Hipoksinin zararlı etkilerini biliyoruz ve hepimiz bundan sıklıkla kaçınıyoruz. Peki mekanik ventilatör altında entübe şekilde takip ettiğimiz hastalarda aslında göz ardı ettiğimiz hiperoksi durumu masum mu?

Mekanik ventilasyon modu ve oksijenasyon hedefleri hastalık seyrini etkileyebilir. Mekanik ventilasyonun, akut akciğer hasarı (ALI) veya akut solunum sıkıntısı sendromlu (ARDS) kritik hastalarda akciğer hasarına neden olabileceği veya bunu kötüleştirebileceği genel olarak kabul edilmektedir. Oksijenin yüksek miktarlarının toksik olabileceğinden hiperoksiden kaçınmak gerekir. İlk olarak, yüksek FiO2 değerlerinin akciğer için toksik olabileceği bilinmektedir. Hayvanlarda, uzun süreli hiperoksi ARDS’de görülenlere benzer histopatolojik değişikliklere neden olduğu görülmüştür (1). Sağlıklı insanlarda, %100 oksijene maruz kalma, atelektaziye, bozulmuş mukosiliyer klirense ve trakeobronşite ve alveolar nötrofillerde artışa yol açabilir (2). Akciğer üzerindeki etkilerinin yanı sıra oksijen, sistemik toksisiteye de yol açabilir.  Vasküler dirençte artış ve kardiyak outputta azalma ile de ilişkilendirilmiştir (3). Hiperoksi, merkezi sinir sistemi, hepatik ve pulmoner serbest radikallerin oluşumuna neden olabilir.

Hiperoksi ve HALI

Oksijenin yüksek konsantrasyonlarda solunmasının akciğere zararlı olduğu bilgisi 1700’lü yılların sonlarına kadar dayanmaktadır. 1783 yılında Antoine Lavoisier’in bir çalışmasında FiO2’yi 1’den verdiği kobayların öldüğünü ve otopsilerinde sağ kalbin mavimsi ve genişlemiş şişkin, akciğerlerin ise kıpkırmızı sert ve kanla dolu olduğunu gözlemlemiş (4,5).

FiO2’nin çok yüksek değerleri (FiO2 ≥ 0,9) ve uzun süre bu değerlerde kalması genellikle hiperoksik akut akciğer hasarına (HALI- Hiperoksik Acute Lung Injury) neden olur. HALI’nin şiddeti, PaO2 özellikle >450 mmHg, FIO2 >0,6 ve maruz kalma süresiyle doğru orantılıdır. Hiperoksi, doğal antioksidan savunmalarını alt üst eden ve hücresel yapıları birkaç yolla tahrip eden olağanüstü miktarda reaktif O2 türü üretir.  Klinik olarak, HALI riski FiO2 0,7’yi aştığında ortaya çıkar. Hem yüksek gerilimli mekanik ventilasyon hem de hiperoksi, akciğer hasarını şiddetlendirir ve pulmoner enfeksiyonu teşvik edebilir.

1866’da Jean Baptiste Dumas, 1.0’lık bir FiO2’de uzun süreli solunum üzerine ilk çalışmayı yayınlamıştı. Köpeklerin toraksının “acı serum ve pıhtılaşmış kanla dolu olduğunu; bronşiyal tüplerin sıvıyla dolduğunu” ve “akciğerlerin bir süredir iltihaplı olan organlarda olduğu gibi önemli ölçüde katılaştığını” ortaya koymuştur (5). O zamandan beri yapılan tüm çalışmalarda uzun süreli FiO2’nin >0,8 olması ile çoğu hayvan birkaç gün sonra öldüğü gözlemlenmiştir.

En etkili laboratuvar çalışmalarından biri ise 1899’da James Lorrain Smith tarafından yapılmış. Smith, bir haftadan uzun süreli 0,4 değerinde FiO2 soluyan farelerin toksisiteye dair hiçbir kanıt göstermediğini bulmuş. Buna karşılık, 0,7-0,8 değerinde FiO2’ye maruz kalan farelerin yarısı solunum yetmezliğinden öldüğünü göstermiş (6). Smith bu çalışmadan sonuçla 0,7’lik bir FiO2’ye uzun süreli maruz kalmanın muhtemelen önemli toksisite eşiğini temsil ettiği ve 0,8’lik bir FiO2’de oksijenin toksik etkilerinin hayvanın direncine göre değiştiği sonucuna varmıştır.

20. yüzyılın ilk yarısında yapılan çok sayıda deneyden elde edilen genel izlenim, FiO2 0,6’nın üzerine çıktıkça ve maruz kalma süresi uzadıkça toksisitenin daha hızlı artmasıdır (6).

Uzun süreli hiperoksi; diffüz interstisyal ödem, kanama,nötrofil infiltrasyonu, trakeobronşit, atelektazi, mukosiliyer transport bozukluğu, bakteriyel klerensin azalması, alveolar makrofaj fonksiyon bozukluğu ve pnömoniye yol açar.

Normal akciğerlere sahip insanlarda hiperoksi üzerine yapılan çalışmalar oldukça sınırlıdır. 20. yüzyılın başlarından ortalarına kadar yapılan birkaç küçük çalışma, 48 saat boyunca 0,96-1,0 FiO2 ile nefes almanın çoğu erkekte toksisite semptomları üretmediğini bulmuştur.  En yaygın erken semptomlar substernal ağrı, bronşiyal irritasyon, öksürük, boğaz ağrısı ve burun tıkanıklığıdır (7). Substernal ağrı, ≤ 0,5 FiO2’ye maruz kalan deneklerde gözlemlenmediği ancak 0,75 FiO2’ye maruz kaldığında yaygın olduğu görülmüş (7) . Diğer semptomlar arasında hiperventilasyon, dispne, yorgunluk, parestezi, baş ağrısı, mide bulantısı ve kusma yer almıştır. Bazı deneklerde semptomlar 4-6 saat içinde ortaya çıkarken, diğerlerinde semptomlar baskıcı hale gelmeden önce 65 saate kadar tolere edebilmiştir. 1.0 FiO2’ye maruz kalan normal denekler için kaydedilen maksimum tolerans 110 saat olduğu görülmüştür.

 Yetişkinlerde HALI’nin ilk klinik olarak yayımlanması 1958’de olmuştur. Sonra bu araştırmayı takiben solunum yetmezliğinden ölen yetişkinlerde yüksek oksijen tedavisinin pulmoner hiyalin membran oluşumuna neden olduğu raporlanmıştır. Hiyalin membran oluşumu HALI için ayırt edici özelliklerden biri olarak sayılmıştır.

 O2’nin paradoksu, hem aerobik hücresel yaşam için gerekli olması hem de aynı anda reaktif oksijen türleri (ROS) olarak bilinen serbest radikallerin (eşlenmemiş elektronlar içeren moleküller) üretimi yoluyla hücreleri yok etmesidir. Hiperoksi, kütle etkisi yasası yoluyla ROS üretiminden kaynaklanan hücresel hasara neden olur. ROS üretimi doku PaO2 ile doğru orantılıdır ve sitokrom zincirindeki elektron akışıyla ters orantılıdır (1). Bu nedenle, artan doku PaO2 ve ilgili bozulmuş sitokrom işlevi (örneğin, sitokrom c tükenmesi) aşırı miktarda ROS üretilmesine neden olur. Bu da makromoleküllere zarar vererek geri döndürülemez hücresel işlev bozukluğuna ve ölüme yol açar (8). Akciğer hasarı, ilk yaralanmaya karşı bir bağışıklık tepkisi tarafından üretilen ikincil ROS üretimi yoluyla daha da kötüleşir. Hiperoksi, aktive olmuş makrofajlar, trombositler ve nötrofillerden ROS üreten ikincil bir inflamatuar yanıtı tetikler.

 ROS, çevredeki proteinlerden ve lipitlerden kolayca elektron yakalayarak hücre zarı yırtılmasına, enzimatik işlev bozukluğuna, mitokondriye ve DNA hasarına neden olur ve bu da nihayetinde hücre ölümüne yol açar. ROS ayrıca belirli proteinleri hem aktive ederek hem de deaktive ederek hücresel mekanizmaları bozar. Antioksidan enzim sisteminin inaktivasyonuna neden olarak hücresel savunma mekanizmalarını zayıflatır.

 HALI, alveoler hücre ölümüne son derece karmaşık hücresel ve moleküler yollarla neden olur. Hiperoksi, alveoler epiteli, makrofajları ve vasküler endoteli hasarla birlikte hasara uğratsa da bunlar farklı yollarla da meydana gelebilir. Endotel hasarı, HALI’deki tetikleyici adımdır. Endotel hasarı, nötrofil infiltrasyonundan önce meydana gelen trombosit agregasyonuna neden olur; bunların ikisi de ikincil hasara neden olan ROS oluşumunun önemli kaynaklarıdır.

Pulmoner kapiller endotelinin HALI’ye duyarlılığı, pulmoner dolaşımdan geçen çok sayıda vazoaktif ve fibrinolitik maddeyi düzenlemesinden kaynaklanan yüksek metabolik aktivitesiyle ilişkili olabilir (9). Harabin ve arkadaşları, 1.0’lık bir FiO2’ye uzun süreli maruz kalmanın köpeklerde endotel metabolizmasını %50 oranında azalttığını göstermiştir (2). Bu, hiperoksi sırasında dolaşımdaki vazoaktif maddelerin pulmoner düzensizliğini ve daha sonraki pre-terminal hemodinamik instabiliteyi kısmen açıklar. Artan metabolizma ile ilişkili fizyolojik durumların, muhtemelen artan oksidatif fosforilasyon ve artan mitokondriyal ROS üretimi nedeniyle HALI’yi artırdığı bilinmektedir.

Yapılan bir diğer çalışmada yüksek gerilimli mekanik ventilasyonun yokluğunda, FIO2 ≤ 0,6 olduğunda HALI riski minimumdur; risk FiO2 0,7’yi aştığında başlar ve FiO2 uzun bir süre boyunca 0,8’i aştıkça giderek daha belirgin hale gelir (3). Yüksek gerilimli mekanik ventilasyon endotel metabolizmasını artırır ve bu da HALI’yi şiddetlendirebilir. 

ÖZET 

ALI/ARDS’li hastalarda akciğer koruyucu mekanik ventilasyon stratejilerinin, daha düşük tidal hacimler, düşük FiO2 ve yeterli düzeyde pozitif son ekspirasyon basıncı (PEEP) uygulayarak sonuçları iyileştirdiği gösterilmiştir.Son derece yüksek FiO2’nin (≥ 0.9) uzun süre solunması, hemen hemen tüm hayvan türlerinde şiddetli HALI’ye neden olur ve FiO2’de bir azalma olmadan genellikle ölümcüldür. Ancak uzun süreli hiperoksiye maruz kalan insanlar için ölümcül eşik kesin olarak bilinmemektedir. HALI’nin şiddeti hem PO2’ye (özellikle 450 mmHg’nin üzerinde veya 0,6’lık bir FiO2 hem de maruz kalma süresine doğrudan orantılıdır. Hiperoksi, doğal antioksidan savunmaları alt eden yüksek miktarda ROS üretir. ROS, hem doğrudan hücresel yapılara zarar vererek hem de dolaylı olarak hücrelere “intihar etme” talimatı vererek hücreleri yok eder. Genetik yatkınlığın hayvanlar arasında HALI’de önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir ve bazı genetik tabanlı epidemiyolojik araştırmalar bunun insanlar için de geçerli olabileceğini öne sürmektedir. Bu tür bir duyarlılık muhtemelen karmaşık pro ve anti-inflamatuar hücresel mekanizmalar arasındaki denge yoluyla yaralanmaya verilen yanıtı yansıtır. 

Fotoğraf: Mikhail Nilov, Pexels

Kaynaklar

1. Carvalho CRR, Schettino GPP, Maranhao B, Bethlem EP. Hyperoxia and lung disease. Curr Opin Pulm Med. 1998; 4(5):300–304.
2. Harabin AL, Homer LD, Bradley ME. Pulmonary oxygen toxicity in awake dogs: metabolic and physiological effects. J Appl Physiol. 1984; 57(5):1480–1488.
3. Kallet, R. H., & Matthay, M. A. (2013). Hyperoxic acute lung injury. Respiratory care, 58(1), 123–141. https://doi.org/10.4187/respcare.01963
4. Bean JW. Effects of O2 at increased pressure. Physiol Rev. 1945; 25(1):1–147. 
5. Ohlsson WTL. A study on O2 toxicity at atmospheric pressure with special reference to the pathogenesis of pulmonary damage and O2 O2 therapy. Acta Med Scand. 1947; 190(Suppl):4–89.
6. Smith JL. The pathological effects due to increase of O2 tension in the air breathed. J Physiol. 1899; 24(1):19–35.
7. Comroe JH, Dripps RD, Dumke PR, Deming N. Oxygen toxicity. JAMA. 1945; 128(10):710–717.
8. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive O2 species. J Physiol. 2003; 552(2):335–344.
9. Hechtman HB, Shepro D. Lung metabolism and systemic organ function. Circ Shock. 1982; 9(4): 457–467.