Derler ki Herediter Anjiyoödem son derece nadirdir ve birçok hekim tek bir hasta göremeden meslek hayatını tamamlar. Ancak ülkemizde Herediter Anjiyoödem’in tanı alma süresinin 20 yıldan fazla olduğunu düşündüğümüzde yıllarca alerji, Ailesel Akdeniz Ateşi, akut batın, dış gebelik, damar tıkanıklığı gibi yanlış tanılarla izlenen hastalarımızın var olduğu gerçeğini öngörmek zor değildir. Maalesef bazı hastalar hiç tanı alamadan ve bazıları da üst hava yollarının kapanması sonucu boğularak hayata veda etmektedir.

Bu olağanüstü uzun tanı alma sürecinin en büyük nedeni tabii ki Herediter Anjiyoödem farkındalığının çok az olmasıdır. Ulusal İç Hastalıkları Kongresi’nde uygulanan ankette, iç hastalıkları uzmanlarının sadece %5’inin klinik bulgular, tanı testleri ve tedavi ile ilgili soruları doğru cevaplayabildikleri görülmüştür. Doğru tanıya ulaşana kadar bir Herediter Anjiyoödem hastası yılda ortalama 5 kez acil servise başvurmakta, sayısız aile hekimi ve iç hastalıkları/çocuk sağlığı ve hastalıkları muayenesinden geçmektedir. Bir kısmı da dermatoloji, genel cerrahi, gastroenteroloji, romatoloji, kadın doğum, ortopedi, kalp ve damar cerrahisi hekimlerine başvurmaktadır.

Bu yazıda amacım, çeşitli kaynaklardan^​1–4​ derlediğim bilgileri ve kişisel deneyimlerimi sizlerle paylaşarak, bu hastalık ile ilgili farkındalığı arttırmaktır. İyi okumalar….

Herediter anjiyoödem nedir?

Herediter anjiyoödem derinin, gastrointestinal sistem mukozasının ve üst hava yollarının tekrarlayan ve ani gelişen, ürtikersiz şişlikleri (izole anjiyoödemleri) ile karakterize bir hastalıktır. Deride oluşan anjiyoödem ellerde, kollarda, bacaklarda, yüzde, gövdede, boyunda deri renginde şişliklere neden olur (Resim1-Resim 2).

HA-C1İNH’de anjiyoödemin en fazla görüldüğü alan el, kol ve bacaklardır. İkinci en sık tutulan bölge GİS mukozasıdır, onu genital bölge, yüz ve larenks izler. (Resim 3).

Herediter anjiyoödem çoğunlukla C1İNH proteininin fonksiyon görmemesi nedeniyle oluşur. C1İNH, 105 kD ağırlığında bir glikoproteindir ve serin proteaz proteinlerin inhibitörü olarak fonksiyon görmektedir. C1İNH, plazmada yer alan kontakt aktivasyon sistemi, kallikrein-kinin sistemi, koagülasyon sistemi ve kompleman sistemi için önemli düzenleyici inhibitördür. Kontakt aktivasyon sistemi ve kallikrein-kinin sistemi, iç içe geçmiş yolaklardır. Bu iki sistemi oluşturan başlıca proteinler, faktör 12 (FXII), plazma pre-kallikrein (PPK) ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen (high moleküler weight kininojen-HMWK)’dir.

C1İNH, kontakt aktivasyon sisteminin ve kallikrein-kinin sisteminin başlıca komponenti olan FXII inhibisyonunun %92’sinden sorumludur. Bradikinin, plazmada HMWK’den plazma kallikrein (PK) ve aktif FXII (FXIIa) katalizörlüğü sonucu oluşmaktadır. HA-C1İNH hastalarında C1İNH’ün inhibitör etkisinin olmaması bradikinin aşırı sentezi ile sonuçlanır. Bradikinin endotel hücrelerinde bulunan B2 reseptörlerine bağlanması endotel hücrelerinin ayrılmasına ve dokulara sıvı sızmasına yani anjiyoödeme neden olur.

Herediter anjiyoödem kimlerde görülür?

Herediter anjiyoödem genel olarak otozomal dominant kalıtılan genetik bir hastalıktır. Cinsiyet ve ırk ayrımı yapmaz, kadın ve erkekler eşit oranda etkilenir. Anne ya da babadan birinin mutant geni taşıması halinde bebekte HA olma riski %50’dir. HA tanılı çocukları olan ailelerde 2. bebeğin HA olma riski yine %50’dir. Yani her bir doğum için hastalık riski %50’dir.

Genetik bir hastalık olmasına rağmen hastaların yaklaşık %50’inde ilk semptomlar 10 yaşına kadar ortaya çıkar. Hastaların hemen tamamı 20 yaşına kadar semptomatik olurlar, ancak ömür boyu hiç semptom geliştirmeyen (%5) ya da kullandığı (anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri ve östrojen) gibi ilaçlar nedeniyle yakınmaları başlayan, ancak ilaçların bırakılmasından sonra semptomları bir daha tekrarlamayan olgular vardır. Bugüne kadar en erken atak 4 haftalık bir erkek çocukta tanımlanmıştır.

HA’nın gerçek prevalansı bilinmemektedir. Bazı Avrupa ülkelerinde HA tanısı almış hastaların genel nüfusa bölünmesi ile hesaplanan (olası) prevalans 1:10000-1:50000 olarak bildirilmiştir. Akraba evliliklerinin fazla olduğu Türkiye’de HA prevalansının tahmin edilenden daha yüksek olduğu düşünülmektedir.

Neden herediter anjiyoödemi bilmeliyim?

Türkiye’de bir herediter anjiyoödem hastasının doğru tanıyı alması 20 yıldan uzun sürmektedir. Deride ve üst solunum yollarında şişlikler, karın ağrısı atakları ile karakterize ve her hekimin bilmesi gereken bir hastalıktır.

Acil servise yüzde, ellerde, boyunda ve gövdede şişlikler ile gelen hastalara gıda alerjisi, böcek sokması, böbrek yetmezliği gibi tanılar konulabilmektedir. Alerji düşünülen hastalara uygulanan adrenalin, yüksek doz kortizon ve anti-histaminikler faydalı olmamaktadır.

Hastaların birçoğu acil servislerde yapılan tedavilerin semptomlarına iyi gelmemesi nedeniyle atak zamanlarını evlerinde geçirmeyi tercih etmektedirler. Sadece çok şiddetli karın ağrıları ve larenks ödemi sırasında hastaneye başvurmaktadırlar.  Maalesef uygun tedaviyi alamayan ve larenks ödemi geliştiren hastalarda ölüm oranı tanı almış herediter anjiyoödem hastalarına göre 30 kat fazladır.

Herediter anjiyoödem tanısı nasıl konur?

Karın ağrısı etiyolojisini aydınlatmak amacı ile çekilen USG ya da BT’de barsak duvarlarında kalınlaşma, batın ve douglasta serbest sıvı dikkat çekicidir. Karın ağrısı atağının kendi kendine iyileşmesi ardından görüntüleme yöntemleri tekrarlanacak olursa sıvının rezorbe olduğu ve barsak duvarlarının da normal kalınlığına döndüğü görülür.

Herediter anjiyoödem hastasında tanı koydurucu laboratuvar testi kompleman 4 (C4) analizidir. C4 testi hem atak döneminde hem de atak dışı dönemde bu hastalarda düşüktür. Acil hekimleri için önemli ayrıntı ürtikersiz anjiyoödem yakınmaları ile başvuran olgularda C4 düşüklüğüne neden olan tek hastalığın Herediter anjiyoödem olduğunun bilinmesidir.

Herediter anjiyoödem tanısını ne zaman düşünmeliyim?

GİS mukozasında oluşan anjiyoödem akut başlangıçlı kramp tarzında şiddetli karın ağrılarına neden olur. Üst hava yollarında oluşan anjiyoödem boğazda dolgunluk hissinden, stridor ve asfiksiye varabilen ölçüde nefes darlığına yol açabilir.

Anjiyoödem ataklarına ürtiker eşlik etmez, ancak hastaların yaklaşık %25-30’inde ataklara kaşıntısız, deriden kabarık olmayan, kırmızı renkte yuvarlak ya da sınırları belli olmayan, iz bırakmayan eritema marginatum (EM) olarak adlandırılan lezyonlar öncülük eder. EM lezyonları atak öncesi prodrom bulgusu olarak ortaya çıkmakla birlikte tüm atak süresince de devam edebilir (Resim 4).

Karın ağrısı akut batını düşündürecek kadar şiddetli olabilir. Bağırsak mukozasındaki ödem hastanın karnında belirgin gerginlik ve şişliğe yol açar (Resim 5). Karın ağrısı atağı sırasında yapılan radyolojik incelemelerde bağırsaklarda belirgin ödem, bağırsak ansları arasında ve pelviste serbest sıvı saptanabilir. GİS atakları sırasında, ödem oluşan mukoza alanının çok geniş olması halinde, intravasküler volüm belirgin azalabilir, hipotansiyon ve bilinç kaybı gelişebilir. (Resim 6). 

Anjiyoödem ataklarının antihistaminiklere, adrenaline ve kortizona yanıt vermemesi herediter anjiyoödem tanısında önemlidir. Herediter anjiyoödem atağı sırasında oluşan şişlikler saatler içerisinde maksimum büyüklüğe erişir. Tam olarak geçmesi 2-5 gün sürebilir. Alerjik=histaminerjik=mast hücre aracılı anjiyoödemlerde ise ödem dakikalar içerisinde hızla gelişir, genellikle flushing ya da ürtiker ile bir arada görülür. Deride ve mukozalarda görülen anjiyoödemin ve karın ağrısı ataklarının 7 günden uzun sürdüğü olgularda ister herediter ister mast hücre aracılı olsun anjiyoödem tamamen dışlanmalı ve ayırıcı tanı için diğer hastalıklar akla gelmelidir.

Herediter anjiyoödem deride ürtikerin eşlik etmediği, tekrarlayan genellikle asimetrik anjiyoödem yakınmaları olan hastalarda akla gelmelidir. Ataksız dönemlerde hastalar tamamen normal görünümdedirler. Ataklar en fazla 7 gün, ancak ortalama 2-5 gün devam etmektedir.

Yine ataklar halinde tekrarlayan genellikle çok şiddetli karın ağrısında HA akla gelmelidir. Karın ağrısı atakları sırasında şişkinlik, bulantı, kusma ve atağın çözülmeye başlaması ile ishal oluşabilmektedir. Karın ağrısının nedeni bağırsağın tüm katmanlarında belirgin ödem olmasıdır. Bu ödem genellikle bağırsak dışına da ilerleyerek batında ve Douglas boşluğunda serbest sıvı birikimine yol açmaktadırlar. Acil serviste batın USG ya da tomografide saptanan serbest sıvı atağın geçmesi ardından tamamen rezorbe olmaktadır.

Herediter anjiyoödem ayırıcı tanısında nelere dikkat etmeliyim?

Deri anjiyoödeminde doktorların aklına genellikle alerjik anjiyoödem gelmektedir. Halbuki alerjik anjiyoödemlere çoğunlukla ürtiker adı verilen deriden kabarık, kırmızı renkte, basmakla solan kaşıntılı lezyonlar eşlik etmektedir. Alerjik anjiyoödemler genellikle dakikalar içerisinde gelişir ve maksimum büyüklüğe erişir, halbuki herediter anjiyoödemde, anjiyoödemin ilerlemesi yavaştır ve maksimum büyüklüğe ulaşması 24 saati bulmaktadır.

Alerjik anjiyoödem tedavisiz olgularda bile 24-48 saatte normale dönerken herediter anjiyoödem hastasının iyileşmesi daha geç olur ve 5-7 gün sürebilir. Alerjik anjiyoödemler genellikle yüz bölgesini ve özellikle de göz kapağı, dudak gibi gevşek dokuları tutmasına rağmen, HA’de yüz bölgesi yansıra el, kol, bacaklar, gövde, boyun, ense ve hatta genital bölge tutulmaktadır.

Bir HA hastasında ataklar genellikle ya deride ya da gastrointestinal sistem veya üst havayollarında oluşmakla birlikte aynı anda birden fazla lokalizasyon tutuluşu nadir de olsa görülebilmektedir. Deri anjiyoödemi ile gastrointestinal sistem ve larenks ödeminin bir arada oluşması anafilaktik şok tanısını akla getirebilir. Ancak anafilaktik şokta hastanın bulguları çok hızlı gelişir, halbuki bir herediter anjiyoödem hastasının semptomları saatler içerisinde yavaş yavaş ilerler genellikle 24 saatte maksimum şiddetine ulaştıktan sonra yine günler içerisinde normale döner. Anafilaktik şokta semptomların başlaması ardından 30 dakika-6 saatte alınan serum triptaz düzeyleri yüksek olarak saptanırken, herediter anjiyoödem ataklarında triptaz düzeyi normaldir.

Herediter anjiyoödem hastasını atlarsam nolur?

Herediter anjiyoödemde en tehlikeli anjiyoödem lokalizasyonu üst hava yollarıdır. Dar olması nedeniyle havayollarında tam tıkanma ve hastanın boğularak ölmesine yol açabilir. Üst hava yolu şişliği şiddetine göre hafiften şiddetliye sıralanacak olursa boğazda dolgunluk hissi, yutma güçlüğü, ses kısıklığı, sesin tamamen kaybolması, nefes alamama, hızlı soluk alma, stridor, asfiksi ve siyanoz olarak sıralanan semptomlara yol açar. (Resim 7).

Karın ağrısı atakları sırasında birçok hasta operasyon gerektiren akut apandisit, ülser perforasyonu, kolesistit, dış gebelik, over kist rüptürü gibi yanlış tanılar alırlar. Ülkemizde her 5 herediter anjiyoödem hastasından birinin şiddetli karın ağrısı ile başvurdukları sağlık merkezlerinde akut batın tanısı alarak opere edildikleri bildirilmiştir.

Tekrarlayan şiddetli karın ağrıları hastalarda Ailevi Akdeniz Ateşi tanısının konulmasına neden olmaktadır. Ailevi Akdeniz Ateşinin ailevi karakterinin olması herediter anjiyoödem ile benzer bir özelliktir. Herediter anjiyoödem hastaları ailede benzer yakınmaları olan akrabalarının bulunması ve tekrarlayan karın ağrıları nedeniyle konulan Ailevi Akdeniz Ateşi tanısıyla yıllarca herhangi bir etkisi olmayan kolşisin tedavisi almaktadırlar. Halbuki Ailevi Akdeniz Ateşinde atak sırasında akut faz proteinlerinin yüksek olması ve hastaların ateş yüksekliğinin olması ve plevra tutuluşunun da olması nedeniyle herediter anjiyoödem kliniğinden ayırt edici özellikleri bulunmaktadır.

Herediter anjiyoödem tedavisi nedir?

“Herediter anjiyoödemde tüm ataklar tedavi edilmeli midir?” sorusunun cevabı net değildir. Bununla birlikte akut atak tedavisinde uyulması gereken kurallar şu şekilde özetlenebilir.

• Dil, larenks, yüz, boğaz bölgesine lokalize ataklar yaşamsal önemi nedeniyle hızla acil servis başvurusu gerektirir. Hasta akut atak tedavisini evinde kendi kendine uygulasa bile hastanede gözlem altında olmalıdır.
• Karın atakları genellikle çok ağrılıdır, hastanın hayat kalitesini önemli ölçüde azaltır. Ardından hipotansiyon ve senkop oluşabilir. Bu nedenle karın ağrısı atakları tedavi edilmelidir. Karın ağrısı ataklarında bazen ağrı kesiciler etkili olabilir, yansıra intravenöz sıvı desteği ile hastanın tansiyonunun düşmesi engellenmelidir.
• Akut atakları olabildiğince erken tedavi edilmelidir.
• Hastaların yanlarında akut atakta uygulayabilecekleri en az 2 adet tedavi ajanı bulunmalıdır.
• Alerji ilaçları, kortizon ve adrenalin herediter anjioödem akut ataklarında etkisizdir.

Akut atak tedavisi hastalığın patogenezinde yer alan 2 temel unsura dayanmaktadır. Bunlardan birincisi hastada eksik olan C1 inhibitör proteinini yerine koymak, diğeri de anjiyoödemden sorumlu mediatör olan bradikininin oluşumunu ve reseptörüne bağlanmasını engellemektir.

Bu amaçla tedavide C1 inhibitör konsantreleri ve bradikinin sentez ve reseptör inhibitörleri kullanılmaktadır. Akut atak tedavisindeki amaç o andaki atağa bağlı olarak hastada oluşabilecek morbidite ve olası mortaliteyi önlemektir.

Herediter anjiyoödem hastasında atağın ne zaman olacağı önceden tahmin edilemez ve atak semptomları başka hastalık semptomları ile karıştırılabilir. Hastalarda ataklar genel olarak şiddetlidir. Görsel analog skor (VAS) ve semptom şiddeti parametreleri kullanılarak yapılan çalışmalarda hastalar atak şiddetlerini çok şiddetli olarak sınıflamışlardır. Hayat kalitesini belirleyen ana unsurlar atakların sıklığı, şiddeti ve lokalizasyonu ile aile ve yakın çevre desteğidir.

Herediter anjiyoödem hastasının karın ağrısı çok şiddetlidir. Karın ağrısına bulantı, kusma ve ishal de eşlik edebilir. Kanın sıvı kısmının dokulara göç etmesi nedeniyle hastada belirgin tansiyon düşüklüğü ve buna bağlı bilinç kaybı oluşabilir. Karın ağrısı olan hastalarda mutlaka volüm replasmanı yapılmalıdır.

Üst hava yolları ödemi nefes darlığı oluşturuyor ise hastayı entübe etmek gerekir. Bu durumda tecrübeli bir kişinin işlemi gerçekleştirmesi önerilir.  Travma ödemin şiddetini arttırabilir. Boyun, ense, yüz bölgesi ve üst hava yollarının ödeminde hiç vakit geçirmeden hastaya C1 inhibitör konsantresinin verilmesi gereklidir.

Türkiye’de şu anda 2 adet C1 inhibitör konsantresi bulunmaktadır. Bunlardan biri Cinryze adıyla bilinmekte olup 500 İÜ’lik flakonlarda kuru toz halinde bulunmaktadır. Akut atakta erişkinlerde 1000 İÜ İV olarak verilmelidir. Diğer C1 inhibitör konsantresi Berinert adıyla bilinmektedir ve yine 500 İÜ’lik flakonlarda kuru toz halinde bulunmaktadır ve akut atakta 20 İÜ/ kg İV kullanılmaktadır.

Bradikinin reseptör antagonisti ikatibant ise 30 mg/3 ml olarak hazır enjektörlerde bulunmaktadır. Akut atakta göbek bölgesine subkutan olarak yapılmalıdır.  İkatibant hastaların akut atakta kendi kendilerine uygulamaları amacıyla tasarlanmıştır. İkatibantın ülkemizde Bradikant, Estereban, Heact ve İcatin olmak üzere müstahzarları bulunmaktadır.

Acil servise larenks ödemi ile gelen bir hastaya C1 inhibitör konsantresi acil tıp uzman hekimi tarafından yazılabilir. Hastanın önceden HA tanısının olması ve heyet raporunun bulunması gerekmez. Reçeteye tanı olarak larenks ödemi yazılması yeterlidir.

Herediter anjiyoödem yatış endikasyonları nelerdir?

Acil servise başvuran hasta atağı gerilemeye başladıktan sonra takip amacıyla iç hastalıkları bölümüne yatırılabilir. Entübe edilmiş olguların hayati tehlikesi geçinceye kadar yoğun bakım şartlarında izlenmesi gereklidir. Hastanın tanısı yok ise tanı konulup heyet raporunun çıkarılması ve ileri izlemlerinin yapılması için Alerji ve İmmünoloji bölümünün olduğu bir sağlık merkezine yönlendirilmesi uygun olacaktır.