Merhabalar. COVID-19 ile devam ediyoruz. COVID-19 tedavisinde takviye tedaviler ne olabilir diye bakarken, MATH+ protokolüne rastladım. Ciddi pnömonide C vitamininin rolüne aşinalığımız olduğundan, bu konu da sizlere yabancı gelmeyecektir. İyi okumalar.

Öncelikle COVID-19 patofizyolojisini hatırlamakta fayda var. Hastalığın evrelerinin patofizyolojisini bilirsek tedavi stratejimizi de buna göre oluşturabiliriz.

SARS-CoV-2 enfeksiyonunun indüklediği immun yanıt klinik olarak 2 fazdan oluşuyor:

• İnkübasyon ve erken semptomatik evrelerde spesifik bir immun yanıt oluşarak virüsü ortadan kaldırıyor ve hastalığın pulmoner evreye ilerlemesini önlüyor.

• Pulmoner evrede ise viral replikasyon ve viral yük azalıyor ancak pro-inflamatuvar sitokin üretiminde artış ve akciğerlerde buzlu cam infiltrasyonlarına ilerleme gerçekleşiyor. SARS-CoV ssRNA’ları güçlü immunstimulan özellikleriyle sitokin fırtınası ile sonuçlanabiliyor. Bunun yanı sıra, bu virüs inflamatuvar sitokin ve kemokin salınımını arttırırken, konağın birincil antiviral savunma mekanizması olan tip-1 interferon salınımını da azaltıyor. Azalmış antiviral savunma ve artmış proinflamatuvar mediatörler mevcut akciğer hasarının ilerlemesine katkıda bulunuyor.

Otopsilerden alınan doku örneklerinde, SARS-CoV-2 RNA ve protein varlığının inflamasyon ve organ yetmezliği ile korelasyonunun düşük olduğu gösterilmiş ve ölümcül COVID-19’un altında yatan birincil mekanizmanın virüsten bağımsız immunpatoloji olduğu bilgisi desteklenmiş. Buna göre, konağın ölümüne yol açanın, virüsün kendisi değil, konağın virüse karşı yanıtı. Buna göre, pulmoner fazda, yani viral replikasyonun az olduğu, inflamatuvar süreçlerin baskın olduğu fazda, antiviral tedavilerin rolü kısıtlı.

• Hiper-inflamatuvar bir süreç oluşturmanın yanı sıra, SARS-CoV-2 koagülasyon sistemini de aktive ederek yoğun bir pro-koagülan durum meydana getiriyor. Pıhtılaşmanın aktivasyonu çok faktörlü olsa da, endotel hasarı ile birlikte gelişen pıhtılaşma aktivitesi önemli bir rol oynuyor.

COVID-19’un pulmoner evresi ise birbiriyle ilişkili patolojik süreçlerle sonuçlanıyor. Tedavide hedefin bu süreçlere yönelik olması gerektiği öne sürülüyor. Bunlar;

• Proinflamatuvar mediatörlerin aşırı üretildiği kontrolsüz bir immun sistem ve ciddi mikrovasküler hasar ile seyreden pnömoni
• Sistemik mikro ve makrovasküler hastalık ile birlikte mikrovasküler hasarı arttıran hiperkoagüle durum
• Bu iki sürecin birlikte yol açtığı ventilasyon/perfüzyon bozukluğu ve ciddi hipoksemi.

MATH+ protokolünün çekirdek bileşenleri bu patofizyolojik süreçlerle savaşmayı hedefliyor.

MATH+ Protokolü Bileşenleri^​1​

1. Metilprednizolon : 80 mg yükleme dozunu takiben 40 mg 12 saatte bir, en az 7 gün süresince ve hasta yoğun bakımdan çıkana kadar. CRP düzeyi artan veya kliniği bozulan hastalarda dozun 80 mg, 12 saatte bire, – ve sonra ihtiyaç halinde 120 mg- çıkartılması, sonrasında azaltılması öneriliyor.

2. Askorbik Asit (C vitamini) : 3 gr IV, 6 saatte bir, en az 7 gün süresince ve hasta yoğun bakımdan çıkana kadar.

3. Tiamin : 200 mg IV 12 saatte bir, en az 7 gün süresince ve hasta yoğun bakımdan çıkana kadar.

4. Heparin : Kontrendike değilse, YBÜ kabulünden itibaren enaksaparin ile tam doz antikoagülasyon öneriliyor. (1 mg/kg sc 12 saatte bir)(CrCl<30 ml/dk olanlarda doz ayarlaması). CrCl< 15 ml/dk olanlarda anfraksiyone heparin önerilmekte. Risk altındaki hastaların faktör Xa aktiviteleri takip edilmeli.

5. Prone pozisyonda, yüksek akım nazal kanül ile oksijen desteği.

Metilprednizolon

• Glukokortikoidlerin birincil antiinflamatuvar etkileri sitokin, kemokin, inflamatuvar enzimler, hücre adezyon molekülleri, koagülasyon faktörlerini kodlayan proinflamatuvar genleri baskılanması.

• Buna ek olarak, glukokortikoidler, ödem formasyonu, fibrin depozit oluşumu, kapiller dilatasyon, lökositlerin damar dışına çıkması ve fagositoz gibi,  inflamasyona katkı sağlayan veya inflamasyonun parçası olan süreçleri de baskılar.

• DSÖ, CDC, NIH, ATS, IDSA ve SCCM gibi örgütler glukokortikoid kullanımını, viral yayılımı arttıtma riskinden ötürü desteklemiyor, ancak, MATH+ protokolünde solunum yetmezliği olan hastalara (yani viral replikasyonun olmadığı dönem) glukokortikoid öneriliyor (Şekil 1), ve RECOVERY çalışma sonuçları da^​2​, glukokortikoidlerin solunum yetmezlikli hastalarda sonlanımı kötüleştirdiği, mekanik ventilasyondaki hastalara fayda sağladığını söylüyor. Yani MATH+ protokolünde öne sürülen endikasyon ile uyumlu.

Askorbik Asit

• Askorbik asit, antiinflamatuvar, önemli immun modülatör, anti oksidan ve anti trombotik ve antiviral özellikleri olan bir pleitropik stres hormonudur. Sitokin fırtınasının bastırılmasında, endotelin oksidan hasardan korunmasında önemli rol oynar. Glukokortikoidlerin antiinflamatuvar ve endotel koruyucu etkilerini arttırır. SARS-CoV-2 tip-1 interferon salınımını azaltırken, askorbik asit bu proteinlerin salınımını arttırır.

• Askorbik asitin sitokin fırtınasını düzeltme ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirmede glukokortikoidler ile sinerjistik etki ederek ventilatör ihtiyacını ve mortaliteyi azalttığı konsepti “Front Line Covid-19 Critical Care Alliance” tarafından da desteklenmektedir.

• IV C vitamini verilenlerde yatak başı glukoz düzeyleri yüksek çıkabilir. Biyokimya testleri ile konfirme etmek gerekir. Orta doz askorbik asitin kullanı için bilinen bir kontrendikasyon yok.

Tiamin

• Tiamin, proksimal gastrointestinal sistemden emilen, suda çözünür bir vitamindir. Erişkin 30 mg tiamin depolayabilir; alımda azalma, metabolik stres gibi durumlarda bu depolar hızla boşalabilir. Kritik hastalarda, özellikle hastanede yatan yaşlı hastalarda tiamin eksikliği sıktır.

• Tiamin, glukoz metabolizması, krebs siklusu, ATP üretilmesi, pentoz fosfat yolağı ve NADPH üretimi için gerekli olan birçok dekarboksilaz için koenzim olan tiamin pirofosfatın ön maddesidir. Kofaktörü olduğu pentoz fosfat yolağı glutatyon siklusunda, NADP üretimi sonucunda reaktif oksijen tiplerinde, mikrovasküler fonksiyon bozukluğunda, hücresel apopitozda azalmaya ve endotelyal fonksiyon bozukluklarında iyileşmeye yol açar. Buna ek olarak, anti inflamatuvar ve anti oksidan etkileri bulunur.

• MATH+ protokolünde, COVID-19 hastasında metilprednizolon, akorbik asit ve heparine tiamin eklenmesi önerilmekte.

Kritik hastalarda terapötik antikoagülasyon

• SARS-CoV-2, hem makro hem de mikrovasküler trombozlara neden olan derin bir prokoagülan durum yaratıyor. Birçok çalışmada da, özellikle yoğun bakımda yatmakta olan COVID-19 hastalarında DVT ve diğer trombotik komplikasyonların arttığı bildirilmiş. Yoğun bakıma yatırılan tüm COVID-19 hastalarında terapötik dozda antikoagülasyon öneriliyor.

• Kullanım kolaylığından ve daha yüksek anti-Xa aktivitesinden ötürü öncelikle DMAH’lar öneriliyor. Zayıf ve obez hastalarda, kronik böbrek yetmezliği olanlarda, d-dimer düzeyi artanlarda anti-Xa aktivitesinin takip edilmesi öneriliyor (hedef 0.6-1.1 IU.ml)

+

MATH protokolünün çekirdek tedavi elementlerini oluşturan metilprednizolon, askorbik asit, tiamin ve heparinin yanı sıra, tedaviye çeşitli yayınlarda faydaları gösterilmiş olan melatonin (6-12 mg (gece), famotidin 40 mg/gün (böbrek bozukluğunda 20 mg), D vitamini 2000-4000 m/gün, elementer çinko 50-75 mg/gün, magnezyum takviyesi ve atorvastatin 80 mg/gün eklenmesi öneriliyor.

Sonuç

• MATH+ protokolünde, öncelik hastalığın evrelerinin gözetilerek tedavinin verilmesi. Uygunsuz evrede verilen tedavinin bir faydası olmayacağı gibi, zararlı da olabilir. Bu protokol, sinerjistik etkileri olan, güvenli, ucuz ve ulaşılabilir ve hastalık morbidite ve mortalitesine faydası olabilecek ajanlardan oluşuyor.

• Glukokortikoid tedavisi, RECOVERY çalışmasında destekleniyor olsa da, çalışmada verilen dozlar, MATH+ protokolünde önerilenden daha düşük (ayrıca farklı bir glukokortikoid). Glukokortikoid seçimi ve dozunun netleştirildiği çalışmalara ihtiyaç var.

• Antikoagülan tedavi her ne kadar yaygın olarak kabul görmüş olsa da, farklı hasta alt grupları için en uygun yaklaşımı belirleyebilmek adına kanıtlara ihtiyaç hala var. MATH+ tedavi protokolünün “+” bileşenleri olan melatonin, famotidin, statinler, D vitamini, çinko ile ilgili yayınlar varsa da, bu ajanların ve tabi ki C vitamini ve tiaminin süreçteki rolü ile ilgili de daha çok çalışmaya ihtiyaç var.

Referanslar