Bu yazımızda bana her zaman komplike gelmiş bir konu olan antiaritmik ilaçları sizinle paylaşacağım. Antiaritmik ilaçlara geçmeden önce kardiyak elektrofizyolojinin üstünden çok ufak geçmemiz gerekecek ki ilaçların etki fazlarını net anlayabilelim.

Konu hakkında yayımlanan Amerikan Kalp Cemiyeti derlemesi için tıklayın.

Aritmi Nedir?

Aritmiler acil servisin en sık başvuru sebeplerindendir. Kelime anlamı ritmin olmamasıdır ancak; kalbin hızlı, ani ya da düzensiz atışının rahatsızlık verici şekilde hissedilmesi olarak tanımlanır.

Ateş, göğüs ağrısı, nefes darlığı, anksiyete, anemi ve kronik hastalıklar (hipertiroidi, kronik kalp hastalıkları, elektrolit bozuklukları,vb.) gibi nedenlerle başvuran olgularda kalp ritm bozuklukları meydana gelebilmektedir.

Aritmilerin bir kısmı tamamen sağlıklı kişilerde görülebilmektedir, bu nedenle morbidite ve mortalitesi düşük olmaktadır. Bunun yanı sıra hayatı tehdit edici aritmilerle de sıkça karşılaşılmaktadır. Hastaya kesin tanıyı koyduktan sonra en uygun tedavi seçeneğine karar verilmelidir. Mevcut tıbbi imkanlarla aritmilerin büyük bir kısmının oluşumunun engellenmesi ya da oluştuktan sonra tedavisi mümkündür.

Günümüzde aritmiler için birden çok tedavi alternatifi mevcuttur. Bu nedenle hekimlerin güncel kılavuzların tedavi önerilerini takip ederek uygulamaları gerekmektedir. Aritmilerin tedavisinde erken tanı konulmasının  önemi büyüktür. Aritmi tespit edilen veya aritmi şikayeti ile başvuran hastalarda ayrıntılı anamnez ve fizik muayene, çeşitli laboratuvar testleri ve 12 derivasyonlu EKG istemi yapılmalıdır.

Kardiyak Temel Elektrofizyoloji

Sinüs düğümünden çıkan uyarı (aksiyon potansiyeli) kalp kası kitlesi içinde belirli bir yol izleyerek yayılır. Bu yola kalbin özel ileti sistemi denir.

	Ritmik uyarı frekansı
Sinoatrial nod (SA nod)	60-80 /dk
Atrioventriküler nod (AV nod)	40-60 /dk
His-Purkinje sistemi	15-40 /dk

Kardiyak iyon kanalları ve akımları: İyonlar (sodyum , potasyum , klorür ve kalsiyum ), belirli genler tarafından kodlanan iyon kanalları ile proteinlerin oluşturduğu gözenekler ile kalp zarı kanallarından akar. Dinlenme membran potansiyeli: Dinlenme kardiyak hücre zarı potansiyeli normalde -80 ile -95 mV arasında polarizedir ve hücre içi hücre dışı boşluğa göre negatiftir.

Kalpte, istirahat zar potansiyeli, istirahatte baskın açık kanal olan IK1 tarafından üretilir. Bu kanallardan akan potasyum akımı; negatif hücre içi potansiyel, potasyum için denge potansiyeli ile aynı büyüklükte olana kadar devam eder. Bu potansiyeli sürdürmek için sadece küçük miktarlarda potasyum akışı gereklidir. Sodyum ve kalsiyum için denge potansiyelleri pozitiftir (sırasıyla yaklaşık +40 mV ve yaklaşık +80 mV), dolayısıyla bu kanallar açık olduğunda membranı depolarize etme eğilimindedirler.

Voltaja duyarlı sodyum, kalsiyum ve potasyum kanallarının çoğu kapalı olduğundan dinlenme durumunda küçük bir rol oynarlar.

Na-K-ATPase pompası, potasyumu hücre içine ve sodyumu hücre dışına pompalayarak potasyum ve sodyum gradiyentlerini korur. 

Na-Ca değiştirici, Ca’yı hücreden dışarı pompalamak için Na gradiyentinin gücünü kullanır.  Bu ve diğer pompalar, hem uyarılabilirlik hem de kasılma için önemli olan iyon kanalı gradiyentini korur.

Hızlı yanıt veren dokularda aksiyon potansiyeli: Depolarizasyonu başlatmak için voltaja duyarlı, kinetik olarak hızlı (bir milisaniyeden daha kısa sürede açılan) sodyum kanallarının açılmasına bağlı olan dokulara hızlı yanıt dokuları denir.

Hızlı yanıt veren dokular arasında atriumlar, özelleşmiş infranodal iletim sistem (His demeti, fasiküller ve demet dalları ve terminal Purkinje lifleri) ve ventriküller bulunurken, sinoatriyal (SA) ve atriyoventriküler (AV) düğümler yavaş yanıtlı dokuları temsil eder.

	İleti hızı (metre/saniye)	Kas lifi çapı (mikrometre)
Sinoatrial nod	0.05	3-5
İnternodal yollar	1	3-15
Atrioventriküler nod	0.05	3-10
His demeti	1	20
Purkinje sistemi	4	30
Ventrikül kası	1	10-12

Sinoatriyal (SA) ve atriyoventriküler (AV) düğümler, kalsiyum iyonlarının aracılık ettiği yavaş bir aksiyon potansiyeli oluşturur.  Karşılaştırıldığında, atriumların, ventriküllerin ve His-Purkinje sisteminin dokuları, sodyum iyonlarının aracılık ettiği hızlı bir aksiyon potansiyeli üretir. 

Bu yapıların sıralı aktivasyonu, yüzey elektrokardiyogramında (EKG) görünen karakteristik dalga formları ile sonuçlanır. AV düğümü ve His demeti küçük yapılardır; sonuç olarak, aktivasyonları sırasında yüzey EKG’sinde hiçbir elektriksel aktivite kaydedilmez.

Aksiyon potansiyelinin 0 fazı ile başlayan 5 fazı vardır.

Faz 0: Hızlı depolarizasyon (faz 0), dinlenme hücresi eşiğe getirildiğinde meydana gelir, bu da sırayla voltaja bağlı sodyum kanallarının aktivasyonuna veya açılmasına, uygun bir konsantrasyon gradiyentine hücrelere hızlı sodyum girişine ve hücre içi pozitif potansiyele yol açar.

• +45 mV’a yaklaşabilir. İşaretli depolarizasyon, sodyum kanallarının voltaja bağlı inaktivasyonunu başlatır. 

•Kalsiyum kanalları da depolarizasyon sırasında açılır, ancak içeriye kalsiyum akışı çok daha yavaştır.

Faz 1: Faz 1 repolarizasyonu genellikle bir “çentik” çizer ve esas olarak, sodyum akımının karşılık gelen hızlı bir düşüşü ile birlikte geçici dışa doğru potasyum akımlarının (I_to ) aktivasyonundan kaynaklanır .

Faz 2: Faz 1’deki ilk repolarizasyonun ardından faz 2, yüzlerce milisaniye süren bir platoyu temsil eder. 

•Kardiyak aksiyon potansiyeli plato fazıyla, önemli ölçüde daha kısa olan sinir ve iskelet kası aksiyon potansiyellerinden ayrılır.

•Geç inaktive depolarize edici kalsiyum ve sodyum akımları, platoyu korumak için repolarize edici potasyum akımlarını aktive ederek dengelenir; bu, repolarize edici akımlar baskın olmaya başladığında genellikle aşağı eğimlidir.

Faz 3 ve 4: Son hızlı repolarizasyon aşaması 3, kalsiyum akımının azalması ve repolarize edici potasyum akımlarının (I _Kr , I _Ks ) ilerleyici aktivasyonu tarafından yönlendirilir . 

•Potasyum denge potansiyeline doğru terminal repolarizasyon faz 3’te I _K1 tarafından domine edilir, bu daha sonra dinlenme membran potansiyelini korur (faz 4).

Bir depolarizasyon ve repolarizasyon döngüsü sırasında, voltaja bağlı kanallar üç farklı kinetik veya geçit durumu arasında döngü yapar:

•Dinlenme

•Açılma; kanallar faz 0 depolarizasyon sırasında açıldığından.

•İnaktivasyon; pozitif potansiyellerde (faz 0’ın sonunda) ve sürekli depolarizasyon sırasında (faz 2 platosu sırasında olduğu gibi) meydana gelir. Diyastolde iyileşme sırasında kanal dinlenme durumuna döner.

Antiaritmik İlaçların Sınıflandırılması

Vaughan Williams Sınıflandırması; 1970 yılında Miles Vaughan Williams tarafından tanıtılmıştır. Bu sınıflandırma ilaçların elektrofizyolojik ve farmakolojik etkileri iç içe geçerek düzenlenmiştir. Sicilya Gambiti ve Oxford sınıflandırmasının yanı sıra günümüzde en yaygın kullanılandır.

Sınıf 0: Yeni önerilen Sınıf 0’daki ilaçlar pacemaker kanalı HCN4’ü modüle ederek pacemaker akımını I_f etkiler.  Bloker ivabradin kalp atış hızını yavaşlatır.

Sınıf I: Sınıf I ilaçlar sodyum kanallarını modüle ederek veya bloke ederek etki eder, böylece faz 0 depolarizasyonu inhibe olur. 

Üç farklı alt grup tanımlanmıştır, çünkü bunların mekanizmaları veya etki süreleri, kanal reseptörüne ilaç bağlanmasının ve ayrılmasının değişken oranları nedeniyle biraz farklıdır.

• Sınıf 1c, bağlanma bölgesinden en yavaş bağlanma ve ayrışmaya sahiptir.
• Sınıf 1b, bağlanma bölgesinden en hızlı bağlanma ve ayrışmaya sahiptir.
• Sınıf 1a, bağlanma ve bağlanma bölgesinden ayrılma hızı açısından orta düzeydedir.

Sınıf la ilaçlar (kinidin, prokainamid ve disopiramid) faz 0 (sodyuma bağımlı) depolarizasyonu baskılayarak iletimi yavaşlatır.

Sınıf Ia ajanları ayrıca antikolinerjik aktiviteye sahiptir ve miyokardiyal kontraktiliteyi baskılama eğilimindedir. İlaçlar arasındaki bir fark, kinidin ve prokainamid  genellikle vasküler direnci azaltması, buna karşın  disopiramidin vasküler direnci arttırmasıdır. 

Ek olarak, prokainamidin bir metaboliti olan N-asetil-prokainamid (NAPA), potasyum akımını bloke etme aktivitesini korurken, çok az sodyum akımı bloke etme aktivitesine sahiptir.  Böylece, NAPA bir sınıf III ilaç gibi davranır.

Sınıfı Ib ilaçlar (lidokain ve meksiletin) istirahatte daha az belirgin sodyum kanalı bloke etme aktivitesine sahiptir, ancak depolarize dokularda sodyum kanalını etkili bir şekilde bloke eder. 

Diğer sınıf I ilaçlardan daha hızlı bir şekilde (depolarizasyon ile indüklenen) inaktive halde bağlanma ve sodyum kanalından ayrılma eğilimindedirler. Sonuç olarak, yavaş aritmilere göre taşiaritmilerde daha etkilidirler.

Sınıf Ic ilaçlar (flekainid ve propafenon) öncelikle açık sodyum kanallarını bloke eder ve iletimi yavaşlatır. 

Diyastol sırasında sodyum kanallarından yavaşça ayrışırlar, bu da daha hızlı bir oranda artan etki ile sonuçlanır (kullanım bağımlılığı). Bu özellik, özellikle supraventriküler aritmilere karşı antiaritmik etkinliklerinin temelidir. 

Kullanım bağımlılığı, özellikle hastalıklı miyokardda, bu ilaçların proaritmik aktivitesine katkıda bulunabilir ve sürekli ventriküler taşikardiye neden olabilir.

Flekainid ve Propafenon ayrıca potasyum kanalı bloke etme aktivitesine sahiptir ve ventriküler miyositlerde aksiyon potansiyeli süresini (APS) arttırabilir.

Propafenon, önemli beta bloke edici aktiviteye sahiptir.

Antiaritmik etki için tanınan bir başka hedef, hem edinilmiş hem de kalıtsal aritmilerde artan geç sodyum akımıdır.

Arttırıldığında, APS’yi uzatır ve yeniden giriş ve tetiklenen aktivite (hem erken hem de gecikmiş art depolarizasyonlar) ile aritmi için bir substrat oluşturabilir.

Meksiletin ve Flekainid gibi bazı sınıf I ilaçlar ve amiodaron gibi sınıf III ilaçlar tercihen geç sodyum akımını bloke eder. 

Sınıf Id: En seçici geç sodyum akımını bloke eden ilaç, kronik anjina tedavisi için onaylanmış, ancak antiaritmik aktiviteye sahip olabilen bir ilaç olan ranolazindir. Bu hedef yeni bir alt sınıflandırma olarak önerilmiştir, Id.

Sınıf II ilaçlar, öncelikle beta blokajına neden olarak sempatik aktiviteyi inhibe ederek etki eder.  Ayrıca sodyum kanalları üzerinde hafif bir inhibitör etkiye sahip olabilirler. 

Sempatik stimülasyon aşağıdaki potansiyel proaritmik eylemlere sahiptir:

• Faz 4 spontan depolarizasyonun artması nedeniyle otomatisitede bir artış.
• Refrakterlikteki kısalma nedeniyle membran uyarılabilirliğinde bir artış (aksiyon potansiyelinin 2. ve 3. fazları).
• Faz 0 yukarı strok hızının hızlanmasından veya membran depolarizasyon hızından kaynaklanan, miyokardiyal membran boyunca impuls iletim hızında bir artış.
• Özellikle digoksin toksisitesinde olduğu gibi hücre kalsiyum yüklü olduğunda gecikmiş art potansiyellerde bir artış .

Beta blokerler, katekolamin ve sempatik aracılı eylemleri bloke ederek sinüs ve ektopik kalp pillerinin boşalma hızını yavaşlatır ve AV düğümünün etkin refrakter süresini artırır.  Ayrıca anormal yollarda hem antegrad hem de retrograd iletimi yavaşlatırlar.

Carvedilol, benzersiz ek özelliklere sahip bir beta blokerdir.  Beta ve alfa adrenerjik blokajın yanı sıra, karvedilol ayrıca potasyum (KCNH2, eski HERG), kalsiyum ve sodyum akımlarını bloke edebilir ve aksiyon potansiyeli süresini orta derecede uzatabilir.  Bununla birlikte, kronik olarak uygulandığında, karvedilol, muhtemelen hastalıklı kalplerde olumlu bir etki olan bu kanalların sayısını artırır.

En son sınıflandırmada, sınıf II’nin tanımını “otonom inhibitörler ve aktivatörleri” içerecek şekilde genişletildi.

• Sınıf IIa, beta adrenerjik blokerler,
• Sınıf IIb, izoproterenol gibi adrenerjik aktivatörler,
• Sınıf IIc, atropin gibi muskarinik inhibitörler,
• Sınıf IId, karbakol ve digoksin gibi muskarinik aktivatörler,
• Sınıf IIe ise adenosin reseptör aktivatörleri.

Sinoatriyal (SA) düğümün ve AV düğümün elektrofizyolojisi üzerindeki etkilerle; adrenerjik aktivatörler ve muskarinik inhibitörler kalp hızını arttırır ve muskarinik aktivatörler ve adenosin aktivatörler kalp hızını azaltır.

Sınıf III ilaçlar (örneğin, amiodaron, dronedaron, ibutilid, dofetilid, sotalol, vernakalant) potasyum kanallarını bloke ederek repolarizasyonu, APS’yi ve refrakter periyodu uzatır.

Bu ilaçların spesifik potasyum akımları için nispi potensi, atriyal seçiciliği açıklayabilir, örneğin I_KUR ‘un sadece atriyumda olduğu bilinmektedir.

Ventriküler potasyum akımlarının tıkanması, yüzey EKG’sinde QT aralığının uzamasıyla kendini gösterir ve polimorfik bir ventriküler taşikardi olan torsades de pointes için substrat sağlar.

Amiodaron ve dronedaron, belki de dengeleme eylemlerinin dengesi nedeniyle çok az proaritmik aktiviteye sahip istisnalardır. Ayrıca vernakalant gibi öncelikle I_KUR bloke eden atriyal spesifik ajanlar da vardır.

Sotalol beta bloke edici aktiviteye sahiptir. 

Amiodaron ve dronedaron, depolarize dokulardaki sodyum kanallarını bloke eder (Sınıf Ib etkisi) ve ayrıca kalsiyum kanallarını, potasyum kanallarını ve adrenerjik reseptörleri bloke eder.

Amiodaron ayrıca iyot parçası olmayan bir amiodaron türevi olan dronedaronun yoksun olduğu tiroid etkilerine de sahiptir.

İntravenöz formda bulunan ibutilid, atriyal flutter ve atriyal fibrilasyonun akut sonlandırılması için onaylanmıştır ve yavaş, gecikmeli sodyum akımını artırarak ve repolarizasyon sırasında potasyum kanallarını bloke ederek QT aralığını uzatır.

Sotalol, dofetilid ve ibutilid gibi bazı sınıf III ajanlar, repolarizasyon üzerinde ters kullanıma bağlı etkiler sergiler. Bu farmakolojik özellik, repolarizasyon süresinde dinamik bir artış ve daha yavaş kalp hızları sırasında refrakter periyod ile karakterize edilir. Klinik olarak, bu özellik, daha yavaş kalp hızlarında artan bir QT aralığı olarak kendini gösterir ve bu da torsades de pointes riskini artırabilir.

Yeni sınıflandırma şeması, alt sınıf IIIb ve IIIc ajanlarını ekler.

Alt sınıf IIIb ajanları (metabolik olarak bağımlı K+ kanal açıcıları, örneğin pinacadil) aksiyon potansiyelini kısaltabilir ancak antiaritmik aktiviteye sahip değildir.

Alt sınıf IIIc ajanları (vericiye bağlı K-kanal blokerleri, örneğin asetilkolin) potasyum kanallarını aktive eder, ancak bu alt sınıfta klinik olarak mevcut ilaçlar yoktur.

Sınıf IV ilaçlar kalsiyum kanal blokerleridir.

Verapamil, SA ve AV düğümleri üzerinde diltiazemden daha belirgin bir inhibitör etkiye sahiptir. Buna karşılık, nifedipin gibi dihidropiridinlerin kalp üzerinde çok az elektrofizyolojik etkisi vardır.

Verapamil ve diltiazem sinüs hızını yavaşlatabilir (genellikle sinüs düğümü disfonksiyonu veya beta blokajı varlığında), AV düğümden iletimin dirençliliğini artırabilir ve uzatabilir, bazen PR aralığını uzatabilir ve LV işlevini baskılayabilir.

Daha yeni sınıflandırma şeması, bu sınıfı “Ca işleme modülatörleri” olarak adlandırır ve Sınıf IVa’nın klasik Vaughan Williams yüzey kanal blokerleri olduğu beş hedef alt sınıflamasına böler. IVb’den IVe’ ye kadar olan ek sınıflar çoğunlukla henüz klinik olarak mevcut ilaçları içermez, ancak bu şema daha ileri araştırmalar için bir şablon görevi görür. Bunun bir istisnası, sınıf IVd ryanodin reseptör blokerleri olarak nitelendirilen ve katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardiye karşı aktif olan Sınıf I ilaçlar flekainid ve propafenondur.

Önerilen ilave sınıflar arasında, araştırılmakta olan ilaçlara sahip Sınıf V (mekanosensitif kanal blokerleri) ve Sınıf VI (gap junction blokerleri) bulunmaktadır.

Sınıf VII (upstream hedef modülatörleri), kardiyak yeniden şekillenme üzerindeki etkileriyle antiaritmik etkiye sahip olabilen anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerini ve anjiyotensin reseptör blokerlerini içerir.

Özet

• Antiaritmik ilaçlar, genellikle işlevi bloke eden veya inhibe eden kalpteki iyon kanallarını ve reseptörleri hedef alır.
• Antiaritmik ilaçların sınıflandırılması genellikle baskın etkilerine ve hedeflerine göre yapılır.
• Klinik olarak kullanılan hemen hemen tüm ilaçların birden fazla hedefe etki ettiğini unutmayın.
• Her hastada mevcut olan altta yatan değişken substrat ile etkileşime giren antiaritmik ilaçların çoklu elektrofizyolojik etkileri, klinik etkinin proaritmik mi yoksa antiaritmik mi olacağını belirler.