Size ertesi gün sınavı olduğu için uyanık kalmak adına beş kutu enerji içeceği içtikten sonra acil servise çarpıntı şikayeti ile başvuran bir hastadan bahsetsem. Hastamızın nabzı 156 atım/dk ve kan basıncı normal olsun. Bu hastada kalp hızını nasıl normale döndürürsünüz? Benzodiazepinlerle mi? Ama çocuğun yarın sınavı var ve uyuklamak istemiyor. Peki metaprolol vermeye ne dersiniz? Hayatta olmaz mı? Kontraendike !? Neden? Çünkü karşılanmamış alfa stimülasyonu diye bir şey var. Peki var mı gerçekten? Ya bu bilgi bir dogmaysa… Gelin bu konuyu birlikte tartışalım^​1​ . 

“Karşılanmamış alfa stimülasyonu” – Ne ola ki?

Karşılanmamış alfa stimülasyonu basit bir tabirle beta-blokör alımı sonrası kan basıncında hızlı yükselme ve / veya koroner arter vazokonstrüksiyonunda kötüleşme olarak tanımlanır. Aslında fizyolojik mekanizma kâğıt üzerinde bakıldığında anlamlı gelebilir. Adrenerjik sistemde alfa-1 reseptörlerinin uyarılması düz kaslarda kasılma ve vazokonstrüksiyona neden olur. Beta-1 reseptörleri uyarıldığında kalbin hızı, iletimi ve kasılması artar; beta-2 reseptörler uyarıldığında ise düz kaslar gevşer. Alfa-1 ve beta-2 uyarım arasındaki denge vasküler tonusu düzenler. Propranolol gibi nonselektif bir beta bloker kullanılırsa bu denge alfa-1 lehine bozulur ve vazokonstrüksiyon beklenir. Başka bir açıklama da, beta-1 blokajı sonucu kalp hızı azalır ve diastol sonu basıncı ve kardiyak fiber boyu artar; bu da Frank-Starling Kanunu’na göre ventriküler kontraksiyona ve kan basıncında artışa neden olur.   

Kalbin aşırı katekolaminle uyarımı taşikardi ve myokardiyal kontraktilitede artma yapar ki bu iki durum oksijen ihtiyacının önemli belirleyicileridir. Bu durum nihayetinde hücre içi kalsiyum yükü aşırı artmasına ve myosit hasarı ve enfarktüs gelişmesine sebep olacaktır. Konjestif kalp yetmezliği, tirotoksikoz, feokromasitoma, intrakraniyel kanama, travma, sepsis gibi aşırı endojen katekolamin uyarımının olduğu birçok durumda beta-blokerlerin fayda sağladığı gösterilmiştir. Bu gibi hiperadrenerjik durumlar ile acil servislerde defalarca kez karşılaşılmış olmasına ve milyonlarca doz beta-bloker verilmiş olmasına rağmen neden “karşılanmamış alfa stimülasyonu” denen durumla karşılaşılmamıştır? Çoğu hekime göre bu dogma biraz fazla abartılmaktadır; ancak yine çoğu hekim ders kitaplarında böyle vurgulandığından bu dogmayı kabul etmektedir.

Bu dogma nasıl bu kadar yerleşti?

Her şey 1985’te başladı. Ramoska^​2​ “karşılanmamış alfa stimülasyonu ”nu kokain zehirlenmesi ile başvuran ajite bir hastada tanımladı.  Propranolol aldıktan sonra hastanın kan basıncı 170/118’den 180/140’a yükselmiş, kalp hızı da 112 atım/dk’dan 104’e gerilemişti. Hastaya ne mi oldu? Olumsuz bir şey olmadı, hasta sakinleşti ve önerilenin aksine acil servisi izinsiz terk etti. Daha sonra 1990’da Lange^​3​ uyarıcı toksisitesinde beta bloker kullanımına karşı çıkanların köşe taşı olan, kokain alımında propranalol kullanımı ile ilgili ilk prospektif çalışmayı yayınladı. İlginç olan, eleştirmenlerin çok azı çalışmanın ayrıntılarına vakıftı. Bu çalışma da kardiyak kateterizasyon sırasında nazal kokain kullandırılan 10 gönüllüye, kokain sonrası direkt olarak koroner arterlere propranolol enjekte edilmiş; vakaların yarısında kokain sonrası ortaya çıkan koroner vasokonstruksiyonunun propranololdan sonra %10’dan daha fazla oranda artış gösterdiği ve bir vakada da tam koroner arter oklüzyonuna bağlı STEMI geliştiği gözlenmişti. Bu çalışmadan sonra “karşılanmamış alfa stimülasyonu” fenomeni ve beta bloker kontraendikasyonu ders kitaplarında yer almaya başladı. Oysa ki intrakardiyak propranolol, onu bırakın IV propranololün acil serviste kullanım yeri neydi? Bir daha hiçbir zaman tekrarlan(a)mayacak bu çalışma bir dogmanın temellerini atmış oldu.

Bu konudaki çalışmaların tamamı bir elin parmaklarını geçmez. 1991’de Sand^​4​ kokain toksisitesi olan 7 hastada çok-kısa-etkili selektif bir beta-1 bloker olan esmolol kullanımı ile ilgili porspektif kohort çalışmasını yayınladı. Esmolol kalp hızını düşürmüştü ancak kan basıncı üzerinde etkisi tutarsızdı. Üç vakada yan etki gözlenmişti; birinde esmolol sonrası kan basıncı artış göstermiş ve bu durum labetalol ile başarılı şekilde tedavi edilmişti (Yani kurtarıcı tedavi olarak kullanılan labetalol de beta bloker özellik içermekteydi). Diğer bir hastada esmolol sonrası gelişen hipotansiyon alfa agonisti fenilefrin ile düzeltilmişti (Eee, eğer bu durum bir karşılanmamış alfa stimülasyonu sonucu ise nasıl alfa agonist ile düzeltilebilmişti?) Üçüncü hastada ise esmolol sonrası kokainin kardiyak semptomları ortadan kalkmış fakat sonrasında hastada letarji ve kusma gelişmesi üzerine hasta entübe edilmişti. Bu çalışma bize beta-1 selektif bir ajan kullanmış olmasına rağmen beklenmeyen etkiler görülebileceğini söylüyordu. Peki ya bu beklenmedik etkiler kokainin kendisine bağlı gelişmiş olamaz mıydı?

Bu konuda uzun yıllar başka yayına rastlanmadı. Ancak düşünürseniz acil servise taşikardi ve göğüs ağrısı ile başvuran birçok hastaya tekrarlayan doz IV metaprolol uygulamaktayız.  Muhtemelen bu hastaların büyük bir kısmı uyarıcı maddeler kullanıyor ve başvuru sırasında bunu bize söylemiyor olabilir. Bu durumda “karşılanmamış alfa stimülasyonunun” daha yaygın görülmesi beklenmez miydi? 2007’de Fareed^​5​ kokain alımına bağlı akut koroner sendrom geçiren ve göğüs ağrısı nitrogliserine yanıt veren ancak taşikardisi (115/dk) diazepam ile kırılmayan bir vaka yayınladı. Bu hastaya 2 doz IV metaprolol verilmişti. Metaprololden 10 dk sonra hastada göğüs ağrısı artmış, sistolik kan basıncı 50 mmHg’ya düşmüş ve nabız 120 atım/dk olmuş ve hasta ex olmuştu. Bu vakadan çıkarılacak soru “eğer bu durum karşılanmamış alfa stimülasyonuna bağlıydı ise neden metaprolol verilir verilmez gerçekleşmemişti?”. Metaprololden bağımsız, kokainin kendisi akut vazokonstrüksiyon yapmış olamaz mıydı?

Bu dogmayı destekleyen son vaka 2009’da bildirildi. Izquierdo Gómez^​6​ kokain alımı sonrası STEMI geçiren ve VF ye giren bir hasta bildirdi. Hastada VF elektriksel kardiyoversiyon ile başarılı şekilde tedavi edilmişti, ancak sonrasında diaforez, taşikardi ve hipertansiyon için hastaya IV propranalol verilmişti. Propranalol sonrası hastada tekrar göğüs ağrısı olmuş ve inferior derivasyonlarda ST elevasyonu gelişmişti. Dolayısıyla bu 30 yıllık süreçte bildirilen vaka sayısı 7’den ibaretti.

Peki, tüm bu kanıtlar neyi gösteriyor?

Richards^​7​ kokain toksisitesi olup beta-bloker ile tedavi edilen 50 farklı çalışmada 1744 hastanın verilerini inceledi. Bunların sadece yukarıda bahsettiğim 7 sinde yan etki bildirilmişti, 3 ünde de tedavi başarısız olmuştu. 34 yayında ise beta-blokerler kokaininin kardiyak etkileri üzerinde olumlu etkiler oluşturmuştu. Miks alfa-beta blokerleri olan labetalol ve karvedilol ile ilgili ise bildirilmiş bir advers durum yoktu.

“Peki, risk almaya değer mi? Benzodiazepin verelim geçelim işte…” diye düşünebilirsiniz. Ancak madde kullanımı maalesef tüm dünyada artış göstermekte ve bu hastalar ajite, saldırgan bir şekilde acilinize gelip kaynaklarınızı, zamanınızı ve hatta sizi tüketmekte. Çoğu zaman aldığı maddeyi söylemekte veya yanlış söylemekte; dolayısıyla verdiğiniz tedavi başarısız olmakta ve takip süreniz, hastada gelişen yan etkiler derken süreç uzamakta. Yani bu hastaların etkin ve hızlı bir şekilde tedavi edilmesi önemli.

Uyarıcılar aşırı katekolamin salınımına neden olur ve beta-blokerler bu etkiyi direkt olarak antagonize eden tek ilaç grubudur. Richard yaptığı sistemik derlemede alfa-bloker (fentolamin), nitrik oksit derivesi vazodilatörlerin (nitrogliserin, nitroprussid) ve kalsiyum kanal blokerlerinin bu hastalarda hipertansiyonu tedavi ettiğini ancak kalp hızına etki etmediğini göstermişlerdir. Labetalol benzeri bir beta-bloker her iki durumu da güvenli ve etkili biçimde düzeltebilir.

Tıp geçmişin dogmalarıyla doludur ve devam eden araştırmalar bu köklü inançları ret etmemizi, revize etmemizi veya kabul etmemizi sağlar. Toksikoloji çok nadir rastlanan durumlar ile ilişkili vaka raporlarına dayandırılan bir alandır ve potansiyel hayati tehdit edici durumlar ile ilgili prospektif randomize çift-kör çalışma yapmak olanaksızdır. Uyarıcı madde toksisitelerinin tedavisi de böyle bir konudur. Yani “karşılanmamış alfa stimülasyonu” kontraendikasyonu, toksikolog R. Dart’ın tabiri ile, “toksikomitolojik” bir terimden ibaret olabilir.