Selamlar! Bu yazıda, “British Journal of Haematology”de 2012’de yayınlanan “Antitrombotik Kullanan Hastalarda Kanama Kontrolü Kılavuzu”nu mümkün olduğunca sade ve ana hatlarını vurgulayarak özetleyeceğim. Malum; salisilik asit, klopidogrel gibi ilaçları kullanan hastalarda, majör bir kanama durumu geliştiğinde, spesifik antidot olmadığı için elimiz kolumuz birazcık bağlanıyor.  Hemostatik ajanlar ve antidotlar; çok sık kullandığımız ajanlar olmadığından ve bir kısmının da yakın zamana kadar ülkemizde bulunmadığından , bu ilaçların Türkiye’de olup olmadıklarını da belirttim. Zaten makale uzun olduğu için ülkemizde olmayan ilaçlara pek değinmedim. Keyifli okumalar efendim.

Şu biliniyor ki, antitrombotik bir ilaç kullanan hasta; kanama açısından yüksek risklidir. Çoğu ajanda majör bir kanama çok beklenen bir durum olmasa da yukarıda belirttiğim gibi spesifik antidotların olmaması nedeniyle bu tip kanamaların durdurulabilmesi biraz zorlayıcı olabiliyor. Linkins ve arkadaşlarının 2003’te, Eikelboom ve arkadaşlarının 2006’da, Manucci ve Levi’nin ise 2007’de yaptığı çalışmalar sonucunda; antitrombotik bir ajan kullanan hastada görülen kanamanın yüksek mortalite ve morbiditeyle ilişkili olduğu saptanmıştır.

Genel Yaklaşım

Non Farmakolojik Yaklaşım

Çoğu hastada, spesifik olmayan non-farmaklolojik yaklaşımın yeterli olduğu görülmüştür; yani çoğu hastada en çok işimize yarayacak ve en bilindik bilgilerin olduğu basamak aslında burası. Peki nedir bu yaklaşım derseniz;

• Antitrombotik ajan kullanımın kesilmesi (doğal olarak…)
• Son alınan ilacın dozajı ve ne zaman alındığının not edilmesi, ek olarak hastada mevcut hepatik ve/veya renal yetmezliğin not edilmesi
• Kullanılan ilaca ve hastanın durumuna göre ilacın yarı ömrünün ve etkinlik süresinin saptanması
• Hastada hemogram, koagülopati parametreleri ve kreatinin düzeylerinin görülmesi
• Eğer mümkünse antitrombotik düzeyin ölçülebildiği spesifik laboratuvar çalışmalarının yapılması
• Hemodinamik durumun  intravenöz sıvı ve gerekirse kan takviyesiyle düzeltilmesi
• Basıya uygun bir alansa kanayan alana direkt bası yapılması (muhtemelen asıl faydayı göreceğimiz basamak bu aşama olacaktır)

Açıkçası buraya kadar bilmediğimiz bir durum yok; klasik kanamaya yaklaşım prosedürü. Tek farklı durum şu; proteine zayıf bağlanan ajanlarda plazmaferez veya hemofiltrasyonun etkin olabileceği akılda tutulmalı. Uygun merkez ve uygun hastada uygulanabilir, ama tabi ki rutin bir durum değil.

Genel Hemostatik Ajanlar

Her ne kadar spesifik antidot olmasa da bazı genel hemostatik ajanlar kanama durumunda kullanılabilir. Bu genel hemostatik ajanların bir çoğu küçük acil servislerde bulunmayabilir, bu yüzden bu basamak daha çok 3. basamakta çalışan arkadaşları ilgilendirecektir.

• Traneksamik asit (TR’de Transamin© olarak mevcut)
• Desmopressin
• Taze donmuş plazma (TDP)
• Kriyopresipitat
• Platelet transfüzyonu
• Fibrinojen konsantresi
• Protrombin kompleksi konsantresi (TR’de Cofact© olarak mevcut)
• Aktive protrombin kompleksi konsantresi (TR’de FEIBA© olarak mevcut)
• Rekombinant faktör VIIa (TR’de Novoseven© olarak mevcut)

Bu ilaçlara spesifik antidotlar kısmında etkin oldukları yerlerde ayrıca değineceğim.

Spesifik Yaklaşımlar

Fraksiyone Olmayan Heparin (UFH)

Fraksiyone olmayan heparin; hızlı hücresel eliminasyona uğraması sebebiyle terapotik intravenöz dozlarda verildiğinde beklenen yarı ömür 45-90 dakika arasındadır. Ancak yüksek dozlarda uygulandığında mekanizmanın satüre olmasından dolayı daha uzun yarı ömür beklenir.  UFH’nin bir avantajı da; aPTT bakılarak aktivitesinin ölçülebilmesindedir.

Kısa yarı ömrü olduğu için çoğu UFH’ye bağlı kanama vakasında sadece heparin kesilerek ve genel yaklaşıma bağlı kalarak kanama kontrolü sağlanabilir.

Sağlanamıyorsa sıkıntı yok; antidot da mevcut: Protamin Sülfat. 1 mg protamin sülfat’ın 80-100 ünite UFH’yi nötralize edeceği düşünülmektedir. Geri döndürme etkisi de etkinlikte olduğu gibi aPTT takibiyle gözlemlenebilir.  Protamin muazzam bir antidot mu peki; değil. İlginç bir şekilde balık sperminden üretildiği için alerjik bir ajandır (balık alerjisi olanlara özellikle dikkat!); basit ürtikerden fatal anaflaksiye kadar varan rengarenk bir yelpazede alerjik reaksiyona yol açabilir. Bu sebeple mutlaka yavaş (>5 dk) verilmelidir. Riskli hastalarda ise steroid ve antihistaminikle pre-medikasyon yapılabileceği belirtilmekte.

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)

DMAH yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. Aktivitesi anti-Xa testi ile takip edilebilir. DMAH uygulanan hastalarda aPTT de uzuyor olsa da bu testle etkinlik takibi yapılmamalıdır. Protaminin çeşitli hayvan ve gönüllü insan deneylerinde DMAH etkinliğinin %60’ını geri döndürdüğü saptanmıştır; yani fraksiyone olmayan heparinde olduğu gibi DMAH etkinliğinin geri döndürülmesinde de antidot olarak kullanılabilir.

İlk 8 saatte DMAH uygulanmışsa her 100 DMAH anti-Xa ünitesi için 1mg protamin sülfat; eğer 8 saatten uzun süre olmuşsa daha düşük dozda protamin sülfat verilmelidir (tabii yine alerjiye dikkat ederek).

Warfarin

Warfarin kullanan hastaların takip-tedavi edildiği her hastanede protrombin kompleksi konsantresi bulundurulması gerekmektedir çünkü major kanamalarda 25-50 U/kg protrombin kompleksi konsantresi ve 5 mg intravenöz vitamin K verilmelidir.

Warfarin etkisinin geri döndürülmesinde rVIIa kullanılması önerilmemektedir.  TDP ise ancak protrombin kompleks konsantresi olmaması durumunda önerilmektedir; yani ilk tercih değil. Diğer antitrombotik ajan kullanımının geri döndürülmesinde, PT ve aPTT uzamış olsa bile, TDP’nin kanıtlanmış faydası yoktur  (bu arada, protrombin kompleksi konsantresinin diğer antitrombotik ajanların etkisinini geri döndürebilmesi lehine kanıtlar zayıftır;  konuyla ilgili büyük çalışmalara ihtiyaç vardır).

Major olmayan kanamalarda 1-3 mg intravenöz vitamin K ile geri döndürme yapılmalıdır.

INR > 5.0 olan ancak kanaması olmayan hastalarda etkinliği geri döndürmeye gerek yoktur. 1-2 doz warfarin atlanır, idame dozu düşürülür. INR > 8.0 ve hasta yine asemptomatik ise hasta 1-5 mg oral vitamin K almalı, diğer gün tekrar INR bakılmalıdır.

Direkt Oral Trombin İnhibitörü – Dabigatran (TR’de Pradaxa© olarak mevcut)

Normal renal fonksiyonları olan hastalarda yarı ömür 13 saattir (dabigatran’ın %80’i  böbreklerden atılır). Dabigatranın avantajı ve dezavantajı; etkinliği takip etme gerekliliğinin olmaması ve istense de etkinliğin takip edilememesidir. Ancak dabigatran doz aşımında normal trombin zamanı ve normal aPTT görülmesi de beklenmez.

Bu makale yazıldığı sırada dabigatran antidotu mevcut değildi ancak geçtiğimiz aylarda yeni üretilen bir ajan antidot olarak FDA tarafından onay almış; ileride kullanma şansına erişebiliriz. Ancak şu an ülkemizde -ve başka pek çok yerde- henüz antidot mevcut olmadığı için genel hemostatik yaklaşıma güvenmemiz gerekiyor. Konuyla ilgili kesin bilgi olmasa da, plazma proteinlerine düşük afiniteyle bağlanması nedeniyle dabigatran doz aşımında hemodiyaliz veya hemofiltrasyonun faydalı olabileceği düşünülmektedir; bunun da muhtemel son çare olarak aklımızın bir köşesinde durmasında fayda var. Ek olarak, ciddi ve hayatı tehdit edici kanama durumunda protrombin kompleksi konstantresi , aktive protrombin kompleksi konsantresi veya rFVIIa verilmesi düşünülebilir.

Direkt Oral Xa İnhibitörleri – Rivaroksaban (TR’de Xarelto© olarak mevcut) ve Apiksaban (TR’de Eliquis© olarak mevcut)

Bu iki ajan, venöz tromboembolizm profilaksi ve/veya tedavisinde ve atriyal fibrilasyon varlığında inme geçirilmesini engellemede kullanılır. Bu ilaçlar dabigatran’dan farklı olarak plazma proteinlerine yüksek afiniteyle bağlandığı için hemodiyalizden fayda beklenmez. Kaynak aldığım makale yazıldığı sırada, dabigatranda da olduğu gibi, rivaroksaban ve apiksabanın antidotları mevcut değildi ancak her ikisi için antidot geliştirilmiş. Henüz Türkiye’de mevcut değil.

Ve yine dabigatrana benzer olarak; bu iki ilaçtan birini kullanan hastalarda ciddi ve hayatı tehdit edici kanama durumunda protrombin kompleksi konsantresi, aktive protrombin kompleksi konsantresi veya rFVIIa verilmesi düşünülebilir. Yani aslında dabigatran yönetiminden tek farkı hemodiyalize uygun olmaması.

Antiplatelet İlaçlar

Malesef antiplatelet ilaçların etkisini geri döndürücü spesifik bir ajan yoktur; yine genel önerilere dayanmak zorundayız. Acil durumlarda platelet transfüzyonu verilmesi “düşünülebilir” ancak bu uygulama da arteriyel tromboz riskini arttıracağı için yarar/zarar oranı gözetilmelidir. Eğer antiplatelet ajanlar kesilecek olursa; hemostaz sağlandıktan sonra en kısa zamanda tekrar başlanması gerekmektedir.

Aspirin

Platelet siklooksijenazını inaktive ederek platelet aktivasyonunu inhibe eden ünlü ilacımız aspirin; oral alımdan sonra <1 saat içinde (eğer enterik kaplı değilse!) etkiye başlar. Plazma yarı ömrü 20 dk. olmasına rağmen platelet inhibitör etkisi 4 güne kadar devam eder. Bunun sebebini tahmin etmek çok zor olmasa gerek; aspirinin trombositler üzerindeki etkisi geri dönüşsüzdür.

Aspirin, her ne kadar cerrahi kanama riskini 1-5 kat arttırıyor olsa da çoğu prosedürde kanama ciddiyetini arttırmaz. Aspirinin de antidotu yok. Genel önerilere devam, ek olarak 2-3 erişkin dozu trombosit infüzyonuyla kanama üzerindeki etkinliği azaltılabilir (yine arteriyel tromboz riski mevcut tabii).

P2Y12 antagonistleri: Klopidogrel, Prasugrel, Tikagrelor

Bu grupta pro-ilaç olan klopidogrel ve prasugrele (TR’de Effient© olarak mevcut)  ek olarak aktif metabolit olan tikagrelor (TR’de Brilinta© olarak mevcut) yer alır

2014 ESC Revaskularizasyon Kılavuzu özetinde akut koroner sendrom’da P2Y12 antagonistleri kullanımı ile ilgili ciddi değişiklikler olduğunu hatırlatırım, ilgilenenler için link şurada .

Klopidogrel 2 ayrı aşamada aktive olduğu için ekti süresi 4-8 saatte başlar (ki son akut koroner sendrom kılavuzlarında klopidogrelin gözden düşüp tikagrelor ve prasugrelin yükselmesinin ana sebeplerinden biri budur); prasugrel ve tikagrelor etkinliği ise 2-4 saatte başlar. Tikagrelorun antiplatelet etkisi 3-5 gün devam ederken prasugrel ve klopidogrelin antiplatelet etkinliği 5-7 gün sürer. Tüm P2Y12 antagonistleri karaciğerden elimine edilir. Aspirinde olduğu gibi platelet infüzyonuyla kanama üzerindeki etkinlik azaltılabilir ama aspirindekine göre daha da fazla miktarda platelet (arteriyel tromboz riskini arttıracağı için yarar/zarar oranı!) vermek gerekir. Spesifik antidotları yoktur.

Fibrinolitik İlaçlar

Ayrı ayrı değinmeye bu yazıda gerek yok ama makalede bahsedilen alteplaz, tekenteplaz, reteplaz, ürokinaz ve streptokinazın ortak özellikleri; plasmin üretimini destekleyerek pıhtı lizisini sağlar. Bu ajanların yarı ömürleri kısa olmalarına rağmen (5-20 dk. arası değişiyor) koagulasyon parametreleri  üzerindeki etkileri daha uzun sürer.

Fibrinolitik uygulandıktan sonraki 48 saat içindeki majör (intraserebral hemoraji gibi) kanamalarda;

• Fibrinolitik ve antitrombotik ilaçların kesilmesi
• Taze donmuş plazma uygulanması
• Traneksamik asit uygulanması
• Fibrinojen tükenirse kriyopresipitat veya fibrinojen konsantrasyonu uygulanması önerilmektedir.

Kanamasız günler diler. Tüm sağlık emekçisi arkadaşlarımı saygıyla selamlarım.

Editör: Yusuf Ali Altuncı