Kan, Kanama ve Transfüzyon

İlk başarılı kan transfüzyonu yaklaşık olarak 250 yıl önce yapılmıştır ve artık bu uygulama, modern tıbbın bir köşe taşı haline gelmiştir. Günümüzde, hayatı tehdit edici kanama, cerrahi kanama başta olmak üzere birçok endikasyonla yaygın olarak kullanılmaktadır. ABD verilerine göre yılda 16 milyondan fazla ünite kan ürünü transfüzyonu yapılmaktadır. Kan ürünleri, zor elde edilen kıt bir kaynaktır dolayısı ile israf edilmemelidir. Klinisyenlerin hastalara kan verme sıklığına rağmen, transfüzyon kurallarına bağlılık, kan israfını önleme stratejileri ve acil durumlarda kan ve kan yardımcı maddelerine yönelik tedavi algoritmaları da dahil olmak üzere pek çok bilinmeyen vardır. Bu konulara yönelik olarak geçtiğimiz aylarda JAMA’da (Journal of the American Medical Association) eritrosit transfüzyonu hakkında bir klinik kılavuz^​1​ ve bununla ilişkili editoryal yazılar^​2,3​ yayınlandı. Bu yazıların esas amacı; yaygın olarak kullanılan birçok yararının yanı sıra zararları da olabilecek eritrosit transfüzyonu hakkında önerilerde bulunmaktı. Biz de bu yazıları inceleyeceğiz. İyi okumalar.

Eritrosit Transfüzyonu-2023 AABB (Association fort he Advancement of Blood & Biotherapies) Uluslararası Kılavuzu

Eritrosit transfüzyonu yaygın uygulanan ve pahalı bir işlemdir. Dünya genelinde ortalama olarak yılda 118 milyon ünite eritrosit elde edilmektedir. ABD’de ortalama 1 ünite eritrositin maliyeti 215$’dır ve bu fiyat ülkeden ülkeye değişmektedir. Ayrıca bu fiyata dağıtım, depolama, işleme, uygulama ve komplikasyon gözlemleme ücretleri dahil değildir. Birçok transfüzyon merkezi, yeterli miktarda eritrosit stokunu koruma konusunda, COVID-19 salgınının daha da kötüleştirdiği zorluklarla karşı karşıyadır.

Klinisyenler hastalara yalnızca yararların zararlardan ağır bastığı durumlarda eritrosit transfüzyonu önermelidir. Zararlar enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan komplikasyonları içerir; ciddi reaksiyonlar nadir olmasına rağmen ciddi zarar potansiyeli içermektedir (Tablo 1). Bu yüzden kesin fayda sağlamayacak transfüzyonlardan kaçınılması hastayı korumak açısından önerilmektedir.

Tablo 1: ABD’de Eritrosit Transfüzyonu için Birim Başına Yaklaşık Risk ^​4,5​

PICO (Population, Intervention, Comparator, ve Outcomes) Soruları

Çalışmada temel olarak iki PICO sorusuna öneride bulunulmuştur.

1. Hastanede yatan, hemodinamik olarak stabil yetişkin hastalar için, klinisyenler kısıtlayıcı bir strateji (tipik hemoglobin düzeyi <7-8g/dL) yerine liberal bir strateji (tipik hemoglobin düzeyi <9-10 g/dL) ile transfüzyon yapmalı mıdır?
2. Hastanede yatan, hemodinamik olarak stabil, konjenital kalp hastalığı olmayan (a) pediatrik hastalar için (bebeklik döneminden 16 yaşına kadar), klinisyenler liberal bir stratejiye (hemoglobin düzeyi <9-10 g/dL) karşı kısıtlayıcı bir strateji (hemoglobin düzeyi <7-8 g/dL) ile transfüzyon yapmalı mıdır? ve (b) konjenital kalp hastalığında, klinisyenler kardiyak lezyona dayalı olarak kısıtlayıcı veya liberal bir strateji ile transfüzyon yapmalı mıdır?

Bu çalışmada akut veya uzun süreli transfüzyon ihtiyacı olan hastalar için öneriler sunulmaktadır. Yetişkinler için, belirli bir transfüzyon eşiğinin zarar ve faydasının genel popülasyondan farklı olabileceği alt gruplar da ayrıyeten incelenmiştir: önceden var olan koroner arter hastalığı, kardiyak cerrahi, ortopedik cerrahi, onkolojik veya hematolojik durumlar. Bunun dışında transfüzyona bağımlı olan hasta grupları (hemoglobinopatiler) için önerilere yer verilmemiştir.

Transfüzyon eşiğinin risk ve faydasının genel hasta popülasyonundan farklı olabileceği çocuk alt grupları incelenmiştir: kalp hastalığı olanlar (konjenital veya edinsel) veya cerrahi ve hematolojik veya onkolojik durumları olanlar. Preterm yenidoğanlar bu çalışmanın dışında tutulmuş.

Değerler ve Tercihler

Öneriler, aşağıdaki değerler ve tercihlere dayanmaktadır:

• Eritrosit transfüzyonu sonrası olumsuz etkilerden kaçının (yüksek değer).

• Eritrosit transfüzyonları ile ilgili kaynakları koru (yüksek değer) ve ihtiyacı en çok olan bireyler için kanın temin edilmesini sağla.

• Küçük bir mortalite artışı olasılığının devam etmesine rağmen, kısıtlayıcı transfüzyon stratejisinin gösterilen faydalarını tercih et.

Kanıt İncelemesi ve Derecelendirmesi

Sistematik İnceleme

Farklı transfüzyon eşik değerlerinin sonuçlarını değerlendiren randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ), tipik olarak eritrosit transfüzyonları için daha yüksek hemoglobin eşiklerini (liberal transfüzyon stratejisi) daha düşük olanlarla (kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi) karşılaştırır. Bu tür çalışmalar gün geçtikçe artmaktadır. 2012 kılavuzu 19 çalışma içerirken, 2016 kılavuzu 31 çalışma içermektedir. Güncel kılavuzda ise erişkinler için 20.599 hasta içeren 45 adet RKÇ ve çocuklar için 2.730 hasta içeren 5 RKÇ ve 2 adet pediatrik çalışma incelenmiştir.

Erişkinlere Yönelik Öneriler

Öneri 1

Hastanede yatmakta olan, hemodinamik olarak stabil yetişkin hastalar için, hemoglobin konsantrasyonunun 7 g/dL’nin altında olduğu durumlarda (kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi) eritrosit transfüzyonu önerilmektedir  (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt düzeyi).

Not: Çoğu çalışmada hastalık alt grupları için kullanılan sınırlayıcı stratejiye bakıldığında; kardiyak cerrahi geçiren hastalar için 7.5 g/dL ve ortopedik cerrahi planlanan veya önceden var olan kardiyovasküler hastalığı olanlar için 8 g/dL eşiği tercih edilebilir.

Öneri 2

Hastanede yatmakta olan yetişkin hastalar için, hematolojik ve onkolojik bozuklukları olanlarda hemoglobin konsantrasyonu 7 g/dL’nin altında olduğu durumlarda (kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi) eritrosit transfüzyonu önerilmektedir (koşullu öneri, düşük kesinlikli kanıt).

Yetişkinler İçin Kanıt Özeti

16.092 hastayı içeren sonuçlara bakıldığında restriktif ve liberal strateji uygulanan hastalarda 30 günlük mortalite üzerine havuzlanmış rölatif risk 1,00’dir ( %95 GA, 0,86 – 1,16). Temel mortalite %8,3’dür ve iki grup arasındaki fark %0 (%95 GA %1,2 daha az – %1,3 daha fazla ölüm) olarak saptanmıştır (yüksek keskinlik). Kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi transfüzyon miktarlarında %32,4 (%95 GA 27,5-37,3) azalma sağlamıştır. Miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, serebrovasküler olay, yeniden kanama, enfeksiyon, tromboembolizm, deliryum üzerine fark saptanmamıştır (Şekil 1). Dolayısıyla morbidite ve mortalite üzerine bir fark yaratmamasına rağmen transfüzyon oranlarında ciddi düşüş sağlayan kısıtlayıcı transfüzyon stratejisinin tercih edilmesi pek çok kan tasarrufu sağlayacaktır.

Yetişkinlere Yönelik Önerilerin Gerekçesi

Ortopedik cerrahide çalışmalarının çoğunda 8 g/dL’lik bir eşik kullanıldığı görüldü ve ve kardiyak cerrahiyle ilgili yürütülen en büyük çalışmada 7,5 g/dL’lik bir eşik kullanıldığı görüldü. Bunun üzerine kılavuza katkı sağlayan bazı panelistler, daha yüksek hemoglobin eşiklerinin, ameliyat veya akut hastalık sonrası fonksiyon ve iyileşme gibi mortalite dışındaki sonuçları iyileştirebileceğini yönelik görüşte bulundular.

Akut ve kronik iskemik kalp hastalığı olan hastalar için kısıtlayıcı eşik değerlerinin güvenliği konusunda önemli bir belirsizlik devam etmektedir. AABB’nin önceki kılavuzlarında olduğu gibi bu kılavuzda da akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalar için liberal veya kısıtlayıcı bir transfüzyon eşiğinin lehinde veya aleyhinde öneride bulunmama tercih edildi. Akut miyokard enfarktüsünün mortalite üzerindeki etkileri neredeyse aynı olmasına rağmen, geniş güven aralıkları nedeniyle mutlak ve rölatif risk tahminleri kesin değildi.

Hematoloji ve onkolojide yatan hastalar için bu kılavuz eşik olarak 7 g/dL’yi belirlemiştir (şartlı, düşük kanıt düzeyi). Her ne kadar bu çalışmalardaki hasta sayısı diğer birçok klinik alt gruptan daha az olsa da yeni RKÇ’ler kısıtlayıcı bir eşik kullanıldığında zarar veya kanamada artışa yönelik bir sonuç saptanmadığından, bu öneri 2016 kılavuzlarından farklı olacak şekilde güncellenmiştir.

Ayaktan hasta transfüzyon yönetiminde önerilere ışık tutacak yeterli çalışma verisi maalesef yoktu.

Çocuklara Yönelik Öneriler

Öneri 3

Hemodinamik olarak stabil olan ve transfüzyona bağlı hemoglobinopatisi, siyanotik kalp rahatsızlığı veya ciddi hipoksemisi olmayan kritik hasta çocuklar ve kritik hastalık riski altında olan hastanede yatan çocuklar için kılavuz, hemoglobin seviyesi göz önüne alındığında kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi (7g/dL’den düşük olan hastalarda) önermektedir. (güçlü öneri, orta kanıt düzeyi).

Öneri 4

Kılavuz, konjenital kalp hastalığı olan hemodinamik açıdan stabil çocuklar için, kardiyak anormallik ve cerrahi onarımın aşamasına bağlı olarak transfüzyon eşiğinin düşünülmesini önermektedir: 7 g/dL (biventriküler onarım), 9 g/dL (tek ventrikül palyasyonu) veya 7 ila 9 g/dL (düzeltilmemiş konjenital kalp hastalığı) (şartlı öneri, düşük kesinlikte kanıt).

Çocuklar İçin Kanıt Özeti

Tek bir yoğun bakım ünitesi verilerini içeren en büyük RKÇ’de, liberal strateji grubuyla karşılaştırıldığında kısıtlayıcı strateji grubunda transfüzyonlarda %51,8’lik mutlak bir azalma bildirilmiştir. Beş RKÇ’den oluşan bir meta-analizde ise 30 günlük mortalite açısından anlamlı bir fark bildirilmemiştir (rölatif risk, 0,44; %95 GA, 0,04-4,45).

Çocuklara Yönelik Önerilerin Gerekçesi

Liberal olanlarla karşılaştırıldığında kısıtlayıcı stratejiler için mortalitenin benzer olması muhtemeldir (orta düzeyde kesinlik, tutarsızlık nedeniyle düşük derecelendirilmiştir).

Her ne kadar doğrudan kanıt tek bir çalışmadan kaynaklansa da sıtmalı anemik çocuklarda (hemoglobin düzeyi <6 g/dL) transfüzyon hacimleri ve zamanlamasını inceleyen iyi yürütülmüş büyük bir RKÇ’de kısıtlayıcı bir transfüzyon eşiğinin güvenliği desteklendi. Panelistler, bu kanıtın güçlü bir öneriyi desteklediği sonucuna vardı.

Edinsel veya konjenital kalp hastalığı olan çocuklar, kısıtlayıcı eşik değerlerinin patofizyolojik güvenliği konusunda belirsizliğin devam ettiği bir alt grup oluşturur.

İyi transfüzyon uygulaması yalnızca hemoglobin konsantrasyonu eşik değerlerine dayanmamalı, aynı zamanda hastaların semptomları, bulguları, komorbid durumları, kanama hızı, değerleri ve tercihlerinin de dikkate alınmasına dayanmalıdır. Bu kılavuz özellikle önemlidir çünkü klinisyenler ne zaman transfüzyon yapılacağına karar vermek için genellikle yalnızca hemoglobin konsantrasyonunu kullanırlar. RKÇ’lerin mortalite üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdiği göz önüne alındığında, transfüzyon kararlarında transfüze edilen eritrositlerin saklama yaşının dikkate alınmasına gerek yoktur.

Eski kılavuzlara benzer şekilde, bu kılavuz ve 2016’dan sonra yayınlanan diğer kılavuzlar, kısıtlayıcı transfüzyon stratejileri önermeye devam etmektedir;

2016 Yılından Bu Zamana Eritrosit Transfüzyon Kılavuzları

UK National Clinical Guidelines Centre (2016) ^​6​

Büyük kanaması veya akut koroner sendromu olmayan veya uzun süreli transfüzyona ihtiyaç duymayan hastalar için kısıtlayıcı eşik 7 g/dL olarak belirlenmiştir. Akut koroner sendromda 8 g/dL eşiğinde transfüzyon düşünülmelidir. Klinisyenler kronik anemisi olan hastalar için bireysel hedefler belirlemeyi düşünmelidir.

European Society of Anaesthesiology (2017) ^​7​

Aktif kanaması olan hastalarda hedef hemoglobin düzeyi 7-9 g/dL.

Frankfurt Germany Consensus conference (2018) ^​8​

Klinik duruma göre değişiklik göstermektedir:

• Kritik hastalar için 7 g/dL,
• Kalp cerrahisinde 7,5 g/dL, Kalça kırığı ve kardiyovasküler hastalıklarda 8 g/dL,
• Akut gastrointestinal kanamada 7-8 g/dL.

Pediatric Critical Care Transfusion and Anemia Expertise Initiative (2018) ^​9​

Klinik duruma göre değişiklik göstermektedir:

• Hemodinamik açıdan stabil, kritik hastalığı olan çocuklar için 7 g/dL;
• Konjenital kalp hastalığı olan hemodinamik açıdan stabil çocuklar için, kalp anormalliğine ve onarımın evresine göre değişiklik göstermektedir;
• biventriküler onarım 7 g/dL,
• Evre 1 ve evre 2 palyasyon 9 g/dL.

Society of Cardiovascular Anesthesiologists (2019) ^​10​

Kalp cerrahisinde transfüzyon eşiğinin 7,5 g/dL olması makuldür.

The Society of Thoracic Surgeons and affiliated groups (2021) ^​11​

Spesifik bir hemoglobin düzeyi söylenmemesine rağmen kısıtlayıcı transfüzyon stratejisi önerilmektedir.

Sonuç

Kılavuz hem yetişkin hem de pediatrik hastalar için tipik olarak 7 g/dL eşik değerinde kısıtlayıcı transfüzyon stratejisini önermektedir. Kılavuzda, hastalar arasında farklılık gösterebilecek; belirtiler, semptomlar, komorbid durumlar ve hasta değerleri-tercihleri dahil olmak üzere olan durumlar değerlendirilmesi gereken ek hususlar olarak kabul edilmiştir. Öneri, çoğu hasta için orta düzeyde kesinlik kanıtına dayalı olarak güçlüdür, ancak yetişkinlerde hematolojik ve onkolojik bozuklukları ve bebeklerde siyanotik kalp rahatsızlığını içeren daha düşük kesinlikteki kanıt alt gruplarına dayalı olarak koşulludur.

_____________________________________________________________________________________________________________________________