Venöz tromboemboli (VTE), dolaşımda aşırı fibrin oluşumunun yol açtığı pulmoner emboli ve derin ven trombozudur. Pulmoner embolinin, pulmoner dolaşımda trombüs varlığından kaynaklanan ölümcül bir durum olduğunu biliyoruz. Trombüsün de genellikle derin ven trombozundan (DVT) köken aldığını söylemek de yanlış olmaz. Peki DVT neydi? (hayır emek değildi) Daha sıklıkla alt ekstremite derin venlerinden kaynaklanan venöz tromboemboliydi. K vitamini antagonistleri ile tedavi edilen bu durumun sonucu olarak, acil serviste varfarine bağlı kanama komplikasyonsuz günümüzün geçmediği de bir gerçek.

Bu yazıda, VTE alt başlıklarından kısaca DVT’den , DVT’de yeni nesil oral antikoagülanlar ile ilgili yayınlar, NICE ve CHEST antitrombotik tedavi önerilerinden bahsedeceğiz. İyi okumalar.

Öncelikle, NOAC ile ilgili temel okuma için sizleri aşağıdaki yazlara alalım.

• NOAC Monitörizasyonu ve Komplikasyon Yönetimi
• NOAC ; Yeni nesil oral antikoagülanlar

NOAC vs K vitamini antagonistleri

Rivaroksaban

EINSTEIN çalışması

• VTE hastalarında rivaroksaban vs 1 mg/kg enoksaparini takiben varfarin türevi ile tedavi.
• Rivaroksabanın etkinliği, standart tedaviye göre daha düşük bulunmamış. Ayrıca benzer kanama riski ile birlikte, başlangıç heparinizasyon ve tedavi boyunca INR monitörizasyonu gerekmemesi açısından üstün.
• Malignite alt grubunda etkinlik ve güvenlik profili rivaroksaban ve standart tedavide benzer.

RECORD çalışması

• Total diz ve kalça artroplastisi yapılacak hastalarda VTE profilaksisinde rivaroksabanın rolü.
• 10 mg/gün rivaroksabanın 40 mg/gün subkütan enoksaparinden etkinlik ve mortalite yönünden, hem ilk 2 hafta için hem de çalışmanın sonuna kadar geçen sürede daha üstün olduğu gösterilmiş.
• Kanama riski rivaroksabanda daha az olmak üzere benzer oranda bulunmuş.

Dabigatran

RE-COVER çalışması

• 150 mg /gün dabigatran, rekürren VTE’yi önlemede etkinliği varfarin ile karşılaştırıldığında daha düşük bulunmamış.
• Majör kanama riski benzer oranda iken, majör olmayan kanama varfarin le daha sık gözlenmiş.
• GİS kanamanın varfarine oranla dabigatranda daha sık görülme eğiliminde olduğu gösterilmiş.

RE-COVER II çalışması

• RE-COVER çalışmasında daha iyi alt grup analizi yapılabilmesi amacıyla yürütülmüş.
• Dabigatran ile akut koroner sendrom riski %0.2 artmış (istatistiksel olarak anlamsız)
• Majör kanamada azalma.
• Kanama öyküsü olan, 75 yaş üzeri veya kreatinin klerensi 30-49 ml/dk olan, VTE öyküsü olan, etnik köken veya cinsiyete bağlı artmış kanama veya rekürren VTE görülmemiş.

RE-MEDY çalışması

• Dabigatran, varfarin ile karşılaştırıldığında etkinliği daha düşük bulunmamış.
• Dabigatranın varfarin ile karşılaştırıldığında major ve klinik olarak ilişkili majör olmayan kanama riskinin daha düşük olduğu gösterilmiş. Tek başına majör kanama riski için iki ajan arasında anlamlı fark saptanmamış.

RE-SONATE çalışması

• Dabigatran, rivaroksaban ve varfarinin üçü de VTE’den korunma için plasebo ile karşılaştırılmış.
• Dabigatranın etkinliği diğer ajanlar ile benzer, plasebodan yüksek bulunmuş.
• Dabigatranın klinik olarak anlamlı kanama riski plasebodan yüksek bulunmuş.

Apiksaban

AMPLIFY çalışması

• Oral apiksaban standart tedavi ile karşılaştırılmış.
• Apiksabanın rekürren VTE’yi önlemede etkinliği standart tedaviden daha düşük bulunmamış ve ayrıca majör kanama oranı istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük bulunmuş.

Her üç ajanın VTE’yi önleme etkinlikleri ve kanama risklerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda, etkinlikleri açısından anlamlı fark gösterilmemekle birlikte, apiksabanın kanama riskinin diğer ajanlara göre belirgin olarak düşük olduğu gösterilmiş. 

Kısaca DVT

VTE’ye ortam hazırlayan durumlar (Virchow Triadı)

• Venöz hasar
• Venöz staz
• Hiperkoagülabl durum (hormon kullanımı vs.)

Bölgelere göre DVT

1. Proksimal DVT: pıhtının popliteal ven veya daha yukarıda venöz sistemde oluşması.
2. Distal DVT: pıhtının baldır bölgesindeki venlerde (anterior/posterior tibial venler ve peroneal ven) oluşması.
3. Üst ekstremite DVT: aksiller vende tromboz oluşumu.

DVT, sol iliyak arterin sol iliyak venin üzerinden geçmesine bağlı bası etkisinden dolayı sol alt ekstremitede daha sıklıkla görülür.

Semptomlar – fizik muayene

• Klasik belirtiler: tek taraflı bacak şişliği, ödem, kızarıklık, ağrı, derin venler boyunca palpasyon ile hassasiyet.
• Üst ekstremite için: kol veya parmaklarda şişme.
• Homan’s bulgusu: duyarlı veya özgün değil.

Tanı

1. Test öncesi olasılık (Pretest probability): deneyimli klinisyen gestaltı (öngörüsü) veya Wells Skoru. Düşük riskli bulunan hastalar d-dimer düzeyi negatif ise taburcu olabilir.
2. D-dimer
3. Radyolojik değerlendirme

1 – Wells skoru

2- D-dimer

• Fibrin yıkım ürünü proteinidir. Artmış düzeyler pıhtı oluşumuna işaret eder.
• Kantitatif d-dimer : ELISA ve immunturbodimerik teknik ile ölçülür.
• Sağlık merkezlerinin laboratuvar kitlerine göre değişebilmekle birlikte, sınır değer genellikle 500 ng/ml’dir.
• Yüksek duyarlılıkta ddimer için sınır değerin (500 ng/ml) altında olması düşük riskli hastalarda DVT’yi dışlarken, yüksek riskli hastalarda ek tetkik gerekebilir.

Yaşa göre ayarlanmış d-dimer

> 50 yaş için = yaş x 10

3- Radyolojik değerlendirme

Venöz doppler ultrason (USG): 3 nokta (common ve superficial femoral ven) veya tüm bacak, ven boyunca kompresyon yapılarak.

• Düşük riskli hastada: 3 nokta veya tüm bacak USG’de DVT (-) olması DVT’yi ekarte ettirir.
• Orta – yüksek riskli hastada:  – 3 nokta USG’de DVT (-) olması tek başına DVT’yi ekarte ettirmez.

– Ek olarak d-dimer da negatif ise DVT ekarte edilebilir.

– 3 nokta USG 2-7 gün içerisinde tekrar edilir.

– Tüm bacak USG’de DVT (-) olması DVT’yi ekarte ettirir.

Tedavi

Chest VTE için antitrombotik tedavi kılavuz ve uzman kurul raporu önerileri (özet).

Uzun dönem (3 ay) ve uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) antikoagülan seçimi

1. Proksimal DVT veya PE hastalarında, uzun dönem (3 ay) tedavi önerilir (Grade 1B).
2. Alt ekstremite DVT veya PE olan, kanser olmayan hastalarda, uzun dönem antikoagülan tedavi için K vitamini antagonistleri yerine dabigatran, rivaroksaban, apiksaban veya edoksaban önerilir (tümü grade 2B).                                                                                                                                                                       – Alt ekstremite DVT veya PE olan, kanser olmayan hastalarda dabigatran, rivaroksaban, apiksaban veya edoksaban tedavisi almıyorlar ise, düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) yerine K vitamini antagonisti önerilir (Grade 2C).
3. Alt ekstremite DVT veya PE olan, kanserli hastalarda (kanser ilişkili tromboz), uzun dönem antikoagülan tedavi için, K vitamini antagonisti (grade 2B), dabigatran (grade 2C), rivaroksaban (grade 2C), apiksaban (grade 2C) veya edoksaban (grade 2C) yerine DMAH önerilir.
4. Alt ekstremite DVT veya PE olan, uzatılmış tedavi (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) alan hastalarda, ilk üç aydan sonra antikoagülanı değiştirmeye gerek yoktur (grade 2C).

Antikoagülan tedavi süresi

1. Cerrahinin tetiklediği alt ekstremite proksimal DVT veya PE olan hastalarda, antikoagülasyon tedavisi kısa dönem (grade 1B), sınırlı uzun dönem (6, 12 veya 24 ay) (grade 1B) ve uzatılmış tedavi (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) (grade 1B) yerine 3 ay önerilir.
2. Cerrahi dışı geçici risk faktörleri ile tetiklenen alt ekstremite proksimal DVT veya PE olan hastalarda antikoagülasyon tedavisi, kısa dönem (grade 1B) ve sınırlı uzun dönem (6, 12 veya 24 ay) (grade 1B) yerine 3 ay önerilir. Düşük veya orta kanama riski varlığında (grade 2B) uzatılmış tedavi (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) yerine 3 aylık antikoagülan tedavi önerilirsen, yüksek kanama riski varlığında (grade 1B) uzatılmış tedavi yerine 3 aylık antikoagülan tedavi verilmesi önerilir.
3. Cerrahinin veya cerrahi dışı geçici risk faktörlerinin tetiklediği izole distal DVT hastalarında, antikoagülasyon tedavisi kısa dönem (grade 2C), sınırlı uzun dönem (6, 12 veya 24 ay) (grade 1B) ve uzatılmış tedavi (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) (grade 1B) yerine, 3 ay süre ile önerilir.
4. Tetikleyici durumun olmadığı alt ekstremite (izole distal veya proksimal) DVT veya PE hastalarında, daha kısa süre yerine (grade 1B), en az 3 ay süreyle; ve sınırlı uzun dönem (6, 12 veya 24 ay) (grade 1B) yerine 3 ay süreyle antikoagülasyon tedavisi önerilir.
5. İlk defa VTE geçiren, tetikleyici durumun olmadığı alt ekstremite proksimal DVT veya PE olan, düşük veya orta kanama riskli hastalarda 3 aylık antikoagülan tedavi yerine (grade 2B) uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) antikoagülan tedavi; yüksek kanama riskli hastalarda uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) tedavi yerine (grade 1B) 3 aylık antikoagülan tedavisi önerilir.
6. İkinci defa tetikleyici durumun olmadığı VTE geçiren düşük kanama riskli hastalarda 3 ay (grade 1B) yerine uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş); orta kanama riskli hastalarda 3 ay yerine (grade 2B) uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş); yüksek kanama riskli hastalarda 3 ay yerine (grade 2B) uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) antikoagülan tedavi önerilir.
7. Alt ekstremite DVT veya PE olan aktif kanser hastalarında (kanser ilişkili tromboz) yüksek kanama riski olmayanlarda 3 aylık tedavi yerine (grade 1B) uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş); veya yüksek kanama riski olanlarda 3 aylık tedavi yerine (grade 2B) uzatılmış dönem (tedavi kesilmesi için tarih belirlenmemiş) antikoagülan tedavi önerilir.

VTE uzatılmış dönem tedavi için aspirin

1. Antikoagülanı stoplanan, aspirine kontrendikasyonu bulunmayan, tetikleyici durumun olmadığı proksimal DVT veya PE hastalarında, rekürren VTE’yi önlemek için aspirin verilmemesi yerine aspirin verilmesi önerilir (grade 2B).

İzole distal DVT antikoagülasyonu ve nasıl yapıldığı

1. Akut izole alt ekstremite distal DVT olan, ciddi semptomları veya yayılım için risk faktörleri bulunmayan hastalarda antikoagülasyon yerine (grade 2C) 2 hafta boyunca derin venler için seri görüntüleme, veya ciddi semptomları veya yayılım için risk faktörleri bulunan hastalarda derin venler için seri görüntüleme yerine (grade 2C) antikoagülasyon önerilir.
2. Antikoagülasyon yapılan akut izole alt ekstremite distal DVT hastalarına, akut proksimal DVT hastaları için verilen ile aynı antikoagülan kullanılması önerilir (grade 1B).
3. Seri görüntüleme ile takip edilen akut izole alt ekstremite distal DVT hastalarında, trombüs genişlemiyorsa antikoagülasyon önerilmez (grade 1B), trombüs genişlemekte ancak distal venlerde sınırlı ise (grade 2C) antikoagülasyon düşünülebilir, trombüs proksimal venlere yayılmaktaysa (grade 1B) antikoagülasyon önerilir.

Alt ekstremite akut DVT için kateter yoluyla tromboliz (CDT)

1. Akut proksimal DVT hastalarında kateter yoluyla tromboliz (CDT) yerine tek başına antikoagülan tedavi önerilir (grade 2C).

Akut DVT veya PE içi antikoagülasyona ek olarak inferior vena cava (IVC) filtresinin rolü

1. Antikoagülan tedavisi verilen akut DVT veya PE hastalarında, inferior vena cava (IVC) filtresi kullanılmaması önerilir (grade 1B).

Tromboz sonrası sendromu (PTS) önlemek için kompresyon çorapları

1. Alt ekstremite akut DVT hastalarında, tromboz sonrası sendromu (PTS) önlemek amacı ile rutin olarak kompresyon çoraplarının kullanılmaması önerilir (grade 2B).

Subsegmenter PE’nin antikoagüle edilmesi

1. Subsegmenter PE hastaları (daha proksimal pulmoner arterleri içermeyen) ve alt ekstremitede proksimal DVT bulunmayan hastalarda, rekürren VTE riski düşük olanlarda antikoagülasyon yerine (grade 2C) klinik takip, rekürren VTE riski yüksek olanlarda klinik takip yerine (grade 2C) antikoagülasyon önerilir.

Akut PE’nin hastane dışı tedavisi

1. Düşük risk PE olan ve ev şartları uygun olan hastalarda, evde tedavi veya standart taburculuktan daha erken taburculuk önerilir (grade 2B).

PE için sistemik trombolitik tedavi

1. Hipotansiyon ile ilişkili akut PE hastalarından yüksek kanama riski olmayanlarda, tedavi verilmemesi yerine sistemik trombolitik tedavi önerilir (grade 2B).
2. Hipotansiyon ilişkili olmayan akut PE hastaların çoğunda sistemik trombolitik tedavi verilmemesi önerilir (grade 1B).
3. Antikoagülan verildikten sonra genel durumu bozulan ancak henüz hipotansiyon gelişmemiş olan seçilmiş akut PE hastalarında, tedavi verilmemesi yerine (grade 2C) sistemik trombolitik tedavi önerilmektedir.

PE başlangıç tedavisinde kateter ile trombüs çıkartılması

1. Trombolitik ajan verilen akut PE hastalarında, kateter yoluyla tromboliz (CDT) yerine periferik ven kullanılması önerilir (grade 2C).
2. Hipotansiyon ilişkili akut pulmoner emboli hastalarında yüksek kanama riski olan, sistemik trombolizin başarısız olduğu veya şokta olup trombolizis etki edene kadar (saatler içerisinde) ölmesi muhtemel olanlarda, yeterli deneyim ve kaynaklar mevcut ise girişim yapılmaması yerine (grade 2C) trombüsün kateter yardımlı olarak çıkartılması önerilir.

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon için pulmoner tromboendarterektomi

1. Deneyimli bir endarterektomi takımı tarafından teşhis edilen kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonlu (CTEPH) seçilmiş hastalarda, pulmoner tromboendarterektomi yapılmaması yerine (grade 2C), pulmoner tromboendarterektomi yapılması önerilir.

Üst ekstremite DVT hastalarında trombolitik tedavi

1. Aksiller ve daha proksimalindeki venleri kapsayan akut üst ekstremite DVT hastalarında tromboliz yerine (grade 2C) antikoagülan tedavi önerilir.
2. Tromboliz yapılan akut üst ekstremite DVT hastalarında, tromboliz yapılmayan akut üst ekstremite DVT hastaları ile aynı yoğunluk ve süre ile antikoagülasyon önerilir (grade 1B).

Antikoagülan tedavi alanlarda rekürren VTE yönetimi

1. Terapötik düzeyde K vitamini antagonisti veya dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, veya edoksaban tedavisi altında rekürren VTE geçiren hastalarda, en azından geçici süre için tedavinin DMAH ile değiştirilmesi önerilir (grade 2C).
2. Uzun dönem DMAH tedavisi altında rekürren VTE geçiren hastalarda, DMAH dozunun ¼ ila 1/3 arttırılması önerilir.

Antikoagülan tedavi adayları için kanama riskini nasıl bilebiliriz?

NICE kılavuzları ne diyor?

• Rivaroksaban erişkinde akut derin ven trombozu tanısı sonrası tedavi ve rekürren derin ven trombozu ve pulmoner embolinin önlenmesi için tedavi seçeneği olarak önerilir.
• Rivaroksaban erişkinde pulmoner embolinin tedavisi ve rekürren derin ven trombozu ve pulmoner embolinin önlenmesi için bir seçenek olarak önerilir.
• Rivaroksaban, elektif total kalça veya diz replasman operasyonu olan erişkinlerde venöz tromboembolinin önlenmesi için bir seçenek olarak önerilir.
• Dabigatran etexilate erişkinlerde rekürren derin ven trombozu ve pulmoner embolinin tedavisi ve önlenmesinde tedavi seçeneği olarak önerilir.
• Dabigatran etexilate, elektif total kalça veya diz replasman operasyonu olan erişkinlerde venöz tromboembolik olaylardan birincil korunma için bir seçenek olarak önerilir.
• NICE apiksabanı erişkinde venöz tromboemboli riskini azaltmak için önerir.
• Apiksaban rekürren derin ven trombozu ve pulmoner embolinin tedavisinde ve önlenmesinde tedavi seçeneği olarak önerilir.
• Edoksaban erişkinlerde rekürren derin ven trombozu ve pulmoner embolinin tedavisi ve önlenmesinde tedavi seçeneği olarak önerilir.

Özetle:

• Proximal DVT ve PE’de uzun dönem tedavi (3 ay).
• Aktif kanser olmayan, alt ekstremite DVT veya PE hastada uzun dönem antikoagülasyonda NOAC. NOAC verilemiyorsa DMAH yerine K vitamini antagonisti.
• Aktif kanser olan, alt ekstremite DVT veya PE hastada uzun dönem antikoagülasyon için DMAH.
• Risk faktörlerinin tetiklediği tüm VTE’lerde, tüm kanama riskleri için antikoagülasyon tedavisi 3 ay.
• Tetikleyici faktör olmadan ilk defa geçirilen alt ekstremite proksimal DVT veya PE’de düşük ve orta risk hastada uzatılmış dönem, yüksek riskli hastada 3 aylık tedavi. İkinci defa geçirilen VTE’de tüm kanama riskleri için uzatılmış dönem antikoagülasyon.
• Antikoagülanı stoplanan, tetikleyici durumun bulunmadığı proksimal DVT ve PE hastalarında, rekürrensi önlemek için kontrendikasyon yok ise aspirin.
• İzole distal DVT düşük riskliyse 2 hafta boyunca USG ile takip, yüksek riskli ise antikoagülasyon. USG takibinde trombüs genişlemiyorsa antikoagülasyon önerilmez.
• NOAC’lar K vitamini antagonisti ile benzer etkinlikte. Kanama riskleri yakın olsa da NOAC ile INR takibi gerekmiyor.
• Preop kalça-diz artroplastisinde VTE profilaksisi için rivaroksaban enoxaparinden üstün.
• Rekürren VTE’nin engellenmesinde 150 mg/gün dabigatran, K vitamini antagonistleri ile benzer etkinlikte. Ancak dabigatranın GİS kanamayı arttırma sıklığı K vitamini antagonistlerinden daha yüksek.
• Apiksabanın rekürren VTE’yi önlemede etkinliği diğer ilaçlara benzer iken majör kanama oranı daha düşük.

Kaynaklar :

1. Kline JA: Pulmonary Embolism and Deep Vein Thrombosis in Marx JA, Hockberger RS, Walls RM, et al (eds): Rosen’s Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice, ed 8. St. Louis, Mosby, Inc., 2014, (Ch) 88: p 1157-71. ISBN: 9781455706051
2. Kearon C et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149(2): 315-52. PMID: 26867832
3. https://twitter.com/klinelab
4. Zaheer Ahmed et al. Novel Oral Anticoagulants for Venous Thromboembolism with Special Emphasis on Risk of Hemorrhagic Complications and Reversal Agents. Current Drug Therapy, 2016, 11, 3-20. PMID: 27594818
5. https://www.nice.org.uk/guidance