Merhabalar. Bilindiği üzere, glukokortikoid için kritik olan ve olmayan hastalarda çeşitli kullanım alanları mevcut. ARDS, septik şok, toplum kaynaklı pnömoni gibi ciddi hallerde ise rolü tartışmalı. Bunun sebebi ise genellikle hastalıkların patogenezinin ve konağın glukokortikoidlere yanıtının hastadan hastaya değişmesi. Bugün glukokortikoidlerin kritik bakımdaki kullanımı ile ilgili bulduğum 90 sayfalık bir kaynağı^​1​ özetlemeye çalışacağım.

Kortizol üretimi emosyonel ve fiziksel streslerle tetiklenmekle birlikte, bazal olarak gece git gide artan ve sabah uyanmaya yakın saatte pik yapan bir sirkadyen ritmi izler. Gün içerisinde ise kortizol düzeyleri giderek azalır. Bu düzen, hipotalamusun suptakiazmatik çekirdeği tarafından kontrol edilir.

Mekanizma

• Glukokortikoidler birtakım genleri aktive ederek veya baskılayarak immunsupresyon oluşturur.
• Bu etki birkaç basamakta meydana gelir ve etki başlangıç süresi 4-24 saat arasında değişir.
• Ekstraselüler alanda, glukokortikoidlerin çoğunluğu kortikosteroid bağlayıcı globüline bağlı ve inaktif halde bulunur.
• Bağlı olmayan glukokortikoidler ise plazma membranından geçerek sitoplazmadaki glukokortikoid reseptörü ile bir araya gelir.
• Glukokortikoid ile bağlı olmadığı zamanlarda, glukokortikoid reseptörü sitoplazma içerisinde çeşitli şaperon moleküllerine (ısı şok proteinleri, immunofilinler) bağlı halde inaktif halde bulunur.
• Glukokortikoidlerin glukokortikoid reseptörleri ile bağlanması sonucu şaperon moleküller reseptörden ayrılır ve glukokortikoid-reseptör kompleksi çekirdek içerisine girerek belirli genleri aktive veye suprese eder.

Glukokortikoidlerin dokulara geçişi çeşitli faktörlere bağlıdır. Örneğin, glukokortikoidlerin plazma proteinlerine bağlanması, beyin omurilik sıvısına geçişini etkiler. Prednizolonun proteine bağlanması konsantrasyon bağımlı olup %60-95 arasında değişmekteyken deksametazon daha sabit olarak %70 oranında proteine bağlanır. Buna göre, deksametazonun daha uzun yarı ömrüne ek olarak BOS geçişi daha iyidir.

Glukokortikoid Kullanımın Genel Olarak Kabul Gördüğü Akut ve Kronik Hastalıklar :

Bu hastalıklarda glukokortikoid kullanılmasında herkes hemfikir.

Astım ve KOAH Alevlenmeleri

• Astım veya KOAH alevlenmesinde olan hastalar için glukokortikoidler hayat kurtarıcı olabilir.
• Ciddi astım tedavisinde 125 mg iv başlangıç dozunu takiben (GINA kılavuzuna göre 60-80 mg), hasta yanıtına göre her 6-12 saatte bir 60 mg oral metilprednizolon, toplam 5-10 gün süresince önerilir.
• KOAH alevlenmesinde, kısa süreli glukokortikoid kullanımının faydalı olduğu gösterilmiş.
• Glukokortikoid tedavisinin yardımlı ventilasyon ihtiyacı olmayan hastalarda havayolu obstrüksiyonu ve semptomlarda daha hızlı iyileşme, daha az tedavi başarısızlığı ve daha kısa hastane yatış süreleri ile ilişkili olduğu gösterilmiş. Bunun yanı sıra, glukokortikoidlerin oral veya iv yoldan verilmesinin tedavi başarısında, relaps veya mortalitede bir fark yaratmadığı da gösterilmiş^​2​.
• KOAH alevlenmesi nedeniyle yoğun bakımda takip edilen 17.239 hastalık gözlemsel bir çalışmada, günlük 240 mg veya daha düşük dozda metilprednizolon verilmesinin, günlük 240 mg’dan daha yüksek dozda verilmesiyle mortaliteya katkısı açısından farkı olmadığı, bunun yanı sıra, düşük doz grubunun daha kıza yoğun bakım yatışı ve mekanik ventilasyon süresi ile ilişkili olduğu görülmüş^​3​.

Pnömosistoz

• Pneumocystis Jiroveci’nin neden olduğu, CD4+ T hücre sayısı< 200/mm³ olan veya intrinsik T hücre disfonksiyonu olan, sitotoksik kemoterapi veya uzamış yüksek doz glukokortikoid kullananlar gibi immunkompromize hastalarda meydana gelen bir enfeksiyondur.
• Tedavi seçenekleri arasında trimetoprim-sulfometaksazol, pentamidin, dapson+trimetoprim veya klindamisin+primakin bulunur.
• Pnömosistoz tedavisi alan HIV-pozitif hastalarda prednizon tedavisi eklenmesinin erken dönemde solunumsal kötüleşmeyi ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş. Bunun muhtemel sebebinin anti-pnömosistoz tedavisinin sonucunda ortaya çıkan inflamatuvar yanıtı baskılaması olduğu düşünülmekte^​4,5​.
• Çeşitli meta-analizlerde de AIDS hastalarında pnömosistoz tedavisine glukokortikoidlerin eklenmesinin mortalitede azalma ile ilişkili olduğu gösterilmiş.^​6,7​
• HIV ilişkisiz pnömosistoziste ise kullanımını destekleyecek veya sınırlandıracak yeterli kanıt yoktur.

Sistemik Vaskülit

• Sistemik vaskülitler polianjitis granulomatozis, mikroskobik polianjitis, Goodpasture’s sendromu, anti-fosfolipid antikor sendromunu ve dev hücreli arterit, poliarteritis nodosa, Henoch-Scholein purpurası gibi diğerlerini içerir. İlk dördü daha sıklıkla yoğun bakım ihtiyacı doğurur.  
• Pulmoner kapilleritis varlığında, tipik tezahür diffüz alveolar hemoraji şeklindedir ve hipoksemik yetmezlik ile sonuçlanabilir. Glukokortikoidler sistemik vaskülitlerin akut belirtilerinin tedavisinin belkemiğini oluşturduğundan, glukokortikoidden koruyucu ajanlar da tedavinin idame fazının önemli birer bileşenidir.
• Polianjitis granulomatozis veya mikroskobik polianjitis için klasik olarak glukokortikoid ve siklofosfamid kombinasyonu kullanılsa da, rituximab siklofosfamid ile aynı işlevi görür ve güvenlik profili daha iyidir.

Şimerik Antijen Reseptör T Hücre İlişkili Sitokin Salınım Sendromu ve Ensefalopati Sendromu

• İmmuno-onkolojideki gelecek vaad eden ajanlardan biri olan Şimerik antijen reseptör-T hücre (CAR-T) kullanımında görülen en ciddi ve hayatı tehdit edici yan etkileri sitokin salınım sendromu ve CAR-T-ilişkili ensefalopati sendromudur (CRES).
• Sitokin salınım sendromu, vazopressör, mekanik ventilatör ve renal replasman tedavisi ihtiyacı olan septik şoku taklit edebilir.
•  Sitokin salınım sendromu ve CRES’in patogenezinde ana tetikleyici IL-6 ve muhtemelen IL-1’dir. Sitokin salınım sendromu tedavisinde de zaten anti-IL-6 (tocilizumab) kullanılır, glukokortikoidler tocilizumaba dirençli vakalar için saklanır.
• Bunun tersine, CRES kan-beyin bariyerinden ötürü tocilizumaba yanıtsızdır ve bu hastalar için enfeksiyon dışlandıktan sonra glukokortikoidler önerilir.

Glukokortikoid Kullanımının Faydalı Olabileceği Ancak Kullanımının Tartışmalı Olduğu Akut ve Kritik Hastalıklar

Akut Solunumsal Yetmezlik Sendromu (ARDS)

• ARDS : Kontrolsüz sistemik inflamasyon sonucu gelişen solunumsal kötüleşme ile seyreden non-kardiyojenik pulmoner ödem.
• ARDS’nin en yaygın pulmoner presipite edicileri bakteriyel pnömoni ve aspirasyon pnömoniti iken, ARDS’nin pulmoner olmayan nedenleri arasında travma, pulmoner dışı sepsis, pankreatit, kan ürünü transfüzyonu sayılabilir.
• Histopatolojik olarak ARDS, başlangıçta interstisyel ve alveolar ödem, aralıklı mononükleer inflamasyon, hyalin membranlar, damar içi fibrin trombüsler ve değişken tip 2 pnömosit hiperplazisinden oluşan diffüz alveolar hasar ile karakterize olup, bu durumu 5-7 gün sonra çözülme fazı veya fibroproliferatif faz takip eder.
• Diffüz alveolar hasar ile ilişkili patojenik mekanizma; nötrofillerin kullanılarak alveolar makrofajların aktivasyonu ve çok çeşitli biyoaktif mediyatörlerin (proteazlar, reaktif oksijen, sitokinler) etkileri ile tip 2 pnömosit hasarı ve surfaktan, iyon kanalları, endotel bariyer bütünlüğünde bozulma sonucu alveoller içerisinde proteinden zengin sıvı dolması şeklindedir.
• ARDS’de glukokortikoid kullanımı tartışmalıdır. Göz önünde bulundurulması gereken bir durum, glukokortikoid çalışmalarının çoğunda (2010’a kadar olan) akciğer koruyucu mekanik ventilasyon stratejisi izlenmemiş. ARDS hastalarında glukokortikoidlerin etkilerinin incelendiği çalışmalarda örneklem büyüklükleri 500 hastadan az.
• İki çalışmada, sepsis hastalarında erken, yüksek doz, kısa dönemlik glukokortikoid kullanımın ARDS’yi iyileştirme veya gelişimini engelleme konusunda etkisiz olduğu görülmüş^​8,9​.
• Sepsis olduğu düşünülen hastalarda erken glukokortikoid kullanımının ARDS’yi önleyip önleyemeyeceğinin incelendiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, 30 mg/kg metilprednizolon verilen grupta ARDS insidansının plasebo verilen gruptan daha yüksek olduğu (%32’ye %25, p=0.10), ARDS’nin geri döndürülebilme oranının daha düşük olduğu (%31’e %61, p=0.005) ve 14 günlük mortalitesinin arrtığı (%52’ye %22, p=0.004) gösterilmiş^​10​.
• 59 septik şok hastası ile gerçekleştirilen bir diğer çalışmada, hastalara mevcut tedavilerine ek olarak tek doz metilprednizolon, deksametazon, verilmiş veya glukokortikoid eklenmemiş. Şok 4 saat içerisinde devam ediyorsa, ikinci doz glukokortikoid verilmiş. Glukokortikoidin ARDS gelişimini engellemediği, hatta metilprednizolon ve deksametazon gruplarında, hiç glukokortikoid verilmeyen gruba göre ARDS gelişiminin arttığı (sırasıyla %25, %23, %15) gösterilmiş^​11​.  
• “Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome” (LaSRS) çalışmasında ciddi ARDS başlangıcından itibaren 1 ila 2 hafta içerisinde glukokortikoid verilmesinin ilk 28 gün için ventilatörden ayrı ve şok görülmeyen günlerde artışa yol açtığı, oksijenasyonu, kompliansı ve kan basıncını arttırdığı gösterilmiş. 60 ve 180. günlerde mortalitede %25’lik bir düşüş gözlense de, mortalite glukokortikoid alanlarda değişmemiş. ARDS başlangıcından itibaren >13 günde başlanan glukokortikoidlerin artmış mortalite ile ilişkili olduğu görülmüş. Ancak bu geç glukokortikoid tedavisi başlanan grubun yaşı ve APACHE III skoru kontrol grubundan yüksek olup, kontrol grubunun da alışılagelmişin dışında düşük mortaliteye (%8) sahip olduğu görülmüş. Bu çalışma ile ilgili takip eden yayınlarda, ekstübasyondan 48 saat sonrasında glukokortikoidlerin aniden kesilmesinin sağkalımı olumsuz etkilemiş olabileceği öne sürülmüş^​12,13​.
• Erken dönem ciddi ARDS hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, düşük doz metilprednizolonun mekanik ventilasyonu, yoğun bakım süresi ve yoğun bakım mortalitesini azalttığı gösterilmiş^​14​.
• Erken ve geç dönem ARDS ile olan çalışmaları kapsayan meta-analizlerde ise çeşitli dozlarda ve uzunluklarda glukokortikoid kullanımı ile mortalitede azalma trendi olduğu sonucuna varılmış. Yazarlar ARDS’de rutin olarak glukokortikoid kullanımını desteklememekle birlikte, ARDS’nin ilk 7 ila 14 gününde olan belirli hasta gruplarında glukokortikoidden fayda görülebileceğini belirtmiş^​15​.
• Bir diğer meta-analizde koruyucu glukokortikoid kullanımının ARDS gelişimi riskinde artış, ve ARDS gelişmesi durumunda ise mortalitede artış ile ilişkili olduğu sonucuna varılmış. Bu durumun aksine, ARDS geliştikten sonra verilen glukokortikoidin mortalitede azalma ve ventilatörden ayrı günlerde artış trendiyle ilişkili olduğu görülmüş. LaSRS çalışmasının aksine, bu meta-analizde tedavi öncesi ARDS süresinin mortalite üzerine bir etkisi gösterilememiş^​16​.

• Septik şokta glukokortikoid kullanımı uzun süredir tartışmalı. Surviving Sepsis Campaign Kılavuz önerileri için tıklayınız.
• Glukokortikoidlerin hastadan hastaya etkinliğinin farklı olmasının nedeni genetik (reseptörsel) farklılıklar ve bazı etkenlerin (örn. Staf. Aureus) glukokortikoid reseptörlerini etkilemesi.
• Glukokortikoidlerin mortaliteye olumlu etkisi tartışmalı olsa da, birçok çalışmada şokta düzelme süresini kısalttığı gösterilmiş. Ancak, glukokortikoidlerin paradoksik olarak posterior hipotalamusta vazopressini azalttığı da biliniyor. Glukokortikoidlerin yol açtığı kan basıncı artışının ise anjiotensinojen sentezinde artış ve prostoglandin sentezinde azalma gibi faktörler sonucu meydana geldiği düşünülüyor.
• Uygun sıvı resüsitasyonu ve vazopressör kullanımına rağmen şok durumu sebat eden hastalarda “kritik hastalık ilişkili kortikosteroid yetmezliği” düşünülmelidir. Kritik hastalık ilişkili kortikosteroid yetmezliği, adrenal yetmezlik artı dokularda glukokortikoid direncinin bir arada görüldüğü bir durumdur ve inatçı şok ve aşırı pro-inflamatuvar yanıt ile karakterizedir.
• Ek olarak, meningokoksemi gibi ciddi enfeksiyonlarda bilateral adrenal hemorajiye bağlı adrenal yetmezlik görülebilir (Waterhouse-Friderichsen sendromu)
• 59 ağır septik şok hastası ile gerçekleştirilen bir çalışmada, hastalar tek doz 30 mg/kg metilprednizolon, 6 mg/kg metilprednizolon verilen veya, glukokortikoid verilmeyen grup olarak randomize edilmiş. Şokun geri döndürülmesi oranı glukokortikoid verilen gruplarda erken ve 12 gün sonunda daha yüksek bulunmuş. Mortaliteler ise 10 ve 14 günlerde aynı bulunmuş^​17​.
• Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) çalışmasında, 5 gün süresince 50 mg hidrokortizon 6 saatte bir verilmiş, 6 gün süresince de azaltarak kesilmiş. Septik şok hastalarında sağkalımı veya şokun geri döndürülebilirliğini iyileştirmemiş^​18​.
• Şokun geri döndüğü hastalarda hidrokortizon bunu hızlandırmış ancak, süperenfeksiyon, hiperglisemi ve hipernatremi bu grupta daha sık görülmüş. CORTICUS çalışması ile ilgli eleştiriler, çalışmanın gücünün az olduğu ve hastaların diğer çalışmalardaki hastalar kadar ağır hasta olmaması dolayısıyla glukokortikoidlerin faydasının görülememiş olabileceği şeklinde olmuş. Ayrıca, hastaların çoğunun cerrahi hastası olması dolayısıyla, cerrahinin halihazırda immunsupresif bir etkisinin olduğu ve glukokortikoid vererek ek immunsupresif etki yaratmanın etkinliği azaltabileceği belirtilmiş.
• Ciddi sepsis ve septik şok hastalarında düşük doz glukokortikoidlerin etkinlik ve güvenliğinin incelendiği üçlü meta-analizde, düşük doz glukokortikoidin sağkalıma fayda sağlamadığı sonucuna varılmış^​19​.
• ADRENAL ve APROCCHSS çalışmalarında düşük doz glukokortikoidlerin 90 gün sonu mortalite sonuçları incelenmiş. Bu iki çalışmada ilaçlar aynı dozda (ADRENAL’de 200 mg iv infüzyon, APROCCHSS’de 50 mg 6 saatte bir) verilmesine ve sonlanımların aynı olmasına rağmen, birbiriyle çelişen sonuçlar çıkmış.  ADRENAL çalışmasında hidrokortizon tedavisinin 90 günlük sağkalımı iyileştirmediği gözlenirken, APROCHSS çalışmasında ise 90 gün sonu sağkalımda %6’lık düşüş bildirilmiş. Bu durum, APROCCHSS çalışmasındaki hastaların ADRENAL çalışmasındakilerden daha ağır olması, daha yaşlı olması ve daha az hastanın cerrahi sepsis kliniğinde olması ile açıklanabilmiş (Cerrahi sepsiste ek tedaviden ziyade kaynak kontrolünün hasta sonlanımı üzerine daha etkili). Bunun sonucunda, glukokortikoidlerin daha ağır hasta grubunda sağkalımı iyileştirebileceği öne sürülmüş. Çalışmalada aynı doz hidrokortizon farklı sürelerde verildiğinden, bolus dozda verilmesinin, infüzyon şeklinde verilmesine kıyasla daha yüksek glukokortikoid aktivitesi ile sonuçlanacağı da eklenmiş^​20,21​.

Ağır Toplum Kaynaklı Pnömoni (TKP)

• TKP’de glukokortikoid kullanımın mantığı, aşırı akciğer inflamasyonunun bastırılmasının solunum fonksiyonlarını iyileştirerek mekanik ventilasyon ihtiyacını önleyebilecek olması.
• Tüm TKP hastalarında rutin olarak önerilmez.
• PSI skoru 4 ve 5 olan 300’ü aşkın ağır TKP’li hastaların incelendiği bir retrospektif çalışmada, tedaviye glukokortikoid eklenmesinin azalmış mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiş^​22​.
• 46 ağır TKP’li hastayı kapsayan, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada kılavuzlara uygun tedaviye ek olarak verilen hidrokortizon infüzyonunun (200 mg iv bolus, takiben 7 gün boyunca 10 mg/saat iv infüzyon) etkinliği incelenmiş. Hidrokortizon grubunun başlangıçta PaO2/FiO2 oranının daha düşük olmasına, X-ray skorlarının daha kötü olmasına, CRP düzeylerinin daha yüksek olmasına rağmen, bu grupta, hidrokortizon verilmeyenlere kıyasla  PaO2/FiO2 oranında, X-raylerinde, CRP düzeyinde, MODS skorlarında belirgin iyileşme, septik şokta gecikme, hastane yatış süresinde kısalma ve hastane içi mortalitede azalma gözlenmiş^​23​.
• Hospitalize edilmiş 45 TKP’li hastayı içeren prospektif, çift körlü randomize bir çalışmada, 200 mg bolus metilprednizolon verilmesini takiben 9 gün süresince azalarak kesilmesinin 7 günde PaO2/FiO2 oranında ve radyografik bulgularda iyileşme, mekanik ve noninvaziv ventilasyon ihtiyacında azalma trendiyle ilişkili olduğu, mortalitede fark yaratmadığı bildirilmiş^​24​.
• Toplamda 437 vakayı kapsayan 6 çalışmayı içeren bir Cochrane derlemesinde glukokortikoid kullanımının daha hızlı düzelme, oksijenasyonda iyileşme ve azalmış mekanik ventilasyon ihtiyacı ile ilişkili olduğu, ancak mortalite üzerine etkisinin olmadığı sonucuna varılmış^​25​.
• Ağır TKP’de tedaviye glukokortikoidlerin eklenmesinin etkinliğinin gösterilemediği de birçok çalışma mevcut.
• Hastane yatışı verilmiş 31 orta ve ağır TKP hastası ile gerçekleştirilen, randomize açık etiketli çalışmada 3 gün süresince günlük 40 mg prednizolon verilen hastalarda, verilmeyenlere göre hastane kalış süresinde fark saptanmamış, ancak glukokortikoidlerin klinik semptomları azalttığı ve iv antibiyotik kullanım süresinin kısalttığı bildirilmiş^​26​.
• Bir diğer çalışmada ise, mekanik ventilasyon ihtiyacı olan ağır TKP’li hastalara 60 mg medyan doz iv metilprednizolon verilmesinin yoğun bakım veya hastane içi mortaliteyi etkilemediği gösterilmiş^​27​.
• Aynı çalışmada, mekanik ventilasyon ihtiyacı olan ağır TKP’li 111 hastada glukokortikoidlerin organ yetmezliği, vazopressörlerden ayrılma veya mortaliteyi azaltmadığı sonucuna varılmış^​27​.

Literatürde  glukokortikoid kullanımının incelendiği bir çok meta-analiz de mevcut. Genel olarak, TKP’li hastalarda glukokortikoidlerin etkilerinin farklılık gösterebileceği, ağır TKP’lilerde düşük doz ve rölatif olarak daha uzun süren tedavilerin sağ kalıma faydası olabileceği sonucuna varılmış.

Ağır Alkolik Hepatit

• Alkolik hepatit, tipik olarak ağır alkol tüketimi öyküsü, hafif ateş, iştahsızlık, bulantı, kusma, sarılık, hepatomegali ve karın ağrısı ile karakterizedir.
• Hastalarda ensefalopati, kanama, asit veya kronik karaciğer hastalığının diğer belirtileri görülebilir. Bu hastaların AST ve ALT’leri hafif artmış ve AST/ALT oranı>1.5, ALP ve bilirubinleri artmış, protrombin süreleri uzamıştır.
• Karaciğer hastalıklarında prednizonun aktif metaboliti olan prednizolona dönüşümü bozulmuş olacağından, alkolik hepatitte glukokortikoid verilecekse prednizolon tercih edilir.
• Alkolik hepatitte glukokortikoid ve plasebonun karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmaların incelendiği bir meta-analizde genel olarak mortalitede fark saptanmamış olmakla birlikte MDF skoru ≥32 veya hepatik ensefalopatisi olan hastalarda mortalitede belirgin düşüş gözlenmiş^​28​.
• 5 RKÇ’nin verilerinin incelendiği bir meta analizde 28 gün boyunca günlük 40 mg prednizolon verilen ciddi alkolik hepatit hastalarında 28 günlük sağ kalımda belirgin iyileşme (%80’e %66) olduğu gösterilmiş^​29​.   
• Alkolik hepatitte glukokortikoid ve pentoksifilin (antiinflamatuvar etkinliği olan bir fosfodiesteraz inhibitörü) karşılaştırıldığı geniş bir randomize kontrollü çalışmada, prednizolon alanlarda 28 günlük sağkalım daha yüksek olmakla birlikte, enfeksiyon riski de daha yüksek bulunmuş^​30​.

Tüberküloz ve Piyojenik Bakteriyel Menenjit

• Tüberküloz menenjit yüksek mortalite riskinden ötürü tüberkülozun en korkulan formlarından biridir. Bu konuda yürütülmüş çeşitli çalışmalara dayanarak, hızlı tanı ve anti-tüberküloz tedavisinin başlanmasına ek olarak, tedaviye glukokortikoidlerin eklenmesi önerilmektedir.
• 9 RKÇ’nin dahil edildiği bir Cochrane derlemesinde tek başına anti-tüberküloz tedavisi ve anti-tüberküloz tedavisine ek olarak glukokortikoid tedavisinde ölüm ve sekel sonlanımları karşılaştırılmış. Çalışmaların büyük çoğunluğunda ilk hafta için 16-28 mg/gün deksametazon ile başlanmış ve 4-8 hafta içerisinde azaltılarak kesilmiş. 18 aylık takipte, glukokortikoidlerin mortaliteyi %25 azalttığı, sekel varlığına etkisinin olmadığı görülmüş. Bunlara ek olarak, glukokortikoidler, gastrointestinal kanama, invaziv bakteriyel enfeksiyon veya ciddi hiperglisemi gibi, ciddi yan etkilerde artış ile ilişkili bulunmamış^​31​.
• Vietnam’da yürütülen göreceli olarak geniş çaplı bir çalışmada ise, bakteriyel menenjitli adölesan ve erişkinlerde 0.4mg/kg dozunda deksametazon 12 saatte bir, 4 gün boyunca verilmiş ve mortalitede azalma gösterilememiş ancak 1 ve 6 aylarda kültürü pozitif olan hastalarda sağkalıma fayda sağladığı görülmüş^​32​.   

Tüberküloz Perikardit

• Perikardit, tüberkülozun nadir fakat ciddi bir tezahürüdür. Belirti ve bulguları non spesifik (ateş, dispne, kilo kaybı) veya daha karakteristik bir perikardiyal göğüs ağrısı şeklinde olabilir. Geniş hemorajik efüzyona bağlı kardiyak tamponad gelişebilir. Perikardiyal inflamasyon ve kalınlaşmaya bağlı kronik dönemde konstrüktif perikardit sekeli kalabilir.
• Tedavide diğer tüberküloz kliniklerinde olduğu gibi dörtlü tedavi verilir. Buna ek olarak verilen ve 11 hafta süresince azalarak kesilen glukokortikoidlerin operatif girişim ihtiyacını azalttığı gösterilmiş. Öte yandan, tüberküloz perikarditli 1400 hastayı içeren bir çalışmada, glukokortikoidlerin mortalite oranını veya perikardiyosentez gerektiren kardiyak tamponad gelişimi sıklığını azaltmadığı, ancak konstrüktif perikardit gelişimini azalttığı gösterilmiş. Glukokortikoid tedavisi alan grupta AIDS ilişkili malignite sıklığının daha yüksek olduğunun da altı çizilmiş^​33​.   
• 5 RKÇ’yi içeren bir inceleme ve meta-analizde de, ek olarak glukokortikoid verilmesinin mortaliteye fayda sağlamadığı sonucuna varılmış.

Etomidatın İndüklediği Adrenal Yetmezlik

• Etomidat, hemodinamik profilinden ötürü RSI’de sıkça tercih edilen bir indüksiyon ajanı.
• Etomidat aynı zamanda, adrenal glandlarda 11-beta-deoksikortizolü kortizole dönüştüren 11-beta hidroksilazı da inhibe etmekte. Tek doz etomidat, üretimi 48 saate kadar inhibe edebiliyor. Etomidat verilip, uygun sıvı resüsitasyonuna rağmen refrakter şokta seyreden hastalara bu süreçte, ek glukokortikoid verilebileceği öne sürülüyor.
• Ancak, etomidatın kritik hastalarda neden olduğu bu geri dönüşümlü adrenal baskılanma şoku daha da ağırlaştırıp hastane mortalitesini arttırabilecek olsa da, daha yakın zamanlı çalışmalarda artmış mortalite ile ilişkinin istatistiksel olarak önemsiz düzeyde olduğu bildirilmiş^​34​.
• Endotrakeal entübasyon için etomidat verilen ağır sepsis veya septik şokta 169 hastanın incelendiği retrospektif bir çalışmada, sepsis için odağın batında olması ve çoklu vazopressör kullanımının artmış 30 günlük mortalite için öngördürücü olduğu bildirilmiş^​35​.

• Travma hastalarının dahil edildiği HYPOLYTE çalışmasında, etomidat hastane kaynaklı pnömoni için bağımsız risk faktörü olarak görülmekle birlikte, hidrokortizon tedavisi alanlarda pnömoni insidansı daha düşük bulunmuş^​36​.
• Sonuç olarak, etomidat verilmiş olan kritik bakım hastalarında, özellikle septik şoktakilerde glukokortikoid replasman tedavisinin rolü belirsizdir.
• C vitamini ise, 11-beta hidroksilaz aktivitesi için gerekli bir koenzimdir. Kardiyak cerrahiye girecek hastlarda ameliyat öncesi oral c vitamini takviyesinin etomidatın indüklediği adrenal baskılanmayı önlediği gösterilmiş^​37​.
• Hemen ardından, genel cerrahi hastalarında indüksiyon öncesi tek doz 1 gram iv C vitaminin adrenal supresyonu önlediği gösterilmiş^​38​.
• Bu veriler ışığında, etomidat alan kritik bakım hastalarında 1.5 gram iv C vitamini verilmesi önerilmekte.

Post Kardiyak Arrest

• Post kardiyak arrest hastalarında glukokortikoid kullanmanın mantığı, sistemik inflamatuvar yanıt sendromunu azaltmak ve serebral perfüzyonu iyileştirmektir.
• Refrakter hastane içi kardiyak arrestlerde, resüsitasyon süresince ve sonrasında glukokortikoid verilmesinin sağ kalıma olumlu etki ettiğini gösteren yayınlar mevcut.

HELLP Sendromu

• HELLP sendromunda ek olarak glukokortikoid tedavisinin rolü tartışmalıdır.
• Bir Cochrane derlemesinde glukokortikoidlerin klinik sonlanım üzerine etkisinin olmadığı, platelet sayısında daha yüksek oranda iyileşme ile ilişkili olduğu sonucuna varılmış^​39​.

Myastenik Kriz

• Myastenik krizde – hayatı tehdit eden nöromusküler solunum yetmezliği ile sonuçlanan ciddi alevlenme – tedavi non-invaziv ve invaziv solunum desteği, plazma değişimi veya intravenöz immunglobulin (IVIG) destek tedavisidir.
• Çalışmaların çoğunda kanıt düzeyi düşük olduğundan, glukokortikoidlerin rolü belirsiz.
• Orta derece alevlenmelerde 1-2 gün süresince pulse 2 gr/gün iv metilprednizolonu takiben 30 mg/gün prendizonun etkili olabileceği bildirilmiş^​40​.
• Ciddi alevlenmelerde, glukokortikoid başlanmasını takiben 5-10 gün içerisinde güçsüzlüğün ve myastenik semptomların %50’ye kadar artma ve 5-6 gün devam etme  riskinden  ötürü tek başına iv metilprednizolon önerilmemekte.
• Bununla birlikte, eğer plazma değişimi veya IVIG gibi hızlı etkili, kısa ömürlü bir tedavi başlandıysa, fayda sağlanan dönemin uzaması için 60-80 mg/gün prednizon önerilmektedir.

Spinal Kord Yaralanması

• Travmatik spinal kord yaralanmasında, yaralanmanın ilk 8 saatinde, 15 dakika içerisinde 30 mg/kg iv dozu takiben, 23 saat boyunca 5.4 mg/kg/saat metilprednizolon önerilmekteydi.
• Ancak, takip eden analizler akut spinal kord yaralanmasında yüksek doz glukokortikoid kullanımına yönelik coşkuyu azaltmış. Günümüzde esasen, American Association of Neurological Surgeons and Congress of Neurological Surgeons akut spinal kord yaralanmasında glukokortikoid kullanımını önermemektedir^​41​.
• Ağır enfeksiyon, gastrointestinal kanama ve eşlik eden travmatik beyin hasarı varlığı riskleri, akut spinal kord yaralanmasında glukokortikoid kullanımının geri planda kalmasına neden olmakta.

Glukokortikoidlerin Önerilmediği ve Zararlı Olabileceği Durumlar

Guillain Barre Sendromu

• Guillain-Barré Sendromu (GBS), aşağıdan yukarı doğru çıkan nöromusküler güçsüzlük, hiperkarbik solunum yetmezliği, disotonomi ve duysal kayıp ile sonuçlanabilen akut demiyalinizan polinöropati ile karakterize, periferik sinir sisteminin otoimmun bir hastalığıdır.
• Tedavide destek tedavisi (solunum desteği, aritmiler için monitorizasyon) ve IVIG/plazma değişimidir.
• Yakın zamanlı bir Cochrane derlemesi glukokortikoidlerin GBS’in iyileşmesini hızlandırmadığı ve uzun dönem sonlanımı etkilemediği sonucuna varmış. Glukokortikoidlerin iskelet kasları üzerine negatif etkilerinin potansiyel antiinflamatuvar etkisini yok etmiş olabileceği öne sürülse de, glukokortikoidlerin GBS iyileşmesini geciktirebileceğine dair kanıtlar da mevcut olduğundan, önerilmemektedir^​42​.

 Hipotalamus veya Pitüiter Bezi İçermeyen Travmatik Beyin Hasarı ve İntrakraniyal Kanama

• Travmatik beyin hasarında glukokortikoidlerin zararları gösterilmiştir^​43​.
• Travmatik beyin hasarı vakalarında hipotalamus veya pitüiter bez hasarı ihtimali varsa, CRH-ACTH-kortizol aksının bozulmuş olabileceği göz önünde bulundurularak bu hastalarda ampirik glukokortkoid tedavisi önerilmektedir.
• Benzer şekilde, intraserebral kanamada glukokortikoidlerin faydalı olmadığı, hatta belki yan etkilerinden ötürü zararlı olabileceği gösterilmiş^​44​.

Glukokortikoidlerin Akut Yan Etkileri

Hiperglisemi

• Stres yanıtının bir parçası olarak, kortizol glukoneogenezisi ve glikojenolizi arttırarak stres hiperglisemisine yol açar.  
• Kritik hastada sıkı glisemik kontrol önceleri popüler olsa da, bu girişimlerin faydalı etkisi gösterilememiş, hatta zararlı olabileceği öne sürülmüştür.
• Eksojen glukokortikoid kritik hastalarda stres hiperglisemisini artıracaktır. Ancak kısa dönem glukokortikoid kullanımı ile artan bu komplikasyonun kötü sonlanım ile ilişkili olduğuna dair kanıt yoktur. Bununla birlikte, ciddi hiperglisemisi olan hastalarda, titre edilen dozlarda insülin infüzyonu ve serum glukoz düzeyinin yakın takibi önerilir.

Kritik Hastalık Polinöropatisi ve Nekrotizan Miyopati

• Kritik hastalık polinöropatisi, özellikle uzamış yoğun bakım kalış süresi olan hastalarda görülebilen bir problemdir.
• İnatçı ARDS’de glukokortikoid kullanımının incelendiği ARDSNet LaSRS çalışmasında, glukokortikoid alan hastalarda miyopati veya nöropatinin belirgin olarak arttığı bildirilmiş^​45​.
• APROCCHS çalışmasında, kas güçsüzlüğü “Muscular Disability Rating Score” ile değerlendirilmiş ve glukokortikoid alan hastalarda kas güçsüzlüğü riskinin yükselmediği görülmüş^​21​. Benzer şekilde, HYPRESS çalışmasında, glukokortikoid alan grupta kas güçsüzlüğü riskinde belirgin artış gözlenmemiş^​46​.  
• Glukokortikoid alan hastalarda nekrotizan miyopati riski artacaktır.
• Glukokortikoid ve nöromusküler blokerlerin eş zamanlı verilmesi ağır nekrotizan miyopati ile ilişkili.
• Bu komplikasyon kısa dönem (<48 saat) nöromusküler blokajla sınırlı olmakla birlikte, bu iki ajanın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte kullanılmaları durumunda, nöromusküler bloker mümkün olan en kısa sürede kesilmeli ve erken kas nekrozu açısından hastanın kreatinin fosfoknaz düzeyleri takip edilmelidir.

İkincil Enfeksiyonlar

• Glukokortikoidlerin uzun dönem (>14 gün), özellikle >40 mg/gün metilprednizolon dozunda kullanılmasının adaptif bağışıklığı bozduğu ve fırsatçı enfeksiyon insidansını arttırdığı bilinmekte.
• Glukokortikoidlerin <80 mg/gün metilprednizolon ekivalanı dozunda kısa dönem kullanmaları artmış enfeksiyon riski ile ilişkili bulunmamış^​47​.
• 149 multi-travma hastasının randomize edildiği bir çalışmada, 5 gün boyunca 200 mg/gün hidrokortizon alan hastalar ve plasebo alanlar karşılaştırılmış. Hidrokortizon tedavisi alan hastalarda pnömoni %35 oranında gelişirken, plasebo grubunda bu oran %51 olarak bulunmuş (p=0.007)^​48​.

Yara İyileşmesi

• Diyabetes mellitus ve immunsupresif ajan kullanımı gecikmiş cerrahi yara iyileşmesi için risk faktörü olarak kabul edilir.
• Bu yaygın inanışın aksine, kısa dönem glukokortikoidlerin yara iyileşmesini engellediğine dair veriler yetersizdir.
• Perioperatif dönemde glukokortikoid kullanımı ve yara iyileşmesi arasındaki ilişkinin incelendiği bir derlemede, <10 gün yüksek doz glukokortikoid kullanımının yara iyileşmesini kötü yönde etkilemediği sonucuna varılmış^​49​.
• Çene osteonekrozisi için cerrahi geçiren hastalar ile yapılan bir çalışmada, glukokortikoid kullanımın yara iyileşmesini geciktirdiği gösterilmiş. Ancak kullanılan glukokortikoidin dozu ve süresi belirtilmemiş^​50​.

Osteoporozis ve Kalça Avasküler Nekrozu

• Kronik glukokortikoid tedavisi, özellikle ilk birkaç ayda en fazla olmak üzere, kemik kaybı riski ile ilişkilidir. Buna ek olarak, çok düşük günlük dozlarda dahi kırık riskini arttırır. Ancak kısa dönem glukokortikoid kullanımında nadiren risk oluşturur.
• Kronik, yüksek doz glukokortikoid kullanımı osteonekroz ile ilişkilidir (avasküler kemik nekrozu). Düşük doz, kısa dönem glukokortikoid kullanımının da düşük oranda, ancak istatistiksel olarak belirgin olarak artmış osteonekroz insidansıyla ilişkili olduğunu göz önünde bulundurmak gerekir.

Gastrointestinal Kanama ve Antiasit Profilaksisinin Rolü

Glukokortikoidlerin klinik faydalarının incelendiği 35 RKÇ’nin dahil edildiği bir meta-analizde, glukokortikoid verilen ve plasebo verilenler arasında gastrointestinal kanama açısından fark olmadığı sonucuna varılmış. Bu meta-analizin sonuçları, kritik hastalarda, glukokortikoidlerin stres ülseri sebebiyle kanama riskini arttırmadığı, ve rutin olarak stres ülser profilaksisinin gerekli olmadığını öne sürmektedir. Ancak yanık hastaları gibi alt gruplarda glukokortikoid kullanılması halinde stres ülser profilaksisinden fayda görebilecekleri de belirtilmiştir^​51​.

Kaynaklar