedir, fakat bu konuda kanıtlar yetersizdir. Kolşisin spesifik Fab geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Kemik iliği depresyonu halinde GCSF kullanılabilir.

Faz	Komplikasyon	Tedavi
I (0-12 saat)	Gastrointestinal semptomlar Volum kaybı Periferal lökositoz	Gastrik lavaj (tüm tabletler mideden uzaklaştırılana kadar) İV sıvı replasmanı (şok gelişmesi halinde vazopressörler)
II (2-7 gün)	Solunum yetm, ARDS, hipoksemi Kardiyovasküler şok Trombositopeni, DİK Myelosupresyon, nötropeni Hiponatremi, hipokalsemi, hipofosfatemi Metabolik asidoz Rabdomiyoliz, miyoglobinüri, oligürik böbrek yetm	Oksijen desteği, ET entubasyon ve mekanik ventilasyon, PEEP Monitörizasyon, CVP, Swan-Ganz, sıvı, vazopressör Kan ürünü replasmanı Kan kültürü, antibiyotik tedavisi Elektrolit replasmanı Volum durumunun takibi, lüzum halinde HCO₃ Sıvı ted, diüretikler
III (1-2 hafta)	Rebound lökositoz, alopesi

Tablo 1. Kolşisin toksisitesi fazları¹

COVID Tedavisinde Kolşisin

Sars-CoV-2 virüsünün hayatımıza girişinin üstünden 1 yıl geçti ve bu süreçte hem hastalığın patogenezi hem de patogenezin farklı noktalarında etki edebilecek ilaçlar üzerine pek çok çalışma yapıldı. Patogenezdeki en önemli süreçlerden birinin “sitokin fırtınası” olduğunu gördük. Ek hastalıkları sebebiyle immunmodulator ilaç kullanmakta olan hastalarda COVİD’in “daha hafif” seyrettiğinin fark edilmesi^3,4 ve kolşisinin inflamasyonu pek çok yolaktan baskılayarak özellikle “sitokin fırtınası”nı önleme noktasında faydalı olabileceği düşüncesiyle kolşisin üzerinde tartışmalar başladı. Teorik olarak inflamasyonu baskılayarak (Şekil 1) COVİD’in mortalite ve morbiditesini azaltması mümkün gibi görünse de kolşisinin surfaktan salgısını azaltacağı, sitozolik pH üzerindeki etkisiyle viral yükün artacağı ve daha yoğun sitokin salınımına sebebiyet verebileceği, toksisitesinde DİK ve ARDS görülebilmesi gibi kolşisinin faydadan çok zarar verebileceğine yönelik fikirler^5–7 de mevcuttu.

Elbette bu teorik tartışmalar klinik çalışmalarla neticelendirilebilirdi. Bu süreçte yayınlanan vaka sunumları ve vaka serilerinde değişken sonuçlar bildirilmekteydi. Ocak 2021 itibariyle kolşisinin COVİD tedavisindeki etkinliğini araştıran klinik çalışmalardan da sonuçlar gelmeye başladı.

GRECCO-19⁹ çalışmasında hastanede yatmakta olan 105 hasta çalışmaya dahil edilmiş. Standart tedavi verilen 50 hasta ile standart tedaviye ek olarak kolşisin verilen 55 hastalık gruplar, biyokimyasal parametreler (hsTn, CRP artışı) ve klinik kötü gidiş açısından takip edilmiş.
- Primer sonlanım noktaları (1)maksimum high-sensitive kardiyak troponin düzeyi, (2) CRP düzeyinin üst limitin 3 katına ulaşma süresi ve klinik kötüleşme (7 puanlık klinik durum skalasında 2 birimlik kötüleşme) olarak belirlenmiş.
- Median maks. hsTn ve median maks. CRP düzeyleri arasında anlamlı fark bulunamamış. Başlangıçta CRP düzeyleri 3 katın üstünde olan hastaları olduğundan “3 kata çıkma süresi” olarak çalışılmamış.
- Klinik primer kötü sonlanım oranı kontrol grubunda %14 (7 hasta), kolşisin grubunda %1,8 (1 hasta) olarak bulunmuş (OR, 0.11; 95% CI, 0.01-0.96; P =0.02).
- Yan etkiler karşılaştırıldığında ishal dışında iki grup arasında belirgin fark görülmemiş. İshal; kolşisin alan grupta (%45,5) kontrol grubuna (%18,8) göre daha sık görülmüş (P=0.003)
- Çalışmanın araştırmacılarının da belirttiği kısıtlılıkları; hasta sayısının ve klinik olay oranının düşük olması. Bir de standart tedavinin, her ne kadar kontrol ve kolşisin gruplarında sayıları eşitlenmeye çalışılsa da, çok da standart olmadığı dikkat çekiyor; bazı hastalar klorokin, bazıları azitromisin, bazıları lopinavir/ritonavir, bazıları her üçünü de almış. Bu çalışmayla kolşisinin COVİD tedavisindeki yeri üzerine kesin bir kanaat getirmek zor fakat kolşisinin ciddi yan etkiye sebep olmayışı güvenlik açısından iyi haber.

COLCORONA¹⁰ çalışması ise Clinical Trials kaydı olan çalışmalar içinde hedef hasta populasyonunun genişliği ile sonuçları en çok merak edilen çalışmaydı. Çok merkezli bu çalışmada hastanede yatmayan, klinik kriterlerle veya PCR sonucuyla COVİD tanısı alan 4488 hasta çalışmaya dahil edilmiş; hastalar randomize olarak gruplandırılmış ve bir grup kolşisin tedavisi alırken bir grup plasebo almış, hastalar 30 gün takip edilmiş. Primer sonlanım noktası hastaneye yatış ihtiyacı ve/veya ölüm olarak belirlenmiş.
- 4488 hastadan, kolşisin grubunda (n=2235) %4,7 oranında primer sonlanıma ulaşılırken plasebo grubunda (n=2253) bu oran %5,8 olarak bulunmuş (OR, 0.79; 95.1% CI, 0.61-1.03; P=0.08). Tanısı PCR ile doğrulanan 4159 hastada bakıldığında bu oranlar kolşisin grubunda %4,6, plasebo grubunda %6,0 (OR, 0.75; 95% CI, 0.57-0.99; P=0.04) olarak bulunmuş. Kolşisin grubunda hastaneye yatış/ölüm sonucu %25 daha az.
- Ciddi yan etki; kolşisin grubunda %4,9; kontrol grubunda %6,3 oranında (P=0,05) kaydedilmiş. Pnömoni; kolşisin grubunda %2,9, kontrol grubunda %4,1 oranında (P=0,02) görülmüş. İshal görülme oranı kolşisin grubunda %13,7, kontrol grubunda %7,3 imiş (P<0,0001).
- Çalışma geniş bir populasyonda yapılmış olmasına rağmen hedefledikleri hasta sayısı 6000 olduğu için çalışmanın erken sonlandırılmış olmasını bir kısıtlılık olarak belirtmişler. Fakat Clinical Trials’ta olan benzeri çalışmaların hasta sayıları 100-300 arasındayken 4488 hasta sayısı ile literatürde güçlü bir yerde durduğunu söyleyebiliriz. Yine 30 günlük takip süresinin kısa olduğu vurgusu da yapılmış, fakat COVİD takibi için 30 gün iyi bir süre gibi görünüyor.
- Özetle bu çalışma, ayaktan takip edilen COVİD hastalarında kolşisinin hastaneye yatış ve ölüm riskini azalttığı ve ciddi bir yan etkiye de sebep olmadığı yönünde iyi bir kanıt. Öyle ki pek çok haber sitesinde “işe yarayan tek ilaç” olarak kolşisin haberleri çıkmaya başladı bile.

Kolşisinin COVİD tedavisindeki yeriyle ilgili Clinical Trials’ta kayıtlı, devam etmekte olan çokça klinik araştırma mevcut. Çalışmaların sonuçları paylaşıldıkça bilgilerimiz daha da netleşecek elbette ama özellikle COLCORONA’nın sonuçları kolşisini umut vadeden ilaçlar listesinde epey yukarılara taşıyor.

Kaynaklar

1.
Colchicine. In: Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. Saunders/Elsevier; 2007:859-863. https://books.google.com.tr/books?id=3jp3AAAACAAJ
2.
Brent J, Burkhart K, Dargan P, et al., eds. Critical Care Toxicology. Published online 2017. doi:10.1007/978-3-319-17900-1
3.
Montealegre-Gómez G, Garavito E, Gómez-López A, Rojas-Villarraga A, Parra-Medina R. Colchicine: A potential therapeutic tool against COVID-19. Experience of 5 patients. Reumatología Clínica. Published online May 2020. doi:10.1016/j.reuma.2020.05.001
4.
Monti S, Balduzzi S, Delvino P, Bellis E, Quadrelli VS, Montecucco C. Clinical course of COVID-19 in a series of patients with chronic arthritis treated with immunosuppressive targeted therapies. Ann Rheum Dis. Published online April 2, 2020:667-668. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217424
5.
Cumhur Cure M, Kucuk A, Cure E. Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful? Clin Rheumatol. Published online May 11, 2020:2101-2102. doi:10.1007/s10067-020-05144-x
6.
Piantoni S, Colombo E, Airò P, et al. The rationale for the use of colchicine in COVID-19: comments on the letter by Cumhur Cure M et al. Clin Rheumatol. Published online June 20, 2020:2489-2490. doi:10.1007/s10067-020-05232-y
7.
Parra-Medina R, Sarmiento-Monroy JC, Rojas-Villarraga A, Garavito E, Montealegre-Gómez G, Gómez-López A. Colchicine as a possible therapeutic option in COVID-19 infection. Clin Rheumatol. Published online June 18, 2020:2485-2486. doi:10.1007/s10067-020-05247-5
8.
Schlesinger N, Firestein BL, Brunetti L. Colchicine in COVID-19: an Old Drug, New Use. Curr Pharmacol Rep. Published online July 18, 2020:137-145. doi:10.1007/s40495-020-00225-6
9.
Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open. Published online June 24, 2020:e2013136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136
10.
Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, et al. Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. Published online January 27, 2021. doi:10.1101/2021.01.26.21250494

covid tedavi covid-19 inflamasyon toksikoloji

Zehirlenmiş Hastaya Yaklaşım

Sohbette zehirlenme hastalarına genel yaklaşım, acil ve kritik öneme sahip tedavi adımları, sevk ederken nelere dikkat etmemiz gerektiği gibi bir çok temel noktada güzel ve yararlı bilgilere yer verildi.

Okumaya devam et

ABCDE resüsitasyon sevk sistematik yaklaşım toksikoloji toksisite zehirlenme zehirlenmeler

Metotreksat Toksisitesi

Geçtiğimiz günlerde, yetmiş yaşlarında bir kadın hasta ateş, bulantı/kusma, karın ağrısı, burun kanaması ve bunlara eşlik eden ve bir hafta boyunca giderek artan mukozit ile acil servise başvurdu. Kliniği birçok ayırıcı tanıya gidilebilecek bir noktadaydı ancak sorumlunun aslında romatoid artriti için kontrolsüz kullandığı bir ilacın komplikasyonu olduğunu gördük: Metotreksat.

Metotreksat (MTX), DNA sentezi için gerekli folik asidi antagonize ederek mitozu inhibe eder. Ana etkisini, dihidrofolatı tetrahidrofolata dönüştüren dihidrofolat redüktazı inhibe ederek gösterir. Sonuç olarak, timidilat ve pürin sentezini azaltır. Metotreksatın poliglutaminasyonu, hücre içi varlığını uzatır. Bu nedenle, lösemik miyeloblastlar, sinovyal makrofajlar, lenfoblastlar ve epitel gibi etkili poliglutaminasyon kapasitesine sahip hücreler MTX’in etkisine daha duyarlıdır. ¹

Metotreksatın anti-proliferatif dolayısıyla anti-tümör aktivitesine ek olarak, antienflamatuar ve immünmodülatör özelliğinin de olması, pek çok alanda, geniş bir terapötik endikasyon aralığında kullanılmasını sağlar. Bu yazıda ön planda kronik ve düşük doz MTX kullanımına bağlı gelişen toksisitenin ve yan etkilerin kliniği ve yönetiminden bahsedilmiştir. İyi okumalar.

Reklam

MTX dozları nasıl sınıflandırılır? ²

SSS lenfoması, osteosarkom, lösemi ve yüksek riskli lenfomaların SSS profilaksisi ve leptomeningeal metastazların tedavisinde ≥ 500 mg/m² dozda MTX kullanılabilir. Bu rejimler, saatlik infüzyonlarla uygulanır ve iki ila üç günlük bir çoklu lökovorin (folinik asit) kurtarma dozu gerektirir. Tedavi öncesi hidrasyon ve idrar alkalizasyonunun yanı sıra yakın serum transaminaz takibi ve böbrek fonksiyon testlerinin takibini gerektiren önemli bir durumdur.

Malign gestasyonel trofoblastik hastalıkta kullanılan 50 ila 500 mg/m² arasındaki dozlar, orta doz MTX olarak kabul edilir. Genel olarak, bu hastalar agresif hidrasyon veya idrar alkalinizasyonu gerektirmez. Beklenmedik toksisite ile karşılaşılmadıkça, lökovorin kurtarma dozuna 250 mg/m² altındaki dozlarda nadiren ihtiyaç duyulur.

Düşük doz MTX (<50 mg/m²) ise mesane, meme ve desmoid tümörlerin tedavisi için intravenöz olarak, T hücreli büyük granüler lenfositer lösemi, ALL, akut promyelositik lösemi, mikozis fungoides ve malignite ile ilişkisi olmayan immun aracılı bozuklukların (romatoid artrit, sistemik lupus eritemetozus, vaskülitler, psöriazis, Crohn hastalığı vb..) tedavisinde oral olarak tercih edilir.

Metotreksat, immun aracılı bozukluklarda uzun süreli, düşük dozlu, genellikle haftalık 7.5 ila 25 mg arasında uygulanır. Düşük dozlarda en sık gözlenen yan etkileri nadiren yaşamı tehdit edicidir. Tedaviye başlamadan önce, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi, akciğer grafisi ve doğurganlık çağındaki kadınlarda beta hCG görülmesi gerekmektedir. Tam kan sayımı, kreatinin ve karaciğer fonksiyon testleri ilk 3 ay boyunca her 2-4 haftada bir, sonraki 3-6 ay boyunca her 8 haftada bir ve 12 hafta sonra ve sonrasında 12 haftada bir değerlendirilmelidir. ³

Olası yan etkiler ve toksisite bulguları:

Dispepsi, bulantı, ishal
Stomatit ve oral aftlar
Baş ağrısı, yorgunluk, halsizlik
Genellikle ekstremiteleri tutan maküler, punktat deri erüpsiyonları
Enfeksiyonlara ya da ilaca bağlı ateş
Transaminazlarda minör yükseklik
Hematolojik anormallikler, özellikle makrositoz ve miyelosupresyon
Akciğer hasarı

Miyelosupresyon yüksek doz MTX’in majör sınırlayıcı yan etkisidir, ancak düşük doz tedavi alan hastalarda seyrek görülür. Hematolojik anormallik olarak genellikle folat eksikliğine bağlı makrositoz görülürken, daha ciddi seyreden pansitopeni tablosu ise hastaların % 1’inden azında izlenir. ⁴ Hepatotoksisite, hepatositler üzerine direkt hasar sonucu ortaya çıkar ve klinik, hafif hepatosteatozdan şiddetli karaciğer fibrozisi ve siroza dek değişebilir. İlacın uzun süreli kullanımı, obezite, diyabet ve alkol kullanımı karaciğer hasarı sürecini hızlandırır. ⁵ Pulmoner hasar, ciddi bir yan etki olarak hastaların %0.3 ila 8’inde, genellikle tedavinin ilk yılında ortaya çıkar. Alveolar hasar ve perivasküler inflamasyonun neden olduğu pnömonit tablosu ve immunsupresyon zemininde gelişen akciğer enfeksiyonları görülebilir. ⁶ Metabolitleri böbreklerden hem glomerüler filtrasyon hem de tubüler sekresyon yoluyla itrah edilen metotreksat, asidik koşullar altında böbrek tübüllerinde çökebilir ve bu da akut tübüler nekroza bağlı böbrek yetmezliğine yol açabilir. ⁷

Reklam

Metotreksat düzeyleri bazı merkezlerde ölçülebilse de çalıştığımız yerlerde bunu görmek mümkün olmayabilir ve ilaç düzeyine doğrudan bağlı bir ilk tedavi şekli yoktur. Ön planda MTX toksisitesine bağlı bir klinik düşünmek, ampirik olarak da tedaviye başlamamızı sağlar ve ilk müdahaleler nispeten basit, güvenli ve neredeyse tüm hastanelerde erişilebilirdir.

Tedavi için 3 temel strateji vardır: IV sıvılar ve idrar alkalinizasyonuyla renal eliminasyonu arttırmak, lökovorin kurtarma ile dihidrofolat redüktaz üzerindeki blokajı bypass etmek ve MTX’ı metabolitlerine ayırarak etkisiz hale getirmek için glukarpidaz eklemek. ⁸

Reklam

%90’ından fazlası renal eliminasyona uğrayan metotreksat, tedavi amaçlı yüksek dozlarda kullanıldığında, ön tedavi olarak hidrasyon başlanır. Aynı şekilde, toksik etkiler de görüldüğünde 1 ml/kg/sa üzerinde idrar çıkışı hedeflenir. ⁷ Üriner alkalinizasyon da eliminasyonu artırır çünkü MTX metabolitleri alkali pH’da daha kolay çözülür, idrar pH’ını 6.0’dan 7.0’a çıkarmak dahi MTX metabolitlerinin çözünürlüğünü 5 ila 8 kat arttırır. ⁹ Sodyum bikarbonatlı mayiler ile intravenöz yoldan (40 mEq/L sodyum bikarbonat içeren) veya oral yoldan (her 4 saatte 1300 mg) uygulanabilir. Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon, özellikle persistan böbrek yetmezliği olan hastalarda düşünülebilir.

Bir sonraki önemli adım, MTX tarafından bloke edilen folat bağımlı yolları geri yüklemektir, bunu da lökovorin (folinik asit) ile sağlayabiliriz. Lökovorin, erişkinlerde 1 mg/kg dozunda (50-70 mg) IV yoldan 4-6 saatte bir uygulanır. ⁸

Glukarpidaz (diğer adıyla karboksipeptidaz G2), MTX toksisitesi için kullanılan en yeni tedavidir. Psödomonas RS-16 suşundan üretilmiş bir rekombinant enzimdir. ¹⁰ MTX’i toksik olmayan iki metabolit olarak böler ve böylece böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metotreksatı hızlı bir şekilde çıkarmak için enzimatik bir yöntem sunar. Diğer yöntemlerin etkili olmadığı ve MTX düzeylerinin düşürülemediği durumlarda kullanılabilir. ¹¹

Reklam

MTX toksisitesinde gözlenen diğer komplikasyonların yönetimi, çoğunlukla semptoma yöneliktir. Nötropenik ve enfeksiyonu olan hastalarda granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ve antibiyotikler tedaviye eklenir. Dehidratasyon ve elektrolit bozukluğu olan hastalarda uygun sıvılar, replasman ihtiyacı olan hastalarda kan ürünleri kullanılabilir. Steroidler, lökovorine yeterli cevap vermeyen akciğer hasarında tercih edilebilir. ⁸

Özet olarak, MTX toksisitesi ilacın düşük dozda kullanımında da ortaya çıkabilen, hastaların çeşitli semptomlarla başvurabileceği, komplikasyonlara açık bir durumdur. Özellikle ileri yaştaki olgularda renal fonksiyonları etkileyebilecek ve MTX klirensini azaltabilecek ilaç kullanımından kaçınılmalı, hematolojik ve biyokimyasal parametreler yakından takip edilerek, toksisiteden süphelenilen durumlarda derhal uygun tedavi başlanmalıdır.

Kaynaklar

1.
Tian H, Cronstein B. Understanding the mechanisms of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(3):168-173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17922664.
2.
LaCasce AS. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/therapeutic-use-and-toxicity-of-high-dose-methotrexate.
3.
Pivovarov K, Zipursky JS. Low-dose methotrexate toxicity. CMAJ. April 2019:E423-E423. doi:10.1503/cmaj.181054
4.
Gutierrez-Ureña S, Molina JF, García CO, Cuéllar ML, Espinoza LR. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. February 1996:272-276. doi:10.1002/art.1780390214
5.
Romão VC, Lima A, Bernardes M, Canhão H, Fonseca JE. Three decades of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis: Can we predict toxicity? Immunol Res. November 2014:289-310. doi:10.1007/s12026-014-8564-6
6.
Imokawa S, Colby T, Leslie K, Helmers R. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;15(2):373-381. doi:10.1034/j.1399-3003.2000.15b25.x
7.
Widemann BC. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity. The Oncologist. June 2006:694-703. doi:10.1634/theoncologist.11-6-694
8.
Vohra R, Vohra SS, Grock A, Mason J. Working Through the Paradox of Methotrexate Toxicity. Annals of Emergency Medicine. August 2018:129-132. doi:10.1016/j.annemergmed.2018.06.011
9.
Sand TE, Jacobsen S. Effect of urine pH and flow on renal clearance of methotrexate. Eur J Clin Pharmacol. 1981:453-456. doi:10.1007/bf00548590
10.
SHERWOOD RF, MELTON RG, ALWAN SM, HUGHES P. Purification and properties of carboxypeptidase G2 from Pseudomonas sp. strain RS-16. Use of a novel triazine dye affinity method. Eur J Biochem. May 1985:447-453. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb08860.x
11.
Ramsey LB, Balis FM, O’Brien MM, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High‐Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. The Oncologist. October 2017:52-61. doi:10.1634/theoncologist.2017-0243

hematoloji Hematolojik Onkolojik Aciller metotreksat onkoloji toksikoloji toksisite

Beta-bloker Zehirlenmelerine Yaklaşım

Beta adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokerler), çoğunlukla hipertansiyon, kardiyak aritmi, psikiyatrik, endokrin ve nörolojik hastalıkların tedavisinde sık kullanılan bir ilaç grubu olarak bilinir.
Amerikan Zehir Kontrol Merkezi (AAPCC) veritabanına göre, 2015 yılında, 10,577 beta-bloker zehirlenme vakası bildirilmiş. İstatistiklerde proponalol zehirlenmelere sebep olan en önemli beta-bloker olarak rapor edilmiştir.
Genellikle yaşlı hasta gruplarında kullanılması yanlışlıkla doz aşımı veya özkıyım (intihar) girişimleri nedeniyle karşılaştığımız beta-bloker farmakolojisinden ve tedavide önerilen uygulamalardan kısaca bahsedeceğim.

İyi okumalar dilerim.

Farmakoloji

Beta bloker zehirlenmesi tedavisinin hızlı tanınması ve uygun tedavinin başlanması için, beta-blokerlerin etki mekanizmasını da bilmemiz gerekir.
Tıp fakültesi yıllarından da hatırladığımız 3 tip beta reseptör bulunmaktadır.

Beta 1: Daha çok kalp kası içinde bulunur. Aktive olması halinde, kalp hızını, kasılmasını ve atriyoventriküler iletimi arttırır.
Beta 2: Kalpte bulunur ama daha çok bronşiyal ve periferik vasküler düz kaslarda etkindir. Aktivasyonunda bronkodilatasyon ve vazodilatasyon olur
Beta 3: Daha çok yağ doku hücresinde bulunur. Aktivasyonunda katekolamin ilişkili termogenezise aracılık edebilir, kalp kasının kasılmasını azaltabilir.

Beta reseptörlerinin hücre içi aktivasyonu sonrasında siklik adenosin monofosfat (cAMP) artar, protein kinaz aktive olur ve kalsiyum kanalları fosforillenerek hücre içi kalsiyum girişi başlar. Bu reseptörün blokajında kalp kasının kasılma hızı , AV nod iletim hızı azalır. Akciğer, periferik kan damarları, glukoz metabolizması ve merkezi sinir sistemi bu blokajdan etkilenir.

Klinik kullanımda beta blokerlerin sayısı çok fazladır ve bunların hepsinin amacı beta-adrenerjik reseptör blokajıyken, bu ajanların hücresel toksisitesi aşağıdaki üç özelliğe bağlıdır.¹

Membran stabilize edici özelliklerine (MSA)
Membran stabilize edici ajanlar (örn, propranolol, asetbutolol), myokardın hızlı sodyum kanallarını inhibe eder, geniş QRS aralığına neden olur Lipofilitelerine
Yüksek lipit çözünürlüğüne sahip beta blokerler (propranolol) kan beyin bariyerini hızlı bir şekilde geçerek nöbet ve deliryum gibi nörolojik yan etkilere neden olur. Bu özelliğe sahip beta bloker zehirlenmelerinde lipit tedavisi önerilmektedir.
İntrinsik sempatomimetik aktivitelerine (ISA)
Parsiyel agonistlik olarak da duymuş olabileceğimiz bu özellikteki beta blokerler reseptörleri duruma göre bloke veya aktive ederler. Bu tür özellikteki ilaçlar daha çok bronkospazma, kalp bloğuna ve periferik vasküler hastalıklara yatkın kişilerde tercih edilmesi önerilir. ISA’nın bu koruyucu etkisi toksik dozlarda kardiyovasküler toksisiteyi tamamen önlemez.

Toksisiteye neden olan tüm değişkenler içinde membran stabilize edici özelliği olan beta blokerlerin kardiyovasküler yan etkileri en çok olan grup olduğu rapor edilmiş. Önemli MSA özellikteki ajanlar arasında propranolol, asetobutolol, betaksol ve okspronolol bulunur.

Prognoz

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Klinik ve Prognoz

Beta blokerlerin etkileri alımdan ortalama 2-6 saat sonra başlarken, sotalol gibi uzun salımlı olan grubun toksik bulguları 24 saate kadar uzayabilir. Toksik düzeyde alınan beta blokerlerin sık görülen bulgularını;
kardiyak, santral sinir sistemi ve akciğer olarak sınıflandırabiliriz.

Bradikardi ve hipotansiyon en sık görülen bulgularken, ciddi doz aşımında derin myokard depresyonundan ötürü kardiyojenik şok da görülebilir. MSA özellikleri olan propranolol ve asebutolol gurubu beta bloker zehirlenmelerinde ventriküler ritim bozuklukları daha sık görülmektedir.

Reklam

Bilinç bulanıklığı, deliryum, nöbet vb santral sinir sistemi (sss) bulgularının, düşük kalp debisinden kaynaklanan hücresel hipoksiye sekonder olduğu düşünülmekteyken, sodyum kanal blokajına bağlı direk santral sinir sistemi etkisi ile de ortaya çıkabilir.
SSS depresyonu lipofilik ajanların maruziyetinde daha belirgin gözlenir (örn proponolol). Proponalol alan ve almayan gruplarda; bradikardi, sistolik ve diyastolik tansiyon arasında anlamlı fark gözlenmezken, proponalol alan grupta nöbet nöbet gözlenmesini, proponalolün lipofilik karakteri sayesinde merkezi sinir sistemine hızlı geçmesine bağlanmış.²

Bronkospazm, beta-bloker tedavisinin veya zehirlenmesinin nadir bir komplikasyonudur. Daha çok akciğer hastalığı olan (KOAH, astım vb) hasta gruplarında daha çok görebiliriz.

Birçok betabloker zehirlenme vakasında akciğer komplikasyonlarının sekonder nedenlere bağlı olduğu gözlenmiştir. Örn; terapötik dozda beta-bloker kullanan astımlı dört hastada ani ölüm gözlenmişken, beta-bloker zehirlenmesi nedeniyle takip edilen ve akciğer ödemi gelişen hastanın kliniğinin esas nedeninin kalp yetmezliği olduğu sonucuna varılmış.

Tanı

Beta-Bloker Zehirlenmelerinde Tanı

Genelde suicid amaçlı ve kazara aşırı alım sonrası karşılaştığımız hasta grubunun tanısı tüm zehirlenmelerde olduğu gibi; öykü, fizik muayene ve şüpheyle başlar. Olası ilaç etkileşimi yönünden hastanın altta yatan hastalığı ve kullandığı diğer ilaçlar sorgulanmalıdır.

Koma tablosunda gelen ve yüksek doz ilaç alımından şüphelendiğimiz hastalarda hipotansiyon, bradikardi, şok bulguları gözlenmesi halinde beta bloker zehirlenmeleri akla gelmelidir.
Birçok ilaç zehirlenmesinde hipotansiyon ve bradikardi gözlenebilir. Kalsiyum kanal blokerleri, kardiyak glikozid, klonidin, kolinerjik ilaç zehirlenmeleri de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Diğer bulgular ventriküler disritmi, nöbet, hipoglisemi, bronkospazm olarak sayılabilir.

Yönetim

Beta-bloker Zehirlenmelerinin Yönetimi

Beta bloker zehirlenmelerine yaklaşım tüm zehirlenmelerde olduğu gibidir.
Hava yolu değerlendirilmeli, damar yolu açılmalı, kardiyak monitörizasyon ve yakın vital takibi tüm hastaların takibinde ilk sırada olan olmazsa olmazlardır. Hipotansif ve bradikardik hastalarda iv hidrasyon ve atropin, semptomatik hipoglisemide IV dextroz, olası nöbetlerde benzodiazepinler önerilir.

Reklam

Hafif ve ciddi (derin hipotansiyon ve / veya şiddetli bradikardi, depresif ruhsal durum) semptomları olan hastalarda hipotansiyon ve bradikardinin tedavisi için IV izotonik sıvı tedavisi ve atropin kullanımı hastaların kardiyak semptomlarını tamamen geri çevirmeyebilir. Böyle bir durumda tedaviye sırasıyla;
-IV glukagon,
-IV kalsiyum tuzları,
-IV vazopresör,
-IV yüksek doz insülin ve glukoz
-IV lipid tedavileri uygulanması önerilmektedir.

Basamak basamak uygulanması önerilen bu tedavi akışının her aşamasında tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için önerilen süre 15 dakika olarak tavsiye edilmektedir.

Asemptomatik hasta gruplarında aşırı doz alımı kasıtlı olmadığı sürece gözlem takibi sonrasında taburculuğu önerilmektedir.

Glukagon

Beta bloker zehirlenmelerinde hipotansiyon ve bradikardi halinde glukagon tedavide ilk sırada önerilir. Glukagon, adenilat siklazı beta-adrenerjik ajanlardan bağımsız olarak aktive eder ve cAMP artışına neden olur. Artan cAMP, kasılma kabiliyetini arttırarak depolarizasyon için gerekli olan hücre içi kalsiyumun miktarını arttır. Hayvan deneylerinde birçok vaka grubunda başarılı kullanımı rapor edilmişse de, insanları içeren herhangi bir kontrollü çalışma yapılmamıştır.³

İntravenöz (IV) glukagon yavaş bolus dozu ve ardından sürekli infüzyon şeklinde verilir. İntravenöz 5 mg başlangıç bolusu bir dakika boyunca uygulanır; 10 ila 15 dakika sonra nabız veya kan basıncında bir artış yoksa, ikinci bir bolus verilmelidir.

İkinci bir dozu takiben 10 dakika sonra gözlemlenen bir etki yoksa, infüzyonun fayda sağlaması muhtemel değildir. Amaç, ortalama 60 mmHg arteriyel basıncı korumaktır. Özefagus sfinkter gevşemesine bağlı bulantı kusma en sık yan etkileridir.

Kalsiyum

Kalsiyum tuzları, inotropik etkisi sayesinde hemodinamiyi düzeltebilir. Kalsiyum glukonat ve klorür olmak üzere iki formu vardır. Her ikisi de %10lık solüsyonları olup kalsiyum klorür, glukonata göre 3 kat daha fazla kalsiyum içermektedir. Klorür formu damar yolundan dışarı sızması durumunda yumuşak dokuya zarar verebileceği için santral yoldan verilmeli, glukonat formu güvenle damar yolundan verilebilir.

Reklam

1gr %10luk Ca klorür yavaş puşe, total doz 3gr olana kadar tekrarlanabilirken, glukonat formu %10luk çözeltinin 30mL’si başlangıç dozu olarak başlanması ve sonrasında infüzyon şeklinde devam edilmesi önerilir.

Yapılan hayvan deneyi modellerinde IV kalsiyum tedavisinin hipotansiyonu ve kalp debisini düzelttiği ama bradikardi üzerinde herhangibir etkisinin olmadığı gözlenmiş.⁴

Katekolaminler

Adrenerjik reseptörleri uyarma ve cAMP konsantrasyonunu arttırarak miyokard üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik etki gösterirler. Beta bloker zehirlenmelerde yüksek dozların gerekli olduğuna daire öneriler mevcuttur. Bunun sonucunda da hastalarda aritmi riski artabilir. Yapılan bazı çalışmalarda alfa reseptör aktivasyonu nedeniyle de kardiyak iş gücünü arttırdığı gözlemlenmiş. ⁵ Hayvan ve insan çalışmalarında buna benzer örnekler gözlenince sanırım katekolaminlere sıralamanın son basamağında başlamanın daha uygun olacağını söylemekte fayda var.

Doz; MAP>60 ‘ hedefleyerek 1mcg/dk IV infüzyon şeklinde başlanması öneriliyor.

İnsülin ve Glukoz

Mekanizma tam olarak anlaşılamamasına rağmen insülin için teori şu şekilde;
yüksek doz alınan beta-bloker ve kalsiyum kanal bloker ilaçlar, miyosit metabolizmasını engelleyerek, hatta beta-blokerler pankreatik insülin salınımı daha da azaltarak mevcut glikozu ve kardiyak output’u da azaltıyorken; insülin, miyosit içindeki aerobik metabolizma için substrat sağlayıp, inotropik etkiye destek olduğunu gösteren çalışmalar mevcut.

Yapılan insan ve hayvan deney raporlarında da sonuçlar insülinin yanındayken ne yazık ki kimse beta-bloker zehirlenmelerinde ilk tedavi seçeneği olarak insülini öneremiyor ; çünkü tedavi aşamasında yüksek doz insülin ve glukozdan önce tedaviye kristaloid infüzyonu, atropin ve glukagon ile başlandığı için hangi tedavinin etkin olduğu konusunda kararsız kalınmış.

Yine de şunu belirtmekte fayda var, hayvan deneyi de olsa insülin ve glukoz ikilisinin diğer tedavilere nazaran üstün geldiği durumlar mevcut. ^4,6

Doz; 1U/kg insülin IV bolus, 1U/kg insülin IV infüzyon , %10 DX devamlı infüzyonu, gereklilik halinde potasyum ve diğer elektrolitlerin replasmanı.

Toksik dozda propanolol verilen domuzlarda bir gruba tedavide insülin & glukoz, diğer gruba da katekolamin denenmiş. Sonuç; insülin & glukoz ile tedavi edilen grubun sağ kalım süresi 4 saat iken, diğer grubun sağ kalım süresi 90 dakika olarak gözlenmiş. 6

Lipid Emülsiyon Tedavisi

Başta bupivakain olmak üzere aşırı dozda uygulanan lokal anestetiklerin tedavisinde kullanımı önerilen LET için yapılan çalışmalar sınırlı olmakla beraber; yukarıda bahsettiğimiz tedavi ajanlarına rağmen hemodinamik olarak istenen stabilizasyonun sağlanamadığı hasta gruplarında denenebileceği önerilmiş.

Reklam

Yapılan çalışmalarda insülin & glikoz tedavisine ek olarak LET nin olumlu sonuçlandığı gözlemlenmiş. ⁷

Mekanizma net olmamakla beraber, lipidin mitokondriyal membrandan yağ asidi geçişini arttırdığı, hücreye gerekli enerjinin oluşturulmasına imkan sağlayarak, kardiyak miyositlerdeki kalsiyum seviyesini arttırıp pozitik inotropi meydana getirdiği ve lipidde çözünen ilaçların dokulardan lipid sıvısına geçmesini sağlayarak atılıma da yardımcı olduğu düşünülmektedir.

Doz; 1.5mL/kg IV bolus, 0.25mL/kg/dk IV infüzyon

Gastrointestinal Dekontaminasyon

Aktif kömür, tüm bağırsak irrigasyonu veya gastrik lavaj uygulaması hastanın klinik durumu veya geliş zamanına göre uygulanır. Rutin kullanım önerilmiyor. Klinik olarak stabil, hava yolunu koruyabilen ve ilaç maruziyeti 2 saat içinde olmuş hastalarda ağız veya nazogastrik tüp girişimi yapıldıktan sonra 1g/kg aktif kömür uygulaması önerilir.

Diğer tedaviler

Sodyum Bikarbonat: Sodyum kanal blokajı sonrasında meydana gelebilecek asidoz ve geniş QRS’li EKG bulgusu olan hastalarda 1-2 mEq/kg IV bolus, 132 mEq 1L %5DX içine eklenip 250cc saatten gidecek şekilde uygulanması,

Magnezyum: daha çok sotalol zehirlenmelerinde gözlemlenen ventriküler aritmilerin tedavisinde 2g IV bolus ve sürekli infüzyon şeklinde devam edilmesi,

Kalp pili: Medikal tedaviye cevap alınamadığında, hasta hipotansif ve bradikardikse öneriliyor.Ventriküler perfüzyon sağlanmadan kalp pilini ne kadar inortopik bir etki gösterir tartışma konusu. Hatta bazı çalışmalarda pacing sonrası kliniğin kötüleşdiği gözlenmiş. (4-42)

İntraaortic Balon Pompası: Farmakolojik tedavinin başarısız olduğu ve şiddetli proponaolo, atenolol, kalsiyum kanal bloker zehirlenmesi tedavilerinde uygulanmış ve tedavide başarılı olunduğu raporlanmıştır.

Hemodiyaliz: hidrofilik (atenolol) ve protein bağlı betabloker grubunda( nadolol, sotalol, asetobutol) etkiliyken, metoprolol, proponolol, timolol gruplarında etkinliği gözlenmemiştir. Olası diğer kadiyak toksisiteyi arttıracak ilaç maruziyetinde düşünülebilir.

Taburculuk

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Taburculuk

Hemodinamik olarak stabil olmayan, bilinci bozuk beta bloker zehirlenmesi vakalarının yoğun bakım ünitesinde takibi önerilmektedir.

Yarı ömrü uzun veya membran stabilize edici aktivite özelliğindeki beta bloker zehirlenme vakalarının en az 6 saat gözlem altında takip edilmesi önerilmekte, 24 saatlik gözlem sonrasında herhangi bir semptomatik bulgu gözlenmezse taburcu edilebilir. Müdahaleye gerek kalmadan asemptomatik olan hastalar güvenle taburcu edilebilir.

Kaynaklar

1.
Love J, Howell J, Litovitz T, Klein-Schwartz W. Acute beta blocker overdose: factors associated with the development of cardiovascular morbidity. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38(3):275-281. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10866327.
2.
Reith D, Dawson A, Epid D, Whyte I, Buckley N, Sayer G. Relative toxicity of beta blockers in overdose. J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34(3):273-278. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8667464.
3.
Lee J. Glucagon use in symptomatic beta blocker overdose. Emerg Med J. 2004;21(6):755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15496723.
4.
Kerns W, Schroeder D, Williams C, Tomaszewski C, Raymond R. Insulin improves survival in a canine model of acute beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med. 1997;29(6):748-757. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9174520.
5.
Holger J, Engebretsen K, Fritzlar S, Patten L, Harris C, Flottemesch T. Insulin versus vasopressin and epinephrine to treat beta-blocker toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(4):396-401. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17486481.
6.
Page C, Hacket L, Isbister G. The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-blocker overdose: a case report. J Med Toxicol. 2009;5(3):139-143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19655287.
7.
Doepker B, Healy W, Cortez E, Adkins E. High-dose insulin and intravenous lipid emulsion therapy for cardiogenic shock induced by intentional calcium-channel blocker and Beta-blocker overdose: a case series. J Emerg Med. 2014;46(4):486-490. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24530120.

beta bloker beta bloker toksisitesi beta bloker zehirlenmeleri toksikoloji

HOUR Çalışması: 1 SAAT Asla Yetmez!!

Son Dönemde Artan Bela Opioidler

Opiatlar haşhaştan elde edilen ve binlerce yıldır medikal amaçlı kullanılan ilaçlardır. İlk olarak Boyle tarafından İstanbul’dan getirilen ham afyonu alkollü potasyum hidroksit(KOH) ile karıştırarak kristal yapıda bir karışım elde etmiş ancak yapısını aydınlatamamıştır. Sonrasında 1800’lerin başında morfinin üretilmesiyle opioidlerin analjezik olarak medikal kullanımı başlamıştır. Daha sonra 1900’lerde eroin ve 1960’larda fentanil üretilmiştir. Medikal kullanımının artmasıyla beraber yanlış kullanım ve kötüye kullanımda yıllar içinde gittikçe artmıştır ve özellikle 2010’dan sonra opioidlerin kötüye kullanımı dünyada ciddi bir problem haline gelmiştir. Global Burden of Disease (GBD)’in verilerine göre opioide bağlı ölümlerde özellikle son yıllarda ciddi oranlarda artış gözlenmekte. Bu artış acil servise opioid overdoz nedeniyle başvuru oranlarını da arttırmıştır^1,2.

Bu hastaların acil servisteki tedavileri sonrası taburculukları ile ilgili farklı görüşler bulunmakta. Bazı klinisyenler 4-6 saat gözlem yapılması gerektiği kanaatindeyken bazı klinisyenler ise 2000 yılında geliştirilen St. Paul’s Early Discharge Rules’u kullanarak hastaları bir saat içerisinden taburcu etmeyi tercih etmekte.

St. Paul’s Early Discharge Rules ne diyor?

2000 yılında 578 hastayla yapılan bu çalışmada nalokson sonrası 1. Saatte;

Mobilize olabilen
Kalp hızı 60-100 atım/dk
GKS 15
SpO2 %95<
Solunum Sayısı 10-20 arası
Ateş 35-37.5 ⁰C arasında olması

durumlarında bu hastaların güvenle taburcu olabilir sonucuna varmışlar³.

Sonrasında bir türlü kapsamlı bir validasyon çalışması gelmemiş ve bu nedenle klinik uygulamada genel-geçer bir kural halini bu nedenle alamamış. 2018 yılında validasyon çalışması yapmaya karar vermişler ve HOUR çalışmasını planlamışlar.

Reklam

HOUR Çalışması Ne Diyor!

Bu çalışmada St.Paul Early Discharge Rules çalışmasının validifikasyonunu yapmayı amaçlamışlar. Çalışmaya 18 yaş üstü; acil servis, itfaiye görevlileri veya polis tarafından nalokson uygulaması yapılan hastalar dahil edilmiş.

Tutuklu veya hükümlüler, 1 saatlik değerlendirmesi olmayanlar, 1 saatlik değerlendirme süresinden önce nalokson yapılmış olanlar, çalışmada bulunmak istemeyenler, verisine ulaşılamayanlar çalışma dışında bırakılmışlar.

Erken taburculuk kuralların her bir komponentini, doktorun kanaatini ve bunların kombinasyonunun advers etkileri öngördürmedeki değerliliğini incelemişler. Advers etkileri hastaların medikal kayıtlarından net ve net olmayan diye 2 grupta incelemişler. Net etkileri 3 tane tıp fakültesi öğrencisi incelerken net olmayan kriterleri ise 2 acil tıp uzmanı değerlendirmiş.

Advers Etki Tanımlamaları:

Net Tanımlanmış Advers Etkiler	Net Olmayan Advers Etkiler
Ölüm	SS veya SO2 bilinmeden ek Nalokson dozu
Tekrarlan doz Nalokson SS 10/ So2 %92>	O2 satürasyonu bilinmeden O2 destek tedavisi
Ventilasyon Desteği (BiPAP dahil)	IV Antibiyotik
IV İnotrop ihtiyacı	Bolus 1 L sıvı
Kardioversiyon	Planlanmış Cerrahi
Mannitol Uygulaması	Kalp hızı kaydı olmadan antiaritmik tedavi
Diyaliz	Aktif Kömür
Antiaritmik ilaç Başlanması KTA>130
Bikarbonat Tedavisi

Çalışmanın sonuçlarına bakacak olursak; çalışmaya 690 hasta alınmış. 152 hasta çalışmadan değişik nedenlerle dışlanmış. Toplamda 538 hasta ile çalışma yürütülmüş. 82 hastada advers etki görülmüş. Hastaların %4’ünün Acil Servis kalış süresi 4 saatin üzerinde olmuş. Medikal kayıtlarda yapılan incelemede 48 saat içerisinde ölüm gözlenmemiş.

Reklam

Kuralların Advers etkileri öngördürücülüğü;

Moblilize olamamak en yüksek sensitiviteye sahip (%58)
Normal ısıya sahip olamamak en yüksek spesifiteye sahip (%99.1)
Tüm kriterlerin negatif prediktif değerliliği %95.6
13 hastada advers (%2.4) etkileri tahmin edememiş.

Doktor kararının advers etkilerini öngördürücülüğüne bakacak olursak;

Negatif prediktik değerliliği %95.8
Advers etkileri hastaların 12’sinde (%2.3) öngörememiş.
Doktor kararı + Kriterler;
Negatif prediktif Değerliliği %96
10 hastada advers etkileri (%1.9) tespit edememiş.

Çalışmanın genel özelliklerine bakacak olursak orijinal çalışmadaki gibi uygun bir örneklem boyutunda yapılmış bir çalışma olduğunu görmekteyiz. Nalokson veriliş yollarından intranazal yolun da kullanılması çalışmanın değerliliğini arttıran etmenlerden birisini oluşturmaktadır. Öğrencilerin ve acil tıp doktorlarının advers etkileri ayrı gruplarda incelemesi körlüğün sağlanması açısından önemli.

Reklam

Kısıtlıklarını inceleyecek olursak kendilerinin de belirttiği en önemli kısıtlılık kurallar değerlendirildikten sonra doktorun kanaati değerlendirilmiş ve bu doktorun kanaati üzerinde etkili olmuş olabilir. Bu çalışmanın ana sıkıntısı uygun ve detaylı takip yapılmamış olması gibi gözüküyor. Ayrıca bu hastalar çoğunlukla kimlik bilgileri olmadan hastaneye gelmektedir. Bu hastaların çalışma adına kayıtlarını tutmak çok mümkün olmayacaktır. Bu nedenle çalışma advers etkileri ve ölüm ihtimalini gözardı etmektedir. Çalışmanın tek merkezli olması ve bu tarz zehirlenme hastalarını fazlaca görüyor olmaları doktorların deneyimini arttırmış ve bu nedenle hekim kanaatinin başarı oranları yüksek çıkmış olabilir. Verilen nalokson dozunun miktarıyla alakalı kayıtların olmaması diğer bir kısıtlılık olarak karşımıza çıkmakta. Hasta takiplerinin sadece sistem kayıtları üzerinden yapılmış olması yetersiz takip olması açısından yine bir kısıtlılık oluşturmaktadır. Yazarlar, hem tıp öğrencisi hem de acil doktoru araştırmacılar arasında gözlemciler arası uyumu değerlendirmek için Cohen’in Kappa Katsayısını kullanırken, bu değerin ne olduğunu ya da bu değerlendirmenin yorumlanmasından bahsetmemişler. Yazarlar, bu hastaların hastane öncesi veya acil servis bölümlerinde hangi dozda nalokson aldıklarını belirtmemişler.

Öncü çalışma ile karşılaştıracak olursak en önemli fark ise validasyon çalışmasında nalokson(%85) intranazal olarak verilmiştir. Naloksonun yaklaşık% 100’üne yakını subkütan, intravenöz ve intramüsküler yoldan uygulandı.Yazarların da belirttiği diğer bir fark ise derivason çalışmaları ile kıyaslandığında acilde kalma süresi 4 saati geçen hasta sayısı daha fazladır ve bu fark onların ek bakım almasına neden olmuş olabilir. Farklı hasta popülasyonuna sahip olduğundan dolayı derivasyon çalışması ile karşılaştırıldığında öngörü kuralı daha düşük sensitivite ve negatif prediktif değere sahiptir. Kuralın genellenebilmesi için çalışmanın farklı hasta popülasyonlarına uygulanması gerekmektedir.

Reklam

SON SÖZ:

Çalışmanın sonucunda bu kuralların kullanımının yararlı olduğu nalokson uygulaması sonrası 1 saat taklip ardından problem görülmeyen hastalarda yaşamı tehdit edici advers etkiye rastlanmadığı bu nedenle pratik uygulamada kullanılabileceğini söylemişler.

Son olarak overdozlar sentetik ve/veya uzun etkili opiatlar ile birlikte başka madde alımı olduğundan dolayı nadiren tek maddedir. Bu nedenle, 4 saatten kısa bir sürenin, özellikle 1 saatin gözlem süresinin, advers olayları dışlamak için yeterli olduğunu söylemek çok zor.

Genel olarak bakacak olursak öncül çalışmaya göre artı yanları olmakla beraber ciddi kısıtlılıklar içerdiği için hala güvenilir bir çalışma olmadığını düşünmekteyim. Bence acil servislerde nalokson verilen hastaların advers etki açısından 4-6 saat gözlemine devam etmekte hala fayda var.

Makalenin tamamını okumak isteyenler için linki buraya bıraktım.

Kaynaklar

1.
McCormick PJ. A Time-Release History of the Opioid Epidemic. Anesthesia & Analgesia. December 2018:1. doi:10.1213/ane.0000000000003964
2.
Scholl L, Seth P, Kariisa M, Wilson N, Baldwin G. Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths – United States, 2013-2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(5152):1419-1427. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30605448.
3.
Etherington J, Christenson J, Innes G, et al. Is early discharge safe after naloxone reversal of presumed opioid overdose? CJEM. July 2000:156-162. doi:10.1017/s1481803500004863

nalokson opioid toksikoloji

Siyanür Zehirlenmeleri Yaklaşımı

Maruz kaldıktan sonra dakikalar içinde ölüme sebep olabilen siyanür, antik çağlardan günümüze kadar cinayet, suikast ve intihar aracı olarak kullanılmıştır^1–8.

Kaynama derecesi 26 C° olan siyanür çok uçucu bir maddedir. Gaz hali renksiz ve acı badem benzeri kokusu vardır. Gaz hali gibi sıvı hali de renksiz olan siyanürün katı formları ise potasyum siyanür ve sodyum siyanür şeklinde siyanür tuzları olarak bulunur, beyaz renklidir ve en sık rastlanan formudur.

Yakın zamanlı örneklere bakacak olursak 1920’lerin başında Almanya’da siyanür bazlı bir böcek ilacı olarak icat edilen “Zyklon-B” Naziler tarafından amacından farklı olarak toplama kamplarında soykırım aracı olarak kullanıldı. Çoğunluğu Auschwitz-Birkenau ve Majdanek kamplarında olmak üzere yaklaşık 1 milyon insanın ölümüne sebep olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte Siyanür ikinci dünya savaşının son anlarında ise birçok üst düzey Nazi tarafından da intihar amaçlı kullanılmıştır. Bunlardan en çok bilinenleri Erwin Rommel, Eva Braun, Heinrich Himmler, Martin Bormann ve Nazi Almanyasının propaganda bakanı olan Joseph Goebbels’in yaşları 5 ile 13 arasında değişen altı çocuğudur.

Günümüzde siyanürün geniş kullanım alanı nedeniyle ve siyanür zehirlenmesi çok çeşitli maruziyetler sonrasında ortaya çıkabilir. Başta plastik, metal ve sentetik lastik sanayi olmak üzere birçok alanda(böcek ve fare ilaçları, gübre, dericilikte sertleştirmede, fotoğrafçılık vb.) siyanür kullanılmakla birlikte dünyada üretilen siyanürün yaklaşık %20 kadarı madencilikte kullanılmaktadır. 2000 yılında Romanya’da Baia Mare yakınında bir altın madeninden Someş nehrine gerçekleşen siyanür sızıntısı, Çernobil’den sonra Avrupa’nın gördüğü en büyük çevre felaketi olarak anılmaktadır.

İçeriğinde Karbon (C) ve Azot (N) bulunduran maddelerin (Örn. pamuk, yün, poliüretan, poliakrilonitril gibi) yanması sonucunda da serbestleşen siyanür ortaya çıkabilir. Yangın sırasında maruz kalınan duman nedeniyle karbon monoksit dışında siyanür zehirlenmesi de görülebilir ve akılda tutulmalıdır.

Batı ülkelerinde siyanür zehirlenmesinin en yaygın nedeni, yangınlarda duman maruziyetidir.

Erik, şeftali, kayısı, armut, elma, acı badem, kiraz gibi meyvelerin çekirdekleri içerdikleri Amigdalin nedeniyle doğada siyanür kaynağı olarak bulunmaktadır.

1950’lerde ABD’de antineoplastik ajan olarak piyasaya sürülen Leatrile® isimli ilacın içinde Amigdalin ekstresi bulunmaktadır. Amigdalinin selektif metaboliti hidrosiyanik asit aracılığıyla kanser hücresini öldürdüğü iddia edilmekle birlikte kanıtlanmış bir antineoplastik etkisi gösterilememiş ve ilaç olarak FDA onayı yoktur. Ancak aynı ticari isimle B17 vitamini olarak piyasada varlığını sürdürmektedir.

Hipertansif acillerde kullanılan sodyum nitroprussid’in de özellikle böbrek yetmezlikli hastalarda ve çocuk grubunda yüksek dozda ve uzun süreli kullanımı sonrası siyanid toksisitesi ortaya çıkabilir. Bunun önüne geçebilmek adına infüzyon hızı 2 mcg/kg/dk geçmemeli ve tedaviye sodyum tiyosülfat eklenmeli(1 mg sodyum nitroprussid’e 10 mg sodyum tiyosülfat)

Reklam

Bunun dışında oje sökücü olarak kullanılan asetonitril yutulması veya sigara kullanımı da siyanür maruziyetine yol açar. (Sigara kullananlarda kandaki siyanür seviyesinin sigara kullanmayanlara göre 2.5 kat olduğu saptanmış)

Siyanür zehirlenmesi çoğunlukla oral yolla olmakla birlikte, inhalasyon ve deriden emilim yoluyla da olabilir. Bronşiyal mukoza ve alveollerden emilim çok hızlı olduğu için bunlar içinde en tehlikelisi solunum yoluyla maruziyettir.

Maruziyet yolu	Toksik Doz
İnhalasyon	100 ppm x 30dk
İnhalasyon	300 ppm x 5 dk
Oral	1.52 mg/kg
Cilt	100 mg/kg
İ.V.(Sodyum Nitroprussid için)	5-10 µg/kg/dk x 3-10 saat

PATOFİZYOLOJİ

Siyanür toksik etkisini Ferrik (Fe+3) formdaki demir iyonuna bağlanarak gösterir.

Vücutta 40’tan fazla enzim sistemini inhibe eder ki bunların içinde en önemlisi Elektron Transport Zinciri olarak da bilinen, oksidatif metabolizmada görevli Sitokrom oksidaz sistemidir .

Oksijene benzeyen kimyasal bir yapıya sahip olan siyanür, sitokrom oksidazın ferrik (Fe+3) demir kısmına bağlanır. Siyanürün bağlanması, sitokrom oksidazın oksijen kullanmasını engeller ve böylece ATP üretimini azaltır. Aerobik yolların engellenmesi sonrasında hücre ATP üretimi için anaerobik yollara yönelir. Anaerobik yollar aerobik yollar kadar yüksek miktarda ATP üretemez bununla birlikte laktik asit oluşumuna ve metabolik asidoz gelişimine yol açar.

Hücrede ATP yıkımıyla ortaya çıkan Hidrojen iyonu aerobik yolla ATP üretiminde tekrar kullanılamadığı için bu asidozu derinleştirir. Serum bikarbonatı ise asidozu kompanze etmeye çalıştıkça azalır ve sonuçta anyon açığı artar.

Siyanür toksisitesi, oksijen yokluğuna benzer etkilerle kendini göstermektedir. Oksijen dokulara normal bir şekilde ulaştırılırken dokuların oksijeni kullanamaması nedeniyle histotoksik(fonksiyonel) hipoksi gelişir. Bunun sonucunda da hücresel disfonksiyon ve ölüm ortaya çıkar. Dokulara oksijen sunumunun yetersizliği sonucu hipoksi tablosu olan karbonmonoksit zehirlenmesinden bu özelliği ile ayrılmaktadır

Katalaz, Süperoksid Dismutaz, Glutatyon Redüktaz gibi antioksidan enzimlerin inhibisyonu sonucu biriken serbest oksijen radikalleri SSS hasarını şiddetlendirebilir.

Bunun yanı sıra glutamik asitten inhibitör nörotransmitter olan GABA oluşumunu sağlayan Glutamik Asit Dekarboksilazı (GAD) inhibe ederek GABA seviyesinde düşüşe ve dolayısıyla nöbet riskinde artışa yol açar.

Vücuttan Siyanürün atılması ise birkaç farklı yolla olmaktadır. Bunlardan en önemlisi başta karaciğer ve kas doku olmak üzere birçok dokuda bulunan Sülfür transferaz (Rodenaz) enzimiyle siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesidir. Tiyosiyanat suda çözünebilir ve idrarla atılır. Tiyosülfat ise bu tepkimeye sülfür vericisi olarak katılır

Bir diğer yol ise B12 öncüsü olan hidroksikobalaminin siyanür ile birleşip idrarla atılabilen siyanokobalamin bileşiğini oluşturmasıdır.

Az miktarda siyanür ise metabolize olmadan idrar, ter ve solunum aracılığıyla atılır.

KLİNİK

Siyanür zehirlenmesinin klinik özellikleri maruz kalma yoluna, kaynağına ve şiddetine bağlıdır.

Hidrojen siyanür buharları en hızlı etki eden biçimdir ve belirtiler saniyeler içinde, ölüm ise dakikalar içinde olur. Siyanür tuzlarının ağız yoluyla alınmasında yavaş emilimleri nedeniyle zehirlenme nispeten yavaş oluşmakta, tedavi ile kişinin kurtarılması şansı vardır.

Reklam

Temel olarak belirti ve bulguların ana nedeni hücresel hipoksi ve asfiksidir ve Santral Sinir Sistemi ile Kardiyovasküler sistem en çok etkilenen sistemlerdir

Hafif zehirlenmede bulantı, kusma, karın ağrısı, başağrısı, baş dönmesi, halsizlik gibi nonspesifik belirti ve bulgular vardır. GIS semptomları genelde gastrik irritasyona bağlı görülür.

Kan basıncı ve nabızdaki geçici artışlar, hiperventilasyon, nefes darlığı, çarpıntı ve baş ağrısı gibi akut siyanür zehirlenmesinin erken belirtileri ve semptomları doku hipoksisinin üstesinden gelmek için solunum, nörolojik ve kardiyovasküler sistemlerin refleks girişimlerini yansıtır

Stupor, koma, nöbet, hemodinamik şok ve kardiyorespiratuvar arrest gibi geç semptomlar veya şiddetli zehirlenme belirtileri ise dokular oksijen kullanamama durumlarını telafi edemediklerinden nörolojik, solunum ve kardiyovasküler depresyonu yansıtır.

Dokularda oksijen kullanımı bozulduğu için venöz oksijen konsantrasyonunda artış ve dolayısıyla ciltte parlak kırmız renk gözlenebilir ancak tanı için şart değildir.

İnhalasyonla maruziyet sonrasında kişiden acıbadem kokusu benzer koku alınabilir.(Genetik olarak populasyonun yaklaşık %60’ı tarafından bu koku alınabileceğinden, kokunun olmaması tanıyı dışlatmaz.)

Santral Sinir Sistemi: Baş ağrısı, anksiyete, bilinç bozukluğu ve bilinç kaybı, nöbet, baş dönmesi

Kardiyovasküler Sistem: Başlangıçta taşikardi ve hipertansiyon, ardından bradikardi, hipotansiyon ve aritmiler

Solunum Sistemi: başlangıçta takipne, ardından bradipne ve akciğer ödemi

GIS: Kusma, karın ağrısı

Cilt: Kiraz kırmızısı cilt, siyanoz, irritan dermatit(cilt teması olduysa

Diğer: Böbrek yetmezliği, Karaciğer yetmezliği, Rabdomiyoliz, Göz dibi bakısında parlak kırmızı retinal venler, acıbadem kokusu

Olası Siyanür zehirlenmesinde faydalı olabilecek belli başlı laboratuar bulguları:

Artmış anyon açıklı metabolik asidoz;

Artmış Serum Laktat Seviyesi: (>10mmol/L)

Yüksek Venöz oksijen konsantrasyonu (dokularda oksijen kullanımının azalması nedeniyle arteriovenöz oksijen satürasyon farkı <10 mmHg)

Kan Siyanür seviyesi: Her ne kadar kan siyanür seviyesi ilk anda yaklaşım konusunda yardımcı olmasa da toksisiteyi doğrulamak için kullanılırSiyanür için toksisite eşiği 0.5 ila 1.0 mg/L arasındadır ve > 3.0 mg/L ölümle ilişkili olduğu gösterilmiştir

Siyanür zehirlenmesinin nadiren görülen bir durum olması yanında, spesifik bulgusunun olmaması ve ilk yaklaşımı yönlendirecek hızlı tanısal testi olmaması tanıyı zorlaştırmaktadır. Öykü, ilk değerlendirme ve klinik şüphe ardından klinisyenin aklına gelmesiyle koyulabilen bir tanıdır.

Siyanüre maruz kalma potansiyeli olan meslekler arasında laboratuar çalışanları, metal işçileri, madenciler, uçak işçileri, itfaiyeciler, böcek-haşere ilaçlama işiyle uğraşanlar sayılabilir.

Özellikle yangın dumanına maruz kalmak, siyanür zehirlenmesi açısından klinik şüpheyi arttırır. Yangın sırasında kapalı alanda dumana maruz kalmış kişilerde özellikle ağızda ve çevresinde is, bilinç değişikliği ve hipotansiyon varlığında eşlik eden metabolik asidoz ve artmış laktat seviyesi saptanırsa, akut siyanür zehirlenmesinden şüphelenilmelidir. Yangın dumanına maruz kalan kişilerin eşzamanlı siyanür ve karbon monoksit zehirlenmesi geçirmesi olasıdır. Karbon monoksit ve siyanür zehirlenmesi benzer bir tablo ile kendilerini gösterirler ve klinisyenler kolayca elde edilen karboksihemoglobin seviyelerine odaklanarak eşlik edebilecek olan siyanür toksisitesini gözden kaçırarak yönetmeyi ihmal edebilir

Karbon monoksit zehirlenmesi siyanür zehirlenmesi ile birlikte görülebildiği gibi, Siyanür zehirlenmesinin ayırıcı tanısında da yer alır.

Bilinç değişikliği, nöbet, hipotansiyon, laktik asidoz ile gelen hastalarda olası diğer toksik ajanlar: Trisiklik antidepresanlar, izoniazid, organofosfat, Salisilat, Striknin vb olabilir.

Akut Siyanür zehirlenmesine yaklaşım maruziyetin sonlandırılması, destek tedavisi ve antidot tedavisi olarak sınıflandırılabilir.

Maruziyetin sonlandırılması

Maruziyet solunum ya da deri yoluyla gerçekleşmişse kişi ortamdan uzaklaştırılmalı, giysiler çıkarılmalı ve cilt sabunlu su ile yıkanmalıdır.

Reklam

Oral alım ile maruziyet gerçekleşmişse kontrendikasyonlar da dışlanarak mide lavajı ve aktif kömür hızlıca uygulanmalıdır

Her ne kadar laboratuar çalışmaları siyanürün aktif kömüre zayıf bir şekilde bağlandığını göstermiş olsa da, hayvan çalışmaları ölümcül potasyum siyanid alımlarından sonra aktif kömür verilen sıçanlar arasında mortalitenin azaldığını bildirmiştir.
Aktif kömür dozu erişkinde 50 gr, çocuklarda 1gr/kg(max. 50 gr) olacak şekilde bir kez verilebilir. Tekrarlayan dozların etkinliği kanıtlanmamıştır

Destek Tedavisi

Hastanın havayolunu, solunumunu ve dolaşımını korumak ilk hedeftir. Gerektiğinde havayolunu korumak için hızlı entübe edilmeli ve nabız oksimetre değerine bakılmaksızın bir an önce %100 oksijen verilmelidir.

Siyanür zehirlenmesinde asıl problem yetersiz oksijen sunumundan ziyade dokuların yetersiz oksijen kullanımı olmasına rağmen % 100 oksijenin uygulanması destekleyici bakımın önemli bir bileşeni olarak görülmektedir. Oksijen iletiminin artmasının, siyanürün solunum atılımını artırabileceği, siyanür tarafından inhibe edilen mitokondriyal enzimleri yeniden aktive edebileceği ve mitokondriyal sitokrom oksidaz dışındaki oksidatif sistemleri aktive edebileceği varsayılmaktadır.

Aynı zamanda eşlik edebilecek Karbon monoksit maruziyetinin tedavisi için de %100 oksijen etkilidir.

KPR gerekliliği halinde İKYD protokolüne uygun olarak yapılmalı ancak kurtarıcının maruziyet riski olduğu için kurtarıcı soluk verilmesi bu hastalarda kontrendikedir.

Hipotansiyon, gerektiğinde sıvılar ve vazopressörler ile tedavi edilir.

Bilinç bozukluğu olan hastada kan şekeri bakılması unutulmamalıdır, hipoglisemi saptanması halinde dekstroz verilmeli.

Opioid toksisitesinden şüpheleniliyorsa, naloksan uygulanmalıdır.

Siyanür zehirlenmesiyle ilişkili nöbetlerde öncelikle benzodiazepinler tercih edilir.

Metrabolik asidoz için gereklilik halinde bikarbonat verilebilir.

Antidot tedavisi

Tedavi edilmemiş siyanür zehirlenmesi hızlı öldürücü etki gösterir. Bu nedenle klinik öykü ve değerlendirme siyanür zehirlenmesini düşündürüyorsa, siyanür seviyesi değerlendirilmesi vb. beklenmeden kontrendikasyonlar dışlanarak hızla antidot tedavisi uygulanmalıdır

Siyanür zehirlenmesinde uygulanan antidot tedavisi üç farklı yol üzerinden etki göstermektedir; Siyanürün direkt bağlanması, methemoglobinemi oluşturulması ve Sülfür vericilerinin kullanılması.

Direkt Siyanür Bağlanması için kullanılan başlıca ajanlar Hidroksikobalamin ve dikobalt edetattır

Hidroksikobalamin:

B12 öncüsü olan hidroksikobalamin içerdiği Kobalt sayesinde hücre içindeki siyanüre sitokrom oksidazdan daha yüksek afiniteyle bağlanır ve idrarla atılabilen siyanokobalamin bileşiğini oluşturur.

Hidroksikobalamin doku hipoksisini bozmadığı ve diğer ajanlara göre daha güvenilir yan etki profiline sahip olduğu için siyanür zehirlenmesi tedavisinde ilk sıra ajan olarak tercih edilmesi gerektiği bildirilmiştir.

Erişkin dozu 70 mg/kg (5 gr) , çocuklarda ise 70mg/kg (maks. 5gr) , 0.9% Salin ile dilüe edilip iv 15 dakikada infüzyon şeklinde verilir.

Hidroksokobalamin kullanılan hastada yan etki olarak cilt, mukoza, plasma ve idrar kırmızıya boyanabilir. 2-3 gün içinde kendiliğinden geçebilen bu durum klinik olarak çok önemli olmasa da bazı laboratuar tetkiklerinin(Kreatinin, laktat, ALT, AST, karboksihemoglobin, methemoglobin, oksihemoglobin vb.) hatalı ölçümüne yol açtığı bildirilmiş.

Dikobalt edetat:

Anafilaksi, hipotansiyon, kardiyak disritmiler, nöbet gibi ciddi yan etkileri nedeniyle sadece tanısı kesinleşmiş ciddi zehirlenmelerde tercih edilmesi önerilir. 300 mg iv yavaş puşe olarak kullanılır.

Methemoglobinemi oluşturulması için kullanılan ajanlar ise Amil Nitrit ve Sodyum Nitrittir.

Hemoglobin içindeki Ferröz (Fe+2) formdaki demirin Ferrik (Fe+3) forma dönüşmesi methemoglobin oluşmasına yol açar. Oluşan methemoglobin sitokrom oksidazdan daha yüksek afiniteyle Siyanüre bağlanarak Siyanomethemoglobin bileşiğini oluşturup Sitokrom oksidazın dolayısıyla da Oksidatif yolakların tekrar aktive olmasını sağlar. Oluşan Siyanomethemoglobin ise tiyosülfat ile tepkimeye girerek daha az zararlı ve idrarla atılabilen Tiyosiyanat bileşiğini oluşturur

Reklam

Amil Nitrit:

İntravenöz yol sağlanana kadar inhalasyon yoluyla kullanılabilir, 0.3 ml Amil nitrit ampulu kırılıp bir beze dökülür ve dakikada yaklaşık 30 sn olacak şekilde 3 dakika kadar hastaya koklatılır. Amil nitrit kullanımı sonrası %5 lik bir methemoglobinemi oluşumu sağlanır.

Sodyum Nitrit:

300 mg/10 ml %3lük flakonları bulunur ve 300 mg iv uygulanması sonrasında %15-20lik bir methemoglobinemi oluşumu sağlanır.

Ferrik formda demir içeren methemoglobin oksijeni bağlayamaz, kalan hemoglobinin ise oksijene afinitesi arttığı için oksijen-hemoglobin disosiasyon eğrisi sola kayar ve dokuya oksijen sunumu zorlaşır. Dolayısıyla fonksiyonel anemi ve doku hipoksisi gelişebilir.

Siyanür zehirlenmesinde Methemoglobinemi tedavi hedefi %30 civarında iken fonksiyonel anemi ve doku hipoksisi riskinden dolayı rezervi düşük olan çocuklarda ve anemik hastalarda bu hedef öldürücü olabilir. Bu yüzden anemik hastalarda ve çocuklarda hemoglobin seviyesine göre doz ayarlanması yapılmalıdır.

Methemoglobinemi oluşturmasının yanı sıra nitritler vazodilatasyona yol açarak da faydalı olabilir. Nitritler tarafından salınan nitröz oksit vazodilatasyon ile karaciğere kan akımında artış ve dolayısıyla siyanür metabolizmasında da artış sağlar

Siyanürle beraber karbon monoksit toksisitesi varsa Karboksihemoglobin de dokuya oksijen sunumunu azalttığından methemoglobini indüksiyonu ölümcül olabilir, bu yüzden bu hastalarda amil nitrit ve sodyum nitrit kullanımı kontrendikedir.

Üçüncü yol ise Sülfür transferaz (Rodenaz) enzimiyle siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesi sırasında gerekli sülfürün sülfür vericileri aracılığıyla sağlanmasıdır. Ve bunun için de seçilecek ajan Sodyum Tiyosülfattır.

Sodyum tiyosülfatın erişkin ve çocuk dozu %25lik çözeltiden 1.65mL/kg (50ml maks. veya 12.5 gramdır.)

Klasik Siyanür Antidot Kiti içinde;

12 adet amil nitrit 0.3 ml amp.

2 adet Sodyum nitrit 300mg/10 ml amp.

2 adet Sodyum tiyosülfat 12.5 gr/50 ml amp. bulunur.

Eşlik eden karbonmonoksit toksisitesi varsa amil nitrit ve sodyum nitrit kontrendikedir

Anemik hastalarda methemoglobinemi oluşturan ajanlarda doz ayarlaması yapılmalıdır

Siyanür zehirlenmelerinde antidot seçimi, elde hangi ilaçların mevcut olduğu, hastada siyanür toksisitesi için mevcut klinik şüphenin şiddeti ile eşlik eden diğer klinik tablolara(Karbonmonoksit toksistesi gibi) kadar birçok etmene bağlı değişiklik gösterebilir

Kaynaklar

1.
Hamel J. A Review of Acute Cyanide Poisoning With a Treatment Update. Critical Care Nurse. February 2011:72-82. doi:10.4037/ccn2011799
2.
Nelson L. Acute Cyanide Toxicity: Mechanisms and Manifestations. Journal of Emergency Nursing. August 2006:S8-S11. doi:10.1016/j.jen.2006.05.012
3.
D. Tuorinsky S. CYANIDE POISONING. In: Medical Aspects of Chemical Warfare. Department of the Army; 2008:371-397. https://ke.army.mil/bordeninstitute/published_volumes/chemwarfare/Ch11_Pg_371-410.pdf.
4.
Vale A. Cyanide. Medicine. March 2016:157. doi:10.1016/j.mpmed.2015.12.017
5.
Cyanide poisoning – Wikipedia. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Cyanide_poisoning. Accessed June 11, 2019.
6.
Borron SW. Recognition and Treatment of Acute Cyanide Poisoning. Journal of Emergency Nursing. August 2006:S12-S18. doi:10.1016/j.jen.2006.05.011
7.
Lambert RJ, Kindler BL, Schaeffer DJ. The efficacy of superactivated charcoal in treating rats exposed to a lethal oral dose of potassium cyanide. Annals of Emergency Medicine. June 1988:595-598. doi:10.1016/s0196-0644(88)80399-8
8.
UpToDate. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cyanide-poisoning. Accessed June 11, 2019.

antidot cyanide hidroksisiyanid intihar potasyum siyanür siyanür suikast toksikoloji zyklon-b

Mantar Zehirlenmelerine Genel Yaklaşım

İlkbaharın gelmesi ve hiç dinmeyen yağmurlar ile birlikte mantar zehirlenmelerinin pik yaptığı döneme girmiş bulunmaktayız. Aslında insanlık mantarların zehirli olabileceğini eski Roma döneminden beri bilmektedir. Hatta mantar bu dönemde bir suikast silahı olarak kullanılmış ve Agrippine kocası Roma imparatoru II. Clauduius’u Amanita Caesarea (İmparator mantarı- bilinen en lezzetli mantarlar da olur kendisi) üzerine Amanita Phalloides (namı diğer Köygöçüren) ekleyerek öldürmüştür. Peki, madem bu tehlike biliniyor neden hala bu tip vakalar ile karşılaşıyoruz?²

Genelde zehirlenmeler batılı ülkelerde bahçeli evlerde oturan küçük meraklı çocukların arka bahçede büyümüş mantarları yemesi şeklinde ortaya çıkıyor. Keyif verici maddelerin legal olduğu ülkelerde daha sık olmakla birlikte halüsinojen amaçlı alımlarda bildirilmiş. Bizde ise durum daha gelenekçi ve sıklıkla piknikçilerin güvenli sandıkları yabani mantarları tüketmeleri sonucu gerçekleşmektedir. Öyle ki resmi olmayan rakamlara göre 2014 yılında 5228 vaka bildirilmiştir.

Mantar zehirlenmelerinde tanı koyma sürecinde en önemli adım mantar yeme öyküsünün sorgulanmasıdır. Ne yedi, ne zaman yedi, yedikten sonra neler oldu, kiminle birlikte yedi, kaç tür yedi, bu mantarları nasıl topladı, nasıl sakladı, nasıl pişirdi? Bu soruların tamamı ayrıntılı şekilde sorgulanmalı ve laboratuvar tetkikleri ile tanı desteklenmeye çalışılmalıdır. Hastanın INR, KCFT, BFT ve elektrolit değerleri yakın takip edilmelidir. Klinik tablo semptomların başlangıç süresine göre iki grupta incelenebilir.

Erken Başlangıçlı Klinik Tablolar

Burada erkenden kasıt hastanın şikâyetlerinin mantar yedikten sonraki ilk 2 saat içinde başlamasıdır. Bu tablolarda genel olarak klinik seyir İYİDİR.³

Erken başlangıçlı GIS semptomları: Klinikte en sık karşılaştığımız tablo budur. Birçok mantar (yumurta mantarı, imparator mantarı gibi) bu duruma sebep olabilir. Aslında burada olay çoğu zaman, mantar toprakta yetiştiğinden yeterli temizliğin sağlanmadan tüketilmesine bağlı olan bulaşın da bir sonucudur. Hastada bulantı, kusma, ishal gelişir ve genellikle 24 saatte şikâyetleri düzelir. Basit bir tablodur, ancak Amanita smithiana hariç. Bunun tüketiminde ilk 24 saatte böbrek yetmezliği gelişebilir. Tedavisinde aktif kömür verilir ve IV sıvı ve antiemetikler ile destek tedavi sağlanır.
Pantherina sendromu: Amanita muscaria ve Amanita pantherina (sinek ya da gelin mantarı olarak bilinir) buna neden olur. Alımdan sonraki ilk yarım saat içerisinde şikâyetler başlar ve hastada sersemlik, ataksi, görme bozuklukları, nöbetler, taşikardi, hipertansiyon, kuru sıcak cilt, midriyazis, yorgunluk, renkli halüsinasyonlar, hafif karın ağrısı, kusma ve ishal görülür. Semptomlar 4- 24 saat sürer. Tedavide gastrik lavaj ve aktif kömür ile dekontaminasyon ve sedasyon amaçlı benzodiazepinler önerilir.
Halusinojen mantarlar: Psilosibin içeren bu mantarlar LSD benzeri etki yaratarak kişide öfori, zaman algısında bozulma, halüsinasyonlara neden olurlar. Etkileri ilk yarım saat içerisinde başlar ve 4-6 saat sürer. Tedavide sedasyon amaçlı benzodiazepinler önerilirken, antikolinerjik ajanlar deliryuma neden olabileceğinden verilmemelidir.
Muskarinik sendrom: Muskarina içeren bu mantarlar asetilkolin benzeri etki yaparak SLUDGE sendromuna (Salivasyon, lakrimasyon, urinasyon, defekasyon, Gı hipermotilite, emezis) neden olurlar. Ek olarak kas fasikulasyonları, bradikardi ve bronkore görülebilir. Bu toksin ısıya dayanıklıdır, dolayısıyla pişirmekle etkinliğini kaybetmez. Etki 30 dk içerisinde başlar ve 4-12 saat sürer. Tedavide semptomatik tedaviye ek olarak sekresyonlar kuruyana, bradikardi ve hipotansiyon düzelene dek atropin verilir. Dozu yetişkinde 0,5-1 mg IV, çocukta 0,01 mg/kg’dır (min tek doz 0,1 mg, maks tek doz 1 mg).

Geç Başlangıçlı Klinik Tablolar

Geç başlangıçlı klinik tablolarda geçten kasıt şikayetlerin alımdan sonraki 6. saatten sonra ortaya çıkmasıdır. Geç gelişen tablolarda prognoz çok daha kötüdür, hatta ölümcül dahi olabilir. Bizi korkutan ve tetikte olmamızı gerektiren tablolar bunlardır.⁴

Gyromitra sendromu: Etkeni Gyromitra Esculenta (kuzugöbeği ebesi)’dir. Toksini olan gyromitrin ısıya dayanıklı olmadığından ve suda çözündüğünden ancak yıkanmadan çiğ yenirse zehirler. Dolayısıyla pek sık rastlamayız. Şikâyetler alımdan sonraki 6-24 saatte ortaya çıkar. AGE benzeri şikâyetler ile başlar, 3. günde karaciğer yetmezliği gelişir, beraberinde deliryum, yüksek sesle ağlama, eksitasyon, konvülsiyon gibi nörolojik bulgular ve methemoglobinemi görülebilir. Tekrarlayan dozlarda aktif kömür verilmesi önerilmektedir. Erken dönemde hipoglisemi önemli bir ölüm nedeni olup kan şekeri yakın takip edilmelidir. Methemoglobinemi için metilen mavisi (1-2 mg IV birkaç dakikada yavaş infüzyon), nörolojik semptomlar için yüksek doz piridoksin (25 mg/kg (70 mg/kg NÖBETTE) IV 30 dk’da) önerilir. KC yetmezliği için spesifik tedavisi yoktur.
Phalloides sendromu: Geç klinik tablolar arasında en çok bilinen ve en ölümcül olan tablodur. Etkeni Amanita Phalloides (köygöçüren)’dir. Amatoksin içerir. Klinik 4 evrede izlenir.¹
- - Evre 1’de hiç bulgu olmaz.
  - Evre 2 alımdan 6-24 saat sonra başlar ve bulantı, kusma, ishal, ateş, taşikardi gibi semptomlar görülür.
  - Evre 3 24-72. saatler arasındaki semptomlarda geçici bir iyileşme görülürken, KCFT ve BFT de bozulmanın başladığı evredir.
  - Evre 4 ise alımdan 3-5 gün sonra görülür. Hastada çoklu organ yetmezliği ve ölüm gerçekleşir.

Okumaya devam et

mantar toksikoloji zehirlenme

Acil Tıp Hekimlerinin Yan Dal Eğitimine Bakış Açısı

Acil Tıp Yan Dalları serisine bu kadar çok emek verdikten sonra bilimsel bir çalışma ile taçlandırmak tarifsiz bir duygu. Sizlerin ilgisi ve çok kıymetli desteğiyle yaptığımız ulusal çapta anketimiz en sonunda yayınlandı.¹ Artık birçok acil hekiminin kendi içerisinde belirli bir alanı daha fazla benimsediği ve ilgili alanda daha fazla emek sarf ettiği düşünüldüğünde bu sonuç kaçınılmazdı elbette.² Aslında bugüne kadar hep biz konuştuk, şimdi bu çalışma ile sizlerin ne düşündüğünü, ne istediğini ve ne istemediğini gösterebilmek adına yine sizleri yazımızla baş başa bırakıyoruz.

Daha güzel bir meslek alanı, şiddetin olmadığı ve hep beraber uyum içinde çalışabileceğimiz günlere..

Sonuçlar

Çalışma için toplamda 607 acil tıp hekimine ulaşıldı. Katılımcıların %45.1’i uzman hekim, %40.2’si asistan hekim ve %14.7’si akademik personeldi. Hekimlerin %85.2’si yan dal eğitiminin gerekli olduğunu, %9.6’sı kararsız olduklarını ve %5.3’ü ise gereksiz olduğunu belirtti. Katılımcıların %61.3’ü üniversite hastanesi ihtisası, %38.7’si eğitim ve araştırma hastanesi ihtisasına sahipti ve yan dal eğitimi gerekliliği ile arasında anlamlı fark izlenmedi.

Hekimlerin %49.4’ü işlerinden memnundu, %28.5’i kararsız ve %22.1’i memnun değildi. Yan dal eğitimi gerekliliği ile iş memnuniyeti arasında anlamlı ilişki saptanmadı.

Yan dal eğitimine en sık başvurma nedenleri Tablo 1′ de gösterilmektedir.

Tablo 1. Acil Tıp Hekimlerinin Yan Dal Eğitimine Başvurma Nedenleri

Nedenler*	n (%)
İlgi duyulan alanda üst düzey eğitim alma	375 (61.8%)
Acil tıbbın gelişimine indirek katkısı	284 (46.8%)
Acil tıbbın kapsamının çok geniş olması	279 (46.0%)
Akademik kariyere katkı	227 (37.4%)
Tüm hasta başvurularıyla ilgilenmekte isteksizlik	207 (34.1%)
Acil serviste tam zamanlı çalışmakta isteksizlik	98 (16.1%)
Bazı alanlarda yetersiz eğitim	68 (11.2%)
Diğer	10 (1.6%)

*Birden fazla cevaplı sorular

En çok talep edilen ilk üç yan dal eğitimi; toksikoloji (%72.5), travmatoloji (%71.3) ve kritik bakım (%67.4) idi (Tablo 2).

Tablo 2. Acil Hekimleri Tarafından Talep Edilen Yan Dal Eğitimleri

Eğitim Tipi*	n (%)
Toksikoloji	440 (72.5%)
Travmatoloji	433 (71.3%)
Kritik Bakım	409 (67.4%)
Afet Tıbbı	248 (40.9%)
Pediatrik Acil Tıp	248 (40.9%)
Ultrasonografi	209 (34.4%)
Geriatrik Acil Tıp	198 (32.6%)
Kardiovasküler Acil Tıp	171 (28.2%)
Adli Acil Tıp	107 (17.6%)
Hastane Öncesi Acil Tıp	104 (17.1%)
Palyatif Bakım	71 (11.7%)
Simülasyon	63 (10.4%)
Uluslararası Acil Tıp	60 (9.9%)
Eğitim/Araştırma	58 (9.6%)
Sağlık Politikaları	42 (6.9%)
Vahşi Yaşam Tıbbı	40 (6.6%)
BağımlılıkTıbbı	37 (6.1%)
Diğer (Girişimsel, spor hekimliği veya radyoloji v.b.)	17 (2.8)

*Birden fazla cevaplı sorular

Eğer yan dal eğitimi olsaydı nerede çalışmak isterdiniz sorusuna; hekimlerin %48.9’u hem acil servis hem de diğer ilgili alanda, %36.1’i tam zamanlı acil serviste, %14.9’u ise tam zamanlı diğer ilgili alanda çalışma isteğini belirtti.

Katılımcılara göre yan dal eğitiminin önündeki engeller aşağıda belirtilmiştir.

Tablo 3. Acil Hekimlerine Göre Yan Dal Eğitiminin Önündeki Engeller

Nedenler*	n (%)
Bakanlığın isteksiz olması	394 (64.9%)
Acil tıbbın, diğer branşlar kadar sesini duyuracak yeterli gücü olmaması	377 (62.1%)
Yan dal eğitimi verecek yeterli akademik servisin olmaması	278 (45.8%)
Diğer branşların karşı çıkması	276 (45.5%)
Yeteri kadar çalışan aktif acil tıp hekiminin olmaması	221 (36.4%)
Yan dal eğitimi sürecinde gelir azalması	95 (15.7%)
Tüm acil hekimlerinin bu alana yönelme isteği	88 (14.5%)
Diğer	15 (2.5%)

*Birden fazla cevaplı sorular

Yorum

Katılımcıların çok büyük çoğunluğu yan dal sürecinin bir gereklilik olduğu konusunda hem fikirdi. Bu durumun sebebi olarak iki temel kriter saptandı. İlki ve en sıklıkla hekimlerin kendilerini geliştirme isteği, ikinci sırada ise acil tıbbın ülkemizdeki güncel sıkıntıları idi. Bu durum çözülmesi gereken hala ciddi problemlerimiz olduğunu gösterirken, hekimlerimizin de gelişimlerini sürdürmek için yoğun bir istek içerisinde olduğuna işaret etmektedir.

Editör: Serkan Emre Eroğlu

Acil Tıp Yan Dalları yazı dizisi

Kaynaklar

1. Aslaner MA, Eroğlu SE, Batur A, Arslan V. Emergency medicine physicians’ perspectives on subspecialty training: A national survey. T. May 2018. doi:10.1016/j.tjem.2018.01.007

2. Aslaner MA. A Reality in Emergency Medicine: Subspecialization. E. 2017;16(4):144-147. doi:10.5152/eajem.2017.68077

Acil Tıp afet tibbi çocuk acil tıp hastane öncesi acil tıp kritik bakım toksikoloji ultrasonografi yan dal yan dal egitimi

Tox-ACLS

Bu yazıda sizlerle toksikolojik ileri yaşam desteği (İKYD) uygulamalarından bahsetmek istiyorum. Yazı 2000-2015 yılları arasında yayınlanmış 4 klavuzun toksikoloji bölümlerinin özetidir. Ama önce bir hikaye ile konuya giriş yapayım. Hepimiz de olduğu gibi toksikoloji ile gerçek anlamda yüzleşmem acil tıp asistanlığımın ilk günlerinde oldu. O dönem, iki haftada bir, Farmakoloji anabilim dalının değerli öğetim üyelerinden Yeşim Tunçok’un da önemli desteği ile oldukça yoğun ve eğitici bir süreçten geçiyorduk. İlk yılımın sonunda, sürekli bölüme gelip giden bir çok amerikalı uzman ve asistan içinden Frank Lovechio, toksikolojiye olan ilgisiyle bizlerde yer etmişti. Kendisi o dönem 3. Yıl asistanıydı ve uzman olmak üzereydi. Bitirince toksikolog olmak istediğinden bahseder dururdu. Sonunda oldu da. Bitirince Maricopa üniversitesine gitti, orada yan dal yaptı, zehir kontrol merkezinin bir kaç dönem başkanlığını yaptı vs vs, ve hala daha orada bu konuda araştırma yapmaya devam ediyor. Frank’in sürekli toksikoloji diye sayıklaması ve Farmakoloji ekibinin de heyecanı birleşince toksikolojiye olan ilgim biraz arttı. Ama beni en çok etkileyen şey, uluslararası acil tıp yan dalı yapmak üzere gittiğim PennState’te acil serviste hoca olarak bulunan iki toksikolog oldu. Bunlardan biri J. Ward Donovan, diğeri de Keith Burkhart. Her ikisi de toksikolog olan bu iki hoca sabahın erken saatlerinde toplantı düzenler ve sonra yoğun bakıma yada servislere yatırılmış olası zehirlenme olgularını ekipleriyle tek tek gezerlerdi. Bu hafta içi, hafta sonu hep aynıydı. Onların konuya bu kadar yakından bağlılığı ve o zamanlar benim için daha da önemlisi sabah toplantıların ve vizitlerin verimliliğini anlatamam. Hernesye, onlarla geçen bir yılın ardından, toksikolojiyle zehirlenmiş olarak yurda döndüm. 2000-2010 yılları arasına konuyla ilgili 9-10 makale sığdıktan sonra Tintinalli’nin 7. Baskısı için mantar zahirlenmeleri bölümüne katkı sağlayıp kendi adıma toksikoloji defterini kapattım. Çünkü o dönem için yakından ilgilenmem gereken bir travma kursu (KADAT) vardı ve 2008’den sonra tüm ilgim o alana kaymıştı. Derken, Ziad Kazzi ile tanıştım ve birlikte bir kaç kursta görev yaptık, sonra 4-5 toksikoloji alakalı makale daha oldu bitti ve AbuDhabi’ye gelince de tamam artık yeter, kurtuldum şu toksikoloji’den dedim. Bir gün acil servis direktörü arkadaşım Jai, e-mail atıp, alpER toksikoloji sempozyumu yapacağız sana ihtiyacımız var diyene kadar herşey çok güzeldi. Yine mi toksikoloji offf diye geçen 1-2 dakikanın ardından konuyu ben seçerim diyerek email attım. Ve işte şu an buradayız.

Kariyerim boyunca (ne demek se) gerçekten iyi toksikologlara tanışma ve çalışma imkanım oldu. Gerek kendi ilgim (geçici de olsa), gerekse onlardan öğrendiğimbir şey varsa o da şu – toksikoloji cidden kompleks bir alan – . Yakından tanıdığım tüm toksikologlar (Frank, Yeşim hoca, Donovan, Burkhart, Kazzi ve diğerleri) bu işe hayatlarını adamış profesyonel olmalarının yanında, hepsi son derece zeki hekimlerdi (en azından benden 4-5 kat daha zeki diyeyim). Bu kadar kompleks olan bir alanın uzmanlığımızla kesiştiği önemli bir nokta hastaların acil servisteki resusitasyon, canlandırma süreçleri ki sanırım bu da konu hakkında bir acilci.net yazısı yazmayı hak ediyor. Bunu da Tox-ACLS ya da Toks-İKYD olarak tanımlamak da uygun.

Toks-IKYD Dünyada Nasıl Gelişti

1960’larda CPR’ın bulunması, 1979’da ACLS’nin temellerinin atılması, 1992’de ILCOR’un kurulup 1995’te ilk değerli ACLS algoritmlerinin geliştirilmesi toksikolojiyle başlantılı İKYD uygulamalarının da yavaş yavaş gündeme gelmesine katkı da bulundu ve 2000 yılında yayınlanan ACLS klavuzu ile ilk kapsamlı içerikle hekimler yüzleşti. Bu kılavuz 4.5 sayfa, 2 tablo, 1967 – 1999 yılları arasını kapsayan 30 referans ile havayolu ve solunum yönetimi, bradikardi, taşikadi, VT-VF, iletim bozuklukları, şok, kardiak arrest, ve organ donörlüğü gibi konularda oldukça kasamlı sayılabilecek bir toksikoloji bölümü içeriyordu (1). Hala daha bu klavuzu okumanızı tavsiye ederim. Beş yıl sonra, 2005 klavuzundaki toksikoloji alakalı bölüm, 57 refetans, 6 sayfa ve 2 tabloyla sunuldu. Fakat bu klavuzdan organ donörlüğü bölümü çıkarılmıştı (2). İşin daha ilginci 2010 yılındaki klavuz bölümünde yaşandı (3). Yukarıda bahsi geçen başlıklar tamamen kalktı, konu bambaşka bir formatta sunuldu. İlk yaklaşım ve opiat, benzodiyazepin vs vs gibi toksinlerin spesifik başlıkları altında konu aktarıldı. Son olarak 2015 kılavuzu ise elimize ulaştığında ‘sadece’ opiyatlara bağlı kalp ve solunum arresti başlığı ile kardiyak arrestte IV lipid emülsiyonu başlığını görmek biraz şaşırtıcıydı demek az kalır. Ne oldu da bunca bilgi gitti, başlıklar bu iki noktaya indirgendi ve geri kalan herşey önceki klavuzlarda referansıyla sunulmak istendi. Anlamak zor. Ama inanın, 2015 kılavuzu her ne diyorsa, ok anlıyoruz vs, ama şu da bir gerçek ki 2000 yılından 2015 yılına kadar konunun tüm can alıcı noktalarını irdeleyerek acilci.net okurlarıyla paylaşmak da bize düştü.

Bundan sonrakı bazı açıklamalarda AHA’nın sıkça kullandığı öneri sınıfları ve kanıt düzeyleri ile ilgili tablo aşağıda yer alıyor. Gerektiğinde bu tabloya dönüp bakabilirsiniz. Genel olarak şunu söylemem pek de yanlış olmaz; Toks-IKYD için eldeki kanıt düzeyleri ve öneri sınıfları pek de şahane değil.

Acil Serviste Zehirlenmeler

Zehirlenmeler acil servis olgularının %1’ini oluşturuyor. Bu olguların intihar (öz kıyım) olgusu olarak gelenlerde de genellikle birden fazla ajan, ilaç alımı sözkonusu. Bununla beraber, hayatı tehdit eden zehirlenmelerin oranı düşük. Üzücü olan şey ise 40 yaş altındaki hastalarda önde gelen kardiak arrest nedeni. Yani hastalar genç hastalar. Tabiki genö ve herhangi bir ek hastalığı olmayan bu genç hasta populasyonunun hayatta kalım oranıda %25’ler cıvarında.

Reklam

İlk Dakikalar

Bu hastaların acilde alınması gereken ünite monitörlü bakım alanları. Hastalar SSS depresyonu, hemodinamik anstabilite, nöbetler açısından yakından gözlenmeli ve hikayesi net olmayan tüm kritik hastalar potansiyel zehirlenme olgusu olarak düşünülmeli (3).

Havayolu güvenliği bu olgular için ilk öncelik. Bilinç durumu ileri düzeyde baskılanmış yada koma durumundaki tüm hastalar için endotrakeal entübasyon kaçınılmaz olabilir. Fakat, bu noktada bazı toksik durumların geri döndürülebileceğini hatırlamak da yarar var. Yani koma kokteyli olarak adlandırılan Dekstroz, Oksijen, Nalokson, Tiamin kontrendike olmayan hastalar için öneriliyor (1,2). Önemli bir nokta, Flumazenil’in koma kokteylinde olmadığının hatırlanması, yani rutin olarak kullanılması önerilmiyor (1,2). Opiyat ve benzodiazepin doz aşımları oldukça yaygın olduğundan. Hekimler özellikle bu ilaçlar açısından uyanık olmalı şeklindeki öneriler tüm yıllardaki rehberlerde yer alıyor.

Opiyatlar solunum depresyonu, yetmezliği ve sonunda arresti ile sonlanabiliyor. Heroin gibi bazı tipleri ise pulmoner ödem tablosuyla gelebiliyor. Bu hastalarda şüphe varsa Nalokson IV, IM, SC olarak uygulanabilir ve 45-70 dk’da br tekrar edilebilir. Fakat opiyat bağımlısı hastalarda ajitasyon, pulmoner ödem, ventriküler aritmiler tetiklenebileceğinden dikkatle kullanılmalı – yani bu hastalarda IM ve SC yol tercih edilebilir – böylece daha yavaş etkin olup, daha yavaş antidot etkisi gözlemlenebilir. Bu akut çekilme sendromu bulguları %2 hastada görülüyor en fazla, ama siz yine de temkinli olun (1,2).

Naloksonun önerilen dozu için şöyle bir öneri var EN DÜŞÜK ETKİN DOZU kullanın (3,4). İdeal dozu hala bilinmiyor. Ampirik doz 0.04 – 0.4 mg IV yada IM, tekrarlanarak maksimum 2 mg doza kadar yapılabiliyor. Nebülize olarak da verilebilir – 3 mL SF içinde 2 mg (3,4)

Reklam

18 Nisan’da BLS (TYD) sertifikamı yeniledim, orada da sağlık çalışanı olmayanlar için bile IM yada IN olarak nalokson opiyat doz aşımı şüphesinde yanıtsız hastalara verilebilir diye öneri var (Class IIb). Sağlık çalışanları için solunum arrestinde IM veya IN uygulama Class IIa öneri konumunda. Kardiyak arrest durumunda ise öncelik standard resüsitasyon işlemleri (Class I). Nalokson bu durumda Class IIb (4).

Naloksonun ACLS (IKYD) sırasında kullanımı ise solunum arresti olgularında (Class I), ama kardiak arrest durumunda bir öneri yok (4). Heralde şüphe durumunda yapmaktan yana olur tüm acil hekimlerinin yaklaşımı.

Benzodiazepin nedenli bir durumla karşı karşıya isek, şu anki veriler bu zehirlenmelerde spesifik antidot kullanımı konusunda bir öneri ne yazık ki sunamıyor. Yani standard BLS ve ACLS yaklaşımı dışında yapacak bir şey yok. Flumazenilin kardiak arrestte rolü yok (4). Öneri tanımlanamamış koma da flumazenil asla vermeyin şeklinde (Class III). Bununla birlikte aşırı sedasyonun geri çevrilmesi için öneriliyor.

Hemodinamik olarak anstabilite yaratan bradikardi varsa B-bloker, Ca-Bloker, digoksin veya diğer kardiyak glikozidler, organofosfatlar ve karbamatlar düşünülmeli. Atropin bu durumlarda nadiren yardımcı olsa da öneriliyor. Elektriksel kardiyak pacing sıklıkla faydalı (1).

B-bloker zehirlenmeleri için spesifik bir antidot yok. Standart BLS ve ACLS uygulamalarına ek olarak, dirençli olgularda glukagon, yüksek doz insülin ve IV kalsiyum öneriler arasında.

Glukagon 2 – 10 mg IV bolus şeklinde ve 3-5 mg . saat infüzyon olarak uygulanıyor (Class IIb).
İnsulün 1 U/kg IV bolus + 0.5 g/kg dekstroz olarak, 0.5-1 U/kg/saat + 0.5 g/kg/saat dekstroz infüzyonu şeklinde uygulanabiliyor (Class IIb). Bu olgularda K hedefi 2.5 – 2.8 mEq/L (3).
3 mEq/kg kalsiyum (0.6 mL/kg of 10% Ca glukonat veya 0.2 mL/kg 10% Ca Klorid) IV 5 – 10 dakikada + 0.3 mEq/kg/saat infüzyon (Class IIb)
Intra-aortik balon kontrpulsasyon, ECMO, Lipid emulsiyon da yararlı olabilir belki ama net bir öneri yok (3).

Ca-bloker zehirlenmelerinde spesifik bir antidot yok. Standart BLS ve ACLS uygulamalarına ek olarak yüksek doz insülin ve IV kalsiyum öneriler arasında (Class IIb) (3). Bununla birlikte 2017’de yayınlanan bir rapora göre IV kalsiyum ve yüksek doz ınsulin tedavisi ilk basamak tedavi olarak önerilmiş durumda. Yanıtsız hatalarda artan dozlarda yüksek doz insülin ve lipid emülsiyon tedavisi ve pacemaker kullanımı önerilmiş. Kardiyak arrest durumunda IV kalsiyum, lipid, ECMO ise direk olarak öneriler arasında (5).

Digoksin ve kardiyak glikozidlerle zehirlenme durumunda hastalarda bradikardi ve sonrasında VT, VF ve yüksek dereceli AV-nodal bloklar gelişebilir. Standard BLS ve ACLS’e ilaveten Digibind Class I olarak öneriliyor (3). 1 vial 0.5 mg digoksini antagonize diyor. Yani alınan dozu biliyorsanız hesaplayabilirsiniz. Ama doz bilinmiyorsa aşağıdaki formülü kullanın (3).

Reklam

Serum digoksin konsantrasyonu(ng/mL) x hastanın ağırlığı (kg) / 100

Kritik hastalarda ise hesaplamaya zaman olmayacağı için 10-20 vial ampirik olarak verilebilir (3).

Hemodinamik anstabilite yaratan taşikardi varsa MI ve ventriküler aritmiler tetiklenebilir. Taşikardi bu olgularda adenozin yada kardiyoversiyona rağmen tekrarlıyor, o nedenle bu ajanlar yararsız (1,2). Diltiazem ve verapamil de kontrendike olarak değerlendiriliyor (rölatif). Benzodiazepinler güvenli.

Hipertansif bir acil durum söz konusu ise benzodiazepinler ilk seçilecek ajanlar. Nitroprussid ise ikinci basamak ajan olarak önerilmiş. Labetolol üçüncü basamak ajan (1,2).

Akut koroner sendrom genellik kokain doz aşımına bağlı olarak görülüyor ve bazı durumlarda hastalarda fibrinolitik kararı dahi verilebiliyor. Şüpheli olgularda fibrinolitik verilecekse bunun intrakoroner olarak uygulanması öneriliyor (1,2). Bu olgularda da benzodiazepinler ilk seçilecek ajanlar, fentolamin ikinci basamak ajan. Beta blokerler ise yasak (1,2). 2010 rehberi spesifik bir antidotun olmadığı kokain zehirlenmelerinde standard BLS ve ACLS e ek olarak benzodiazepin, nitrogliserin ve morfinin yararlı olabileceğini öngörüyor (Class IIa). Ciddi intoksikasyon durumlarında kardiyak sodyum kanal blokajının önüne geçebilmek adına sodyum bikarbonat önerilmiş (3). 1 – 2 mEq/kg, pH’I 7.45-7.55 arasında tutun (1,2).

VT ve VF durumları için bazı öneriler şöyle (1,2)

Geniş kompleks + hipotansiyon = senkronize kardiyoversiyon

Anstabil – polimorfik VT = yüksek enerji tercih edilmeli

Stabil – monomorfik VT = Lidokain gibi antiaritmikler

Torsade de pointes = Magnezyum… hipotansyona dikkat

Özellikli bir durum olan trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde sodyum kanal blokajı nedenli uzamış QRS ventriküler aritmi ve arreste neden olabiliyor. Standart BLS ve ACLS’e ek olarak sodyum bikarbonat Class IIb olarak önerilmiş. Bu olgularda hipotansiyon söz konusu ise epinefrin, norepinefrin, dopamin yada dobutamin infüzyonu düşünülebilir (3).

Lokal anestetikler diğer önemli bir grup. Bupivakain, mepivakain, lidokain en çok sorumlu tutulan ajanlar. Nöbet ve kardiyovasküler kollaps durumları hastalarda görülebiliyor. IV lipid emulsiyon tedavisi 1.5 mg/kg 20% uzun-zincirli yağ asidi bolus şeklinde verilecek, her 5 dakikada tekrar edilebilir (Class IIb). Hasta stabilize olduktan sonra – 0.25 mL/kg/dk 30-60 dakika boyunca devam edilecek. Maksimum dozu ilk saatte 10 mL/kg (3,4).

Reklam

Karbon monoksid zehirlenmelerine bağlı kardiyak arrest olgularından sonra sağ kalım ve hastaneden taburculuk çok nadir. BLS ve ACLS uygulamalrı haricinde HBO için net bir öneri olmamasına rağmen ciddi olgularda HBO kulanımı Class IIb (3).

Siyanid zehilenmeleri duman inhalasyonu ve hipotansiyon, SSS depresyonu, metabolik asidoz olan olgularda akla gelmeli. Nöbet, hipotansiyon, santral apne, kardiyovasküler kollaps beklenen sorunlar olgularda. Kardiyak arrest ve kardiyovasküler anstabilite durumlarında siyanid antidot tedavisi uyguşanmalı. 100% oksijen + hidroksikobalamin + sodyum tiyosülfat = Class I (3).

Nabızsız VT ve VF olgularında defibrilasyon kaçınılmaz. Kardiyak arrest gelişmiş tüm zehirlenme olgularında epinefrinin etkinliği hala bilinmiyor. Artan dozda epinefrin uygulaması denenebilir şeklinde öneriler halen ilk klavuzlarda olduğu gibi geçerli (1,2). Spesifik bir not olarak Ca-Bloker zehirlenmelerindeki arrestlerde uzamış KPR (20-30 dakikadan fazla) öneriliyor. ECMO tüm kardiyak arrest olgularında akla gelmeli (1,2).

Zehirlenmiş olgularda elektroensefalografik ve nörolojik beyin ölümü kriterleri geçerli değil. Beyin ölümü olup başarılı bir şekilde donör olabilmiş olgular asetaminofen, siyanid, metanol, CO olguları (1).

Son olarak potansiyel olarak toksik ilaç alımı olgularında ve hemodinamik anstabilitesi olan olgularda daha ileri bir uzmanlık gereksinimi gerekebiliyor. Bu nedenle toksikolojinin kompleks bir alan olduğunu aklınızdan çıkarmayın ve bu olgular için erken dönemde klinik toksikolojist ve zehir danışma merkezleri ile temas ediniz (1,2,3).

Bazı önerceğim web siteleri ise şöyle;

Kaynaklar

Resuscitation AHA Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 8: Advanced challenges in resuscitation. Section 2: Toxicology in ECC. Circulation. 2000;102(8):I223-8.
American Heart Association. Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Part 10.2:Toxicology in ECC. Circulation. 2005;112.
Hoek TL, Morrison LJ, Shuster M, Donnino M, Sinz E, Lavonas EJ, Jeejeebhoy FM, Gabrielli A. Part 12: Cardiac arrest in special situations. Circulation. 2010;122(18 suppl 3):S829-61.
Lavonas EJ, Drennan IR, Gabrielli A, Heffner AC, Hoyte CO, Orkin AM, Sawyer KN, Donnino MW. Part 10: Special circumstances of resuscitation. Circulation. 2015;132(18 suppl 2):S501-18.
Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med, 2017

acls ikyd toksikoloji Tox-ACLS

Antidotlara Hızlı Bakış – İnsülin (yüksek doz)

Yüksek doz insülin tedavisi, ciddi kalsiyum kanal blokeri doz aşımı ve kimi zaman da beta bloker doz aşımında belirgin inotropik cevap oluşturan yeni bir terapötik müdahaledir.

Bradikardi ve hipotansiyon varlığında kardiyovasküler destek için kullanılabilen ajanlar :

Kalsiyum
Glukagon
Vazopressörler
Yüksek doz insülin

Etki Mekanizması :

İnotropide artış
Glukoz metabolizmasında artış
Vasküler dilatasyon

Normal şartlar altında, kardiyak dokular enerji kaynağı olarak yağ asitlerini kullanmayı tercih eder. Stres durumlarında (hipotansiyon veya ilaçların indüklediği toksisite) kardiyak dokular birincil enerji kaynağı olarak glukoz metabolizmasını kullanır.
Kalsiyum kanal blokerleri L-tipi kalsiyum kanallarını bloke ederek pankreastan insülin salınımını azaltır.
Ciddi kalsiyum kanal blokeri veya beta bloker doz aşımı kalsiyum, glukagon veya vazopressör infüzyonu gibi müdahalelere dirençli bir kardiyojenik şoka neden olabilir.
Yüksek doz insülin tedavisinin kalsiyum kanal blokeri veya beta blokerin neden olduğu hipotansiyonda düzelmeye etkili olduğu gösterilmiş.
İnsülinin hipotansif şok süresince, kardiyak dokulara metabolik destek sağlayarak kalp üzerinde pozitif inotropik etkisi bulunur.
Ayrıca bazı çalışmalarda yük doz insülinin endotelyal nitrik oksit sentaz aktivitesini indüklediği ve kardiyak ve pulmoner vasküler yapılarda vazodilatasyon etkisi aracılığı ile mikrovasküler fonksiyonları iyileştirdiği gösterilmiş.
Dirençli hipotansiyonu bulunan ciddi kalsiyum kanal bloker veya beta bloker doz aşımında yüksek doz insülin tedavisi başlanılmalıdır. Hasta yüksek doz insülin tedavisine dirençli ise intravenöz lipid emülsiyon tedavisi gibi tedaviler düşünülebilir.

Uygulama :

Yükleme : 50 ml %50 dekstroz -glukoz (25 g)- iv bolus; takiben 1 IU/kg iv bolus.
İdame : Glukoz, serum glukoz düzeyini 108 – 144 mg/dl (6-8 mmol/L) arasında tutacak şekilde titre edilir. Başlangıç olarak santral yoldan 25 g/saat iv önerilir. 0.5 – 1 IU/kg/saat kısa etkili insülin gereklidir.
İnfüzyon kardiyovasküler stabiliteyi sağlamak için 1-2 IU/kg/saat’a kadar titre edilebilir; nadir vakalarda infüzyon 10 IU/kg/saate kadar arttırılabilir.
Hipoglisemi, hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi takip edilmelidir. Tüm vücut depoları tükenmediğinden, ek potasyum sadece potasyum 3 mmol/L altına düşerse endikedir. İnfüzyonlar stabilize olana kadar başlangıçta 30-60 dakikada bir glukoz ve potasyum düzeyleri kontrol edilmelidir.
Tedavinin işe yaraması 30-45 dakikayı bulabilir. Bu esnada eş zamanlı olarak vazopressörler de başlanmalı ve ilerleyen zamanda kliniğe göre azaltılmalıdır.
Kardiyovasküler toksisite düzelince tedavi kesilebilir.
Yüksek doz insülinin çekilmesini takiben 24 saate kadar ek glukoz gerekebilir.
Glukoz düzeyi < 250 mg/dL’ye düştüğünde, 50mL %50 dekstroz IV bolusu takiben, 0.5 g/kg/saat dekstroz infüzyonu verilebilir. Volüm yüklenmesi riskine karşı %5-10 yerine %20-25 dekstroz solüsyonları tercih edilebilir.

Dİkkat !

Hipoglisemi
Hipokalemi

Kaynaklar :

beta bloker HDI insülin kalsiyum kanal bloker toksikoloji yüksek doz insülin

John W. Huffman kimdir?

Nedir bu sokak ilaçları?

Doğal ve Sentetik

Klinik Etkileri

Depresan Etkililer

Stimulan Etkililer

Halusinojen Etkililer

Diğer Sokak İlaçları:

Kaynaklar:

Üriner Alkalinizasyon

Tekrarlayan Doz Aktif Kömür

Ekstrakorporeal Yöntemler

Hemodiyaliz

Hemoperfüzyon

Hemofiltrasyon

Sürekli Renal Replasman Tedavileri

Plazmaferez ve Exchange Transfüzyon

Karaciğer Diyalizi

Özet olarak:

Kaynaklar

Atropa Belladonna – Güzel Avrat Otu

Tıpta Atropa Belladonna

A.Belladonna zehirlenmesi – Antikolinerjik Toksidrom

I. Toksisite mekanizması

II. Toksik doz

III. Klinik

IV. Tanı

V. Tedavi

A. Acil ve destekleyici önlemler

B. Spesifik Antidot

C. Dekontaminasyon:

D. Eliminasyon artırıcı teknikler

Son Söz

Kaynaklar

Tıbbi Toksikolog Kimdir?

Acil Tıp ve Tıbbi Toksikolojinin Tarihçesi

İşleyiş

Tarihçe

Radyasyon, Maruziyet ve Kontaminasyon

Ne kadar Doz Fazla Doz?

Radyasyon Tipi ve LET

Toplam Doz ve Doz Oranı

Maruz kalma yolları

Radyasyonun Distribüsyonu

Kaynaktan Uzaklık

Akut Radyasyon Hastalığının Belirti ve Bulguları

ARH Aşamaları

ARH Sendromu

Hematopoetik Sendrom

Gastrointestinal Sendrom​5,7​

Serebrovasküler Sendrom​7​

Acil Müdahele

Hastaya Müdahele

Dekontaminasyon

Değerlendirme

Laboratuvar çalışmaları:

Tedavi

Spesifik Tedaviler

Prognoz

Kaynaklar

Kolşisin Nedir Ne Değildir?

Kolşisin Toksisitesi

COVID Tedavisinde Kolşisin

Kaynaklar

Kaynaklar

Farmakoloji

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Klinik ve Prognoz

Beta-Bloker Zehirlenmelerinde Tanı

Beta-bloker Zehirlenmelerinin Yönetimi

Glukagon

Kalsiyum

Katekolaminler

İnsülin ve Glukoz

Lipid Emülsiyon Tedavisi

Gastrointestinal Dekontaminasyon

Diğer tedaviler

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Taburculuk

Kaynaklar

Kaynaklar

PATOFİZYOLOJİ

Gastrointestinal Sendrom^5,7

Serebrovasküler Sendrom⁷