Kritik Bakım ve Acil Tıp, SF’in içindeki 154 mEq/L klorun ne menem etkileri olduğu konusunda yıllardır ikiye bölünmüş durumda. Önce yıllarca kanayan travma hastasında hızlı sıvı resüsitasyonu için kolloidler mi kristaloidler mi (ayrıca kristoloid ise SF mi Ringer mi) diye tartıştık. Bu konu kristaloidler lehine netleşince aynı hastada ne kadar SF verdikten sonra kan ürünlerinden geçmeli tartışması başladı. 2-3 litre ile başlayıp 1 litrede karar kıldık. Kan gazı değerlendirme ve Stewart metodunun yaygınlaşmasıyla klorün güçlü iyon dengesinin bir bileşeni olarak asit etkisine sahip olduğunun yaygınlıkla bilinmeye başlaması, asidozun da kritik hastadaki zararlarının ispatlanması fiyatları ucuzlayan ve daha yaygın olarak bulunmaya başlayan markalı dengeli solüsyonlarını mantıklı birer opsiyon haline getirdi. “Olm SF başlayalım hastaya” yaklaşımından ziyade desktroz, salin, bikarbonat, serum sale, potasyum kombinleyip özel reçeteler order etmekten keyif alan benim gibi kan gazı meraklıların SF kullanan gençleri “cık cık” diye yermesi de dengeli solüsyonların “yürümesinde” önemli bir faktör oldu. Her tıbbi ilerlemede olduğu gibi önce “rutine” koyup sonra araştırmasını yaptığımız SF mi dengeli solüsyon mu tartışmalarının ilk yayınları gözlemsel çalışmalar olup dengeli solüsyonların kritik hastalarda daha iyi sonlanımlar ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktaydı (Yunos et al. 2012^​1​, Raghunathan et al. 2014^​2​, Zampieri et al. 2016^​3​). Ardından RKÇ yapısındaki ünlü SMART ve SALT-ED çalışmaları (Semler et al. 2018 (SMART Çalışması)^​4​, Self et al. 2018 (SALT-ED Çalışması)^​5​) bu fayda çok kuvvetle olmasa da desteklendi (Sevgili Can Özen’in bu iki çalışmaya dair harika yazısına buradan ulaşabilirsiniz). Ancak SPLIT çalışması^​6​ gibi daha büyük RKÇ’ler bu yargıları desteklemedi ve konu ortada kalakaldı. Bu kaygıları gidermek adına daha önceki çalışmaların eksikliklerinin hepsini kapatacak şekilde dizayn edilmeye çalışılmış ve merakla beklenen bu alandaki son çalışma olan BaSICS çalışması^​7​ (Balanced Solutions in Intensive Care Study, aslında 2 çalışma) 2 gün önce JAMA’da yayınlandı. Gerçekten bu çalışma amacına ulaşmış mı bir değerlendirmesek olmazdı. O zaman buyrun ayrıntılara…

Bu Çalışmanın Cevaplamaya Çalıştığı Klinik Sorular

• Yetişkin yoğun bakım hastalarında %0.9 salinle karşılaştırıldığında dengeli kristaloid kullanımı 90 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltır mı?
• Resüsitasyon sıvılarının uygulanmasına ihtiyaç duyan yetişkin yoğun bakım hastalarında, sıvı boluslarının hızlı infüzyonuna kıyasla yavaş infüzyon, 90 günlük tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azaltır mı?

Önceki Bilgilerimiz

• Yoğun bakım ünitesindeki hemen hemen tüm hastalara intravenöz sıvı verilir.
• SPLIT ve SMART çalışmaları ile Plasma-Lyte ve %0,9 salin karşılaştırılmıştı
  • Her kolda ortalama 2000 ml uygulanan SPLIT çalışması, 90 günlük AKI’de hiçbir fark göstermedi.
  • Her kolda ortalama 1000 ml uygulanan SMART çalışması, 30 günlük Majör Advers Böbrek Olaylarının (ölüm, yeni RRT veya kalıcı böbrek fonksiyon bozukluğunun bir bileşimi) meydana geldiğini gösterdi.
• Ağır hastalarda yaygın bir müdahale olan hızlı sıvı bolusları kullanımının, arteriyel elastansın azalması gibi olumsuz kardiyovasküler fizyolojik sonuçlara yol açtığı varsayılmaktadır.
  • FEAST çalışması, hipotansiyonu olan Afrikalı çocuklarda salin veya albümin boluslarının kullanımının 48 saatlik ölüm riskinin artmasına neden olduğunu gösterdi.
  • 2000’den fazla YBÜ hastasında sıvı bolus uygulamasını inceleyen FENICE çalışması, uygulama pratiğinin karşılaştırılamayacak kadar değişken olduğunu göstermiştir (hacim, hız, son noktalar açısından)

Çalışmanın Tasarımı

• Faktöriyel 2 x 2 randomize çalışma
• Çalışmaya alınan hastalar her bir sıvıya (dengeli solüsyon – Plazma-Lyte ve %0.9 sodyum klorür) ve her uygulama hızına (333 ml/saat ve 999 ml/saat) 1:1:1:1 oranında randomize edilmiş
• Randomizasyon listesi 12 hastadan oluşan rastgele permütasyonlu bloklarla yapılmış
• Hasta bakımına dahil olanlar sıvı tipine kör, ama uygulama hızına değil
• Hayati durumu ve RRT (renal replasman tedavisi) ihtiyacını değerlendirmek için 90. günde telefon görüşmesi ile takip

Güç ve Örneklem Boyutu Hesabı

• Kontrol grubunda 90. günde %35 ölüm oranı olacağı öngörülmüş. Buna göre %5 Tip 1 Hata ve %89 güç ile 0.9 ve altında Hazard Oranı belirlemek için en az örneklem boyutu 11.000 hasta olarak hesaplanmış.

Yer, Zaman

• Yer: Brezilya’da 75 Yoğun Bakım Ünitesi
• Zaman Aralığı: 29 Mayıs 2017 – 2 Mart 2020 tarihleri ​​arasında

Hasta alım ve dışlama

• Çalışmaya Alma Kriterleri
  • Sıvı resüsitasyonu ihtiyacı ile yoğun bakım ünitesine kabul edilmiş olmak (1 hipoperfüzyon işareti + 1 sıvı yanıtı işareti olmalı)
  • Kabulden sonraki gün taburcu olması beklenmemesi
  • ABH (akut böbrek hasarı) için en az 1 risk faktörü olması (Yaş > 65, hipotansiyon, sepsis, mekanik ventilasyon, oligüri, serum kreatinin düzeyinde yükselme, siroz veya akut karaciğer yetmezliği)
• Çalışmadan Dışlama Kriterleri
  • < 18 yaş
  • RRT almak, ya da 6 saat içinde RRT gerektirme beklentisi olması
  • Şiddetli elektrolit bozukluğu (Na⁺<120 veya >160, K⁺>5.5)
  • 24 saat içinde ölüm bekleniyor olması
  • Şüpheli veya doğrulanmış beyin ölümü
  • Yalnızca palyatif bakım tedavisi alıyor olmak
  • Önceden çalışmaya alınmış olmak

İki gruba da izin verilen girişimler

• Hasta YBÜ’de kaldığı süre boyunca randomize edildiği sıvıyı alıyor (90 güne kadar)
• Sıvı yüklemesinin ne zaman gerekli olduğu ve RRT’ye ne zaman başlanacağı konusunda hazır yönergeler var
• Randomize edilen sıvı mümkünse resüsitasyon, idame ve ilaç seyreltme için de kullanılıyor
• Aşağıdaki sıvı endikasyonları konulduğunda çalışma sıvısı veriliyor:
  • İdame sıvısı
  • Sıvı bolusu – hastanın randomize edildiği oranda verilir
• Diğer sıvılar (bikarbonat, albümin, kan vb.) – bunlara izin verilmiş
  • Tedavi eden klinisyenlerin takdirine bağlı olarak uygulama hacimleri ve hızı belirenmiş
• Bazı senaryolarda (ör. şiddetli hipernatremi), çalışma sıvısına izin verilemeyeceğnden alternatif sıvı kullanılmış ama hasta çalışmada tutulmuş (ITT prensibi). Kontrendikasyon kalkar kalkmaz çalışma sıvısı ile devam edilmiş.

Çalışma Popülasyonu

• Alınanlar: 11.052 hasta randomize edilmiş
• Dışlananlar: 486 hasta randomizasyon sonrasında onamını geri çekmiş, 46 hasta birden fazla kez randomize edilmiş, 25 hasta 90. gün takibinde ulaşılamamış
• 5,290 hasta %0,9 sodyum klorür grubuna
  • Hızlı infüzyon %0.9 sodyum klorür: 2.641 hasta
  • Yavaş infüzyon %0,9 sodyum klorür: 2,649 hasta
• 5230 hasta dengeli solüsyon grubuna
  • Hızlı infüzyon dengeli solüsyon: 2.603 hasta
  • Yavaş infüzyon dengeli solüsyon: 2.627 hasta
• Temel özellikler açısından gruplar birbirine benzer

Sonlanımlar

Sıvı Tipi: SF mi Dengeli Solüsyon mu

Birincil sonlanım

• 90 günlük mortalitede anlamlı fark yok
• Dengeli solüsyona atanan 5230 hastanın 1381’i (%26,4) öldü, buna karşılık SF’e atanan 5290 hastanın 1439’u (%27,2) öldü (düzeltilmiş HR, 0,97 ; P = 0,47)

İkincil sonlanımlar

• 7. gündeki SOFA skoru, dengeli solüsyon grubunda anlamlı derecede farklı
• medyan fark, 0.27 )
• daha yüksek nörolojik SOFA skoru (>2) nedeniyle (SF grubunda %32.1’e karşı Dengeli solüsyon grubunda %26,0); Odds Oranı, 1.40 )
• 1000 hasta günü başına 90 gün içinde RRT’ye ihtiyaç duyan AKI de dahil olmak üzere diğer 17 ikincil sonuçta istatistiksel bir fark yok

Alt grup analizleri

• Travmatik beyin hasarı varlığı, sıvı tipi ve 90 günlük ölüm oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı etkileşim mevcut
• Travmatik beyin hasarı olan hastalarda dengeli çözelti grubunda mortalite %31.3 iken salin çözelti grubunda %21.1
• Travmatik beyin hasarı olmayan hastalarda için mortaliteler %26.2’ye karşı %27.5 ile denk

Yorum

Önce İyiler Güzeller

Çalışmanın raporladığı verilerin özetini copy-paste ile yukarıda verdim. COVID’den Dünya’nın yıkıldığı bu dönemde bu kadar kapsamlı ve emek verilmiş bir çalışma için her birini ellerinden tek tek öpmek lazım.

• Çalışma yürütücülerinin kendi koydukları kriterlere uymak için (yani internal validasyon) verdikleri çaba da takdire şayan. Hemen hemen her etkileşimi ve her önemli karıştırıcıyı düşünmeye ve kontrol etmeye gayret etmişler.
• Bu büyüklükte bir çalışma yok, bu ilk
• Özellikle randomizasyon stratejisi muhteşem. A’dan F’ye kadar hazırladıkları kapalı zarfların hangi çalışma grubuna ait olduğunu araştırmacıların tahmin etmesi için yapılan ankette doğru bilme oranı %9. Yani kimse “Hacı, F zarfında kesin SF 333 hastaları var, bak gör buraya yazıyorum” deyip de tutturamamış.
• 90 günlük takipten kayıp sadece %0.2. Biz bu kadar hastayı acil servis içinde yeri geliyor aynı gün koyduğumuz yerde bulamıyoruz.
• Başlangıç anında temel özellikler açısından gruplar denk
• Çalışma metodu ve istatistik planı önceden yayınlanmış
• İkincil sonlanımlarda bulduklarını allayıp pullayıp ön plana çıkarmamışlar. “Çalışmamızın örneklem boyutunu bu sorulara yanıt için planlamadık, gücü yetmez” demiş, hipotez geliştirici bilgi olarak kabul edip belirtmekle yetinmişler.

Şimdi Acı Gerçekler

Son söyleyeceğimi başta söyleyeyim: Çalışmadaki tüm sıkıntıları yazsam buradan Fizan’a yol olur desem yeridir. Zaten çok gümbür gümbür bir fark çıkmasını beklemediğimiz bir alanda, bu farkın kanıtlanmasını daha da zorlaştıracak ufak ufak onlarca eksik biraraya gelmiş. Beni en çok üzenleri sıralayayım:

Randomizasyon öncesi ve sonrası alınan sıvılar

Alttaki tabloda çalışma hastalarının randomizasyon öncesinde aldıkları sıvı tedavilerini görebilirsiniz. Brezilya’da da tıpkı bizde olduğu gibi YBÜ’ye gelmeden önce acil servis ve ameliyathanede hastalara sıvıyı dayamışlar. Alınan 3-5 litre sıvının 90 gün sonraki etkisinin incelendiği bir çalışmada hastaların yarısı çalışmaya alınmadan önce en az 1 litre sıvı almış.

Dahası, randomizasyon sonrasında da bu hastalara çok fazla çalışma sıvısı verilmezken, çalışma sıvısının yarısı kadar diğer izin verilen sıvılardan verilmiş olması. Bu durum başka alınan sıvıyı daha da önemli hale getiriyor. Çalışma hastalarına verilen medyan sıvı hacimleri 1 günlük litrenin altında.

• ilk 24 saatte verilen çalışma sıvısı: yaklaşık her grupta 1.5 L. Bu miktar tabii ki randomizasyon öncesi hastaların yarısının en az 1 litre “sarıseron” almasını çok daha önemli hale getiriyor.
• ilk 72 saatte toplam verilen çalışma sıvısı: yaklaşık her grupta 2.9 L
• ilk 72 saatte toplam verilen sıvı (hem çalışma sıvıları hem de diğer izin verilen sıvılar): 4.1 L (SS 2.9 L). Yani ortalama 1.2 litre de albümin bikarbonat vs diğer izin verilen sıvılar işin içine giriyor. Dolayısıyla da hasta 72 saate 5 litreden fazla sıvı almış oluyor ama bunun ancak 3 litresi çalışma sıvısı! Zaten arada çok büyük fark beklenmeyen böylesi bir çalışmada bu durum aradaki farkı belirlemeyi çok daha zor hale getiriyor ve varsa bile olan farkın belirlenmesini engelliyor.

Verilen sıvı miktarı verilen klor miktarını birebir etkiliyor. Bizim bu çalışmayla cevabını bulmak istediğimiz “klor öldürür mü?” sorusuna bu kadar az yük ile doğru bir yanıt verilir mi tartışılır. 48. saatte SF grubunda ortalama klor düzeyi daha yüksek olsa da (108 mEq/L ~105.5 mEq/L), normal aralığın sadece 2 mEq/L üzerindeki bir değerin klinik olarak anlamlı bir sorun teşkil etmeyeceği aşikar. Verilmeyen sıvının çalışması da olmuyor diyebiliriz.

YBÜ hastalarının hastalık şiddeti (ya da şiddetsizliği)

YBÜ hastaları genel olarak düşük yoğunlukta hastalığa sahip kişilerden oluşmuş. Medyan APACHE II skoru 12, SOFA skoru da 4. Hastaların yarısı elektif cerrahi hastaları %40’ının hipotansiyonu yok. Dolayısıyla bu hasta grubunda ciddi bir AKI riski beklenmiyor, klor yüklemesinin ölümcül yan etkilerinden korktuğumuz hasta grubu değil.

Çalışmanın gücü ve örneklem boyutu hesabı

Yukarıda örneklem boyutu ve güç için yaptıkları hesap kısmına bakarken muhtemelen “Ya evet tabi cnm, pek gözel” deyip çalışmacılara bir “Aferim” verip geçtiniz. Özellikle o kısmı eklememin sebebi önemli eksiklerden birinin burada yatıyor olması. “Kontrol grubunda %35 ölüm olur abi” diyerekten en az 0.9 Hazard Oranını anlamlı bulmak için örneklem boyutu hesabı yapmışlar. Bu kabaca birim zamanda ölüm oranları arasında %10 fark varsa anlamlı bulalım demek oluyor. Kontrol grubu %35 ise girişim grubu bunun %10’u olan %3,5 yani %38.5 ya da %31,5 ölüm oranına sahipse anlamlı çıksın diyebiliriz. En kaba şekilde iki oranın karşılaştırması üzerinden örneklem boyutu hesabı yapında aslında yazarların bulduğu sonucu buluyoruz.

Yandaki hesaplamaya göre %35 ile %38 arasında almalı fark bulmak için 11 bin civarında hasta gerekiyor. Ama evdeki hesap çarşıya uymuyor. Post-op hastalar, hafif hastalar vs derken ölüm oranı %27’de kalmış. Bu durumda %10 farkı anlamlı bulmak için gereken gereken hasta sayısı 11 binin üstüne çıkıyor ve çalımanın gücü düşüyor. Bu aslında her çalışmada olabilen bir şey. Çalışmada aradaki mortalite farkı %0.4 olarak çıkmış. Bu tabi çok düşük ve klinik olarak anlamı çok tartışmalı bir fark. Böyle bir farkı anlamlı bulmak için yarım milyon hasta alınması gerekirdi ve de ilaç firmalarının rölatif risk bildirdiği çalışmalardaki istatistiksel olarak anlamlı ama klinik olarak bir şey ifade etmeyen sonuçlara benzerdi. Bu açıdan örneklem boyutu yeterli değil ama fark o kadar az ki büyük olsa da birşey farketmizdi diyebiliriz.

Son Söz

Bu çalışma ile de tartışma bence bitmiyor. Özellikle hafif YBÜ hastalarını içeren bir çalışma grubu olması sebebiyle ağır hastalarda dengeli solüsyon kullanırken hafif hastalarda SF ile devam etme yaklaşımı bana mantıklı geliyor. Her hastaya göre özel düşünmek lazım. Hasta başında dengeli solüsyon nasıl hazırlanır viziti yapmanın keyfi ise hiç bir şeyle boy ölçüşemez..

Diğer Bilgiler

Twitter: @IstanbulEMDoc