İlk defa 2009 yılı Nisan ayında Meksikada tespit edilen bir influenza A virüsü, tüm dünyada hızla yayılmış ve geniş kitleleri etkileyecek bir pandemiye neden olmuştur. Gelişen bu yeni salgın sonrasında, H1N1/09 influenza ya da bilinen adıyla “domuz gribi”; toplumları oluşturan bireyler ve onları yönetenler arasında tedirginlik yaratmış, ve dönem dönem de olsa yaratmaya devam etmektedir. Aşağıdaki yazıda, son günlerde gerek çalıştığımız acil servislerde, gerekse gündelik hayatımızın bir parçası olan yazılı/sözlü medyada sıkça rastlar olduğumuz bu konu işlenecektir.

Ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve gribal enfeksiyon tanısı dışındaki herhangi bir tanı ile ilişkilendirilmeyen durumlarda akla gelen “grip benzeri hastalık” (GBH) çoğumuzun karşılaştığı; hastaların dahi, tedavi yöntemleri hakkında fikir yürütebildiği bir durumdur. Pandemik H1N1 influenza A ise, GBH’lı hastada kültür ya da gerçek zamanlı reverz transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR) ile saptanan H1N1 influenza A virusü varlığında sözkonusu olur. Hastalığın 3 farklı şiddet derecesi mevcuttur;

Hafif/komplike olmayan: Ateş, titreme, öksürük, boğaz ağrısı, rinore, kas ağrısı, baş ağrısı, halsizlik ve bazen olan ishal – kusma söz konusudur. Hastanın soluma fonksiyonları bozulmamış olup, kişinin kronik sağlık durumlarında etkilenme de yoktur.

İlerleyici hastalık: Tipik şikayetlerle birlikte göğüs ağrısı ve oksijenizasyon yetmezliğine ilişkin semptomlar (taşipne, hipoksiye ait bulgular vb.), hipotansiyon, konfüzyon-bilinç değişiklikleri, ciddi rehidratasyon, Astım/KOAH/KBY/DM gibi kronik hastalıklara ait alevlenme bulgularına rastlanır.

Ciddi-Komplike hastalık: Oksijen desteği ihtiyacı ya da mekanik ventilasyon gereksinimi olabilecek Alt solunum yolu hastalıkları, ensefalit-ensefalopati, şok, organ yetmezliği, myokardit, rabdomyoliz gibi ciddi hastalıklarla seyreder.

Sorularla H1N1;

1. Domuz gribi ilk kez ne zaman izole edildi?

Domuzlardaki influenza hastalığı ilk kez 1918 de farkedildi. Bununla birlikte, domuz influenza virüsünün ilk kez bir insanda izole edilmesi 1974 yılına denk gelmektedir.

2. Bulaş nasıl gerçekleşir?

İnsandan insana bulaşta, havadaki büyük partikül damlacıklarının öksürük ya da hapşırma yoluyla aktarım sorumludur. Yine, solunum yolu sekresyonları, vücut sıvıları da potansiyel bulaş yollarıdır.

Domuz etinin yenilmesi ya da su vb. ilişkili bulaş için bir kanıt yoktur.

İnkubasyon periyodu 1.5 -3 gündür.

3. İnfeksiyon vücutta nasıl başlar?

Hemaglutinin (HA) influenza virus yüzeyinde yeralan ve konak hücre reseptörlerinin uygun viral eklentiyle etkileşmesini sağlayan ana glikoproteindir. HA’ nın konak sialik asit reseptörleriyle başarılı etkileşmesi, solunum yolu epitelyal hücrelerindeki enfeksiyon başlangıcında belirgin rol oynar. Bu sebebledir ki, aşılama sonrası dolaşan nötralizan antikorların ana hedef alanı bu HA proteinlerdir.

4. Hastalarda en sık hangi şikayetler görülür?

Ateş, öksürük, boğaz ağrısı, halsizlik ve başağrısı sık bildirilen şikayetlerdir.

5. Bireyin kendisi farketmeksizin domuz gribi olabir mi? Asemptomatik infeksiyon var mı?

Papenburg ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya göre pandemik H1N1 inluenza A olduğu bilinen bireylerle aynı ortamda bulunup semptomsuz olan 53 hastanın 5’inde (%9.4), nazofarenjeal sürüntünün rRT-PCR ya da serolojik değerlendirmesi (+) çıkmıştır.

6. Kimler daha fazla risk altındadır?

   1. Hamileler, onların fetüsleri ve yenidoğanları
   2. Erken çocukluk dönemi (5 yaş altı ve özellikle de <2 yaş)
   3. Obezite
   4. Altta yatan kronik hastalık varlığı
   5. >65 yaş üstü
   6. İmmünkompromize bireyler daha fazla risk altındadır.

7. Tanı testleri varmı?

Gerçek zamanlı reverz transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR) testi en sensitif ve spesifik tanı testidir. Bir diğer alternatif metod ise kültür’ dür. Ancak bu yol, hem yavaştır hem de negatifliği dışlayıcı değildir.

Bunların haricinde, birçok hızlı antijen ve immunfloresan antikor testleri mevcut olsa da, bu testlerin sensitiviteleri değişkendir.

rRT-PCR ile karşılaştırıldığında, pandemik H1N1 influenza A için “Hızlı antijen testi” sensitivitesi %10 ile %70 arasında değişmektedir. Mevsimsel grip ile pandemik H1N1 influenza A arasındaki farkı ortaya koyamayabilmektedirler.

İmmunfloresan antikor testleri, direk ya da indirek testlerdir (DFA ya da IFA). Bu testler, influenza A ve B arasındaki farkı ortaya koyar, ancak A’ nın alt tiplerini belirleyemez (mevsimsel grip & pandemik H1N1 influenza A ayırıcı tanısı gibi).

İster Hızlı Antijen Testi, ister DFA, isterseniz de IFA testi yapın; (-) sonuç almış olmanız pandemik H1N1 influenza A infeksiyonunu ekarte ettirmez.

8. Komplikasyonları var mıdır ?

Mevsimsel olan hastalığa göre 2-4 kat daha fazla şiddette olmakla birlikte, diğer pekçok influenza infeksiyonunda da gözlenebilen benzer komplikasyonlar gelişir. Bunlar, sıklıkla altta yatan hastalığa aittir. Bazı hastalarda mekanik ventilasyona cevapsız solunum yetmezlikleri, organ yetmezlikleri, endokrin, norolojik komplikasyonlarla beraber giden ölüm meydana gelebilir.

9. Virüs tespiti haricinde hangi laboratuvar parametrelerinde değişiklik olabilir?

Literatürde laboratuvar parametrelerine ait pek çok çalışma görmekle beraber, yayının yapıldığı coğrafyaya göre değişen görülme sıklıkları olduğunu söyleyebilirim. Çoğunda bahsedilen laboratuvar bulguları ise, Lökosit-Trombosit sayısı değişiklikleri (artma ya da azalma), AST, ALT, LDH, CK ve Total Bilirubin değerlerinde yükselme dir. Kuşkusuz, altta yatan hastalık ve gelişen komplikasyona göre farklı bulgulara da rastlanacaktır.

10. Görüntüleme sonucunda karşılaşabileceğimiz bulgular nelerdir?

Akciğer komplikasyonu ön planda olan bir hastalık olması nedeniyle ve özellikle de yatırılarak takip gereken hastalarda akciğer görüntülemesi önem kazanmaktadır. 2009 pandemisinde kalifornia da yatırılmak zorunda kalınan 833 hastanın 547 sinde pnomoni ve ARDS tespit edilmiştir. Ülkemizde yapılan ve aynı pandemiye ilişkin 2011 yılında yayınlanan bir çalışmada en fazla saptanan görüntünün, orta-alt akciğer bölgelerindeki hava bronkogramı-buzlu cam görünümü karışımı yama tarzı görünüm olduğu rapor edilmiştir.

11. Önlem / Profilaksi / Tedavi uygulamaları var mı?

Mevsimsel gribe ait klasikleşmiş bireysel önlemler yanında; Aşılama, her yıl önemli oranda sağlık yükü oluşturan influenza virüslerine karşı ana önlem maddesi olarak kabul görmektedir. 2014-2015 sezonuna ait influenza aşılarına ait geniş bilgi için tıklayınız.

Oseltamivir (oral) ve Zanamivir (inhale) profilaksi amacıyla en çok kullanılan ajanlardır.

Öte yandan, halihazırda birçok antiviral ilacın, bu hastalığa karşı kullanıldığını görmekte/bilmekteyiz. Nöraminidaz inhibörleri oseltamivir (bu amaçla, dünya genelinde en çok kullanılan ajan), zanamivir ve peramivir lisans almış ajanlardır. Adamantanlar amantadine ve rimantadin ise influenza tedavisinde lisans alsa da pandemik H1N1 influenza A’ nın tüm paternlerinde bu ajanlara karşı direnç tespit edilmiştir. Bu sebeple kullanılmaları önerilmez.

12. Kimler için antiviral kemoprofilaksi düşünülebilir?

Doğrulanmış ya da kuvvetle muhtemel H1N1 influenza virüsü ile infekte bireyle temas eden;

1.   İnfluenza komplikasyonları açısından yüksek riskli bireyler

2.   Sağlık çalışanları ve Acil servis personeli

3.   Gebeler

13. Hangi durumlarda antiviral kemoprofilaksi düşünülmez?

    1. Potansiyel bulaş olabilecek alanlardaki (kamp, okul, işyeri) sağlıklı çocuk ya da erişkinler
    2. Son direk temas üzerinden >48 saat geçmesi
    3. İnfeksiyon periyodu içinde direk temasta bulunulmamış olma

14. Mortalite üzerinde etkisi olan faktörler var mı?

Randolph ve arkadaşlarının Pediatrics dergisinde 2011 yılında yayınlanan çalışmalarına göre, ciddi pandemik H1N1 influenza A tanısıyla yoğun bakıma alınan çocuk ve adolesanlarda gelişen “Ensefalit” mortalitenin bağımsız belirtecidir. Bunun yanında, NEJM de 2009 yılında yayınlanan bir makalede altta yatan bir hastalık varlığında, mekanik ventilasyon ihtiyacı oluştuğunda “Yaşlılığın” da benzer şekilde mortaliteden bağımsız gösterge olduğu bildirilmektedir.

Tedavi – Yönetim Önerileri

Oseltamivir p.o. 75 mg 2*1 (erişkin hastada) yahut inhale Zanamivir 10 mg 2*1 (erişkin hastada), domuz gribi olduğu doğrulanan ya da ciddi şüphe varlığı durumunda kullanılan ajanlardır. Oseltamivir dirençli pandemik H1N1 influenza A infeksiyonu varlığında intravenöz Zanamivir önerilmektedir. Yine, inhale formunu alamayanlarda da IV form kullanılır. Bu iki ajanın haricindeki bir diğer nöraminidaz inhibitörü de Peramivir’ dir.  Henüz hakkında büyük çaplı klinik araştırmalar yayınlanmayan bu ajan için Kohno ve arkadaşları 2011 yılında yayınladıkları çalışmada, mevsimsel gripte tek doz IV peramivir ‘in 5 günlük oral oseltamivire alternatif olabileceğini belirtmişlerdir.

Oseltamivir fosfat (OP), oral yoldan alınır. Emilimi iyidir. Alınmasını takiben, %5 den daha az bir kısmı dönüşüme uğramadan; kalan kısmı ise, hepatik karboksiesterazlar ile tek aktif metaboliti olan oseltamivir karboksilata (OK) dönüşür. %80 civarında biyoyararlılığı olan bu aktif metabolit, yaklaşık 2-4 saat içinde pik plazma konsantrasyonuna ulaşır; 6-10 saatlik yarı ömrü sonrası da, idrar yoluyla atılır.

Zanamivir, “diskhaler” kullanılarak inhalasyon yolu ile uygulanır. Kuru toz şeklindedir, aerosol değildir. Nebulizatör, ventilator ya da aerosol solusyonların uygulandığı diğer cihazlarla kullanılmamalıdır. Bronkospazm riskini arttırabilmesi sebebi ile Astım, KOAH gibi kronik solunumsal hastalıklarda kullanımı önerilmez.

Oseltamivirin yaygın kullanımına rağmen, bu ilacın etkinliğine ait şüpheler de devam etmektedir. Buna ait en yeni çalışmalardan biri, 2014 haziran ayında Lancet de yayınlanan Dobson ve arkadaşlarının metaanalizidir.

Bu metaanalizde, oseltamivirin influenza infeksiyonu doğrulanmış olanlardaki etkinliği ile influenza benzeri hastalıklarda kullanıldığındaki etkinliği karşılaştırılmıştır. Netice itibariyle, laboratuvar verileriyle doğrulanmış influenza infeksiyonlarında, hastalık süresinde kısalma, hastane kalış süresinde azalma ve alt solunum yolu enfeksiyonuna karşı daha az antibiyotik reçetelendiği tespit edilirken; influenza virüsünün saptanmadığı semptomatik hastalarda, fayda sağlanmadığı bildirilmektedir. Bununla birlikte, her iki grupta da oseltamivirin lisans almış dozunda (75 mg) dahi, bulantı (%3,7), kusma (%4.7) vb. yan etki riskinin yüksek olduğu da not edilmiştir. Bu sebeble, oseltamivirin, testleri (+) hastada kullanılması daha doğru olacaktır. Bununla birlikte, epidemi/pandemi durumlarında tüm hastalara bu testin uygulanması çok mantıklı olmayıp, o ana kadar alınan bölgesel verilere göre kararların alınması ve önerilen uygulama şeklidir.

Literatürde, antivirallerin haricinde, pandemik H1N1 influenza A infeksiyonunda yararlı olduğu öne sürülen ECMO (ekstrakorporeal membran oksijenizasyon), N-asetil sistein tedavisi ve glukortikoid tedavisi gibi uygulamalara da rastlanmaktadır. Ancak bu tedavilerin daha kapsamlı çalışmalarca desteklenmesi gerektiğini düşünmekteyim.

Kaynaklar

1. Coenders A, Koopmans NK, Broekhuijsen K, et al. Adjuvanted vaccines in pregnancy: no evidence for effect of the adjuvanted H1N1/09 vaccination on occurrence of preeclampsia or intra-uterine growth restriction. 2015; 187: 14-19. (Online erişilebilirlik tarihi 23 Ocak 2015)
2. Blake N, Stevonson K, England D. H1N1 pandemic: life span considerations. AACN Adv Crit Care 2009; 20 (4): 334-41.
3. Banerjee R, Roy A, Das S, et al. Similarity of currently circulating H1N1 virus with the 2009 pandemic clone: Viability of an imminent pandemic. Infect Genet Evol. 2015 Feb 28; 32: 107-12. doi: 10.1016/j.meegid.2015.02.023
4. Chowell G, Brownlee SM, Colchero MA, et al. Severere spiratory disease concurrent. N Engl J Med. 2009 Aug 13; 361(7): 674-9.
5. Perez-Padilla R1, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med. 2009 Aug 13; 361(7): 680-9.
6. Guarnaccia T1, Carolan LA, Maurer-Stroh S, et al. Antigenic drift of the pandemic 2009 A(H1N1) influenza virus in A ferret model. PLoS Pathog. 2013; 9 (5): e1003354.
7. Komadina N, McVernon J, Hall R, et al. A Historical Perspective of Influenza A (H1N2) Virus. Emerg Infect Dis. 2014; 20(1): 6–12.
8. Papenburg J, Baz M, Hamelin ME, et al. Household transmission of the 2009 pandemic A/H1N1 influenza virus: elevated laboratory-confirmed secondary attack rates and evidence of asymptomatic infections. Clin Infect Dis 2010; 51: 1033.
9. Cinatl Jr., M. Michaelis, H.W. Doerr The threat of avian influenza A(H5N1). Part I: epidemiologic concerns and virulence determinants Med Microbiol Immunol. 2007; 196: 181-90.
10. Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective–Emergence of influenza A (H1N1) viruses N Engl J Med. 2009 Jul 16; 361(3): 279-85.
11. Zhang RH, Li CH, Wang CL, et al. N-acetyl-l-cystine (NAC) protects against H9N2 swine influenza virus-induced acute lung injury. Int Immunopharmacol. 2014; 22(1): 1-8.
12. Michaelis, H.W. Doerr, J. Cinatl Jr. Of chickens and men: avian influenza in humans Curr Mol Med. 2009; 9: 131-51.
13. Kelly H, Cowling BJ. Influenza: the rational use of oseltamivir. The Lancet, In Press, Corrected Proof,  Online erişebilirlik tarihi 30 Ocak 2015
14. Sinha M. Swine flu. JIPH. 2009; 2: 157-66.
15. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, et al. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Online Baskı: 29 Ocak 2015. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62449-1
16. Louie JK, Acosta M, Winter K, et al. Factors associated with death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza A (H1N1) infection in California. JAMA. 2009; 302(17): 1896-902
17. Karadeli E, Koç Z, Ulusan S, et al. Chest radiography and CT findings in patients with the 2009 pandemic (H1N1) influenza. Diagn Interv Radiol 2011; 17: 216–22.
18. Beigi RH, Venkataramanan R, Caritis SN. Oseltamivir for influenza in pregnancy. Seminars in Perinatology. 2014; 38 (8): 503-7.
19. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, et al. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use Drug Safety. 2003; 26 (11): 787–801.
20. Mashonganyika C, McKee H, Board J, et al. Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand. N Engl J Med. 2009; 361(20): 1925-34.
21. Alonso M, Rodríguez-Sánchez B, Giannella M, et al. Resistance and virulence mutations in patients with persistent infection by pandemic 2009 A/H1N1 influenza. Journal of Clinical Virology. 2011; 50: 114-8
22. Louie JK, M Acosta, Samuel MC, et al. A novel risk factor for a novel virus: obesity and 2009 pandemic influenza A (H1N1). Clin Infect Dis. 2011; 52 (3): 301-12.
23. BinSaeed AA, Siddiqui AR, Mandil AM, et al. The role of rapid testing and clinical decision in the diagnosis of human influenza A H1N1 infection. Saudi Med J 2014; 35 (3): 277-84.
24. S Kohno, MY Yen, HJ Cheong, et al. Phase III randomized, double-blind study comparing single-dose intravenous peramivir with oral oseltamivir in patients with seasonal influenza virus infection. Am Soc Microbiol. 2011; 55 (11): 5267-76.
25. H1N1 flu. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm#table1 (son erişim tarihi: 18.03.2015)
26. Thomer AR. Treatment and prevention of pandemic H1N1 influenza (‘swine influenza’) http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-pandemic-h1n1-influenza-swine-influenza (Son erişim tarihi: 16.03.2015)