GÜNCELLEME!

Aşağıda yer alan 2016 tarihli Kuduz yazımız T.C. Sağlık Bakanlığı Kuduz 2019 Saha Rehberi doğrultusunda yeniden güncellenmiştir.

Giriş

Çalıştığım birçok acil serviste acil tıp ve enfeksiyon hastalıkları uzmanlarının da dahil olduğu birçok hekimin adeta doğaçlama metoduyla kuduz profilaksisi yaptığına şahit oldum ve bir dizi hataların rutin olarak yapıldığını gözlemledim: fare ısırığına kuduz aşısı yapılması gibi, ya da şüpheli ısırıktan 6 ay sonra başvuran hastaya kuduz aşısı yapmamak gibi.

Bu yazının asıl amacı sık yapıldığını düşündüğüm yanlışları düzeltmek, az bilinen doğruları hatırlatmak ve son güncel bilgileri aktarmaktır. Girişte bu yanlış bilgiler vurgulanmakla beraber yazının devamında tüm kılavuzlar ve literatürdeki bazı yayınlar ışığında kuduz ve yönetimi konusunu derlemeye çalıştım. Yazıda, şüpheli maruziyet sonrası profilaksi (MSP) konusunda yapılması gerekenler yer alıyor. Bu konuda çokça yayın ve kılavuz mevcut olmakla beraber en güncel ve sık tercih edilen (benim de bu yazıda ettiğim) kılavuzlar şunlardır:

1. T.C. Sağlık Bakanlığı Kuduz Saha Rehberi-2019
2. CDC- Human Rabies Prevention – United States, 2008, Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices
3. CDC- Use of a Reduced (4-Dose) Vaccine Schedule for Postexposure Prophylaxis to Prevent Human Rabies 2010 (Update of 2008 Guideline)
4. Dünya Sağlık Örgütü- WHO Guide for Rabies Pre and Post Exposure Prophylaxis in Humans 2014

Kuduz: Önemli bilgiler

• Kuduz, ölüm oranı çok yüksek olan, başlıca santral sinir sistemini etkileyen viral bir enfeksiyonudur. Yılda yaklaşı k59000 kiş kuduzdan hayatını kaybetmekte olup vakaların çoğu Afrika ve Asya kökenlidir.
• Kuduz virüsü rabdoviridae ailesinden lyssavirüsler grubundandır, RNA virüsüdür.
• Dünyada 150 ülkede kuduz bildirilmiştir.
• Vakaların %95-99’u köpekler yoluyla insana geçmektedir. ABD’de yarasalar en sık kaynak olup Avrupa ve Avustralya’da da yarasa ilişkili kuduz vakaları artmaktadır. (Sonrasında tilki, çakal, firavun faresi ve diğer etobur vahşi hayvanlar)
• Aşılama ile önlenebilir bir hastalıktır.
• Özellikle Asya ve Afrika’da on binlerce ölüme sebep olmaktadır.
• Şüpheli ısırık vakalarının %40’ı <15 yaş çocuklardan oluşmaktadır.
• Dünyada her yıl 15 milyon aşılama yapılmaktadır ve tahminen yüzlerce-binlerce ölümü engellediği düşünülmektedir.
• Türkiye’de yılda yaklaşık 180.000 şüpheli ısırık vakası mevcut olup yılda 1-2 kuduz vakası bildirilmektedir.

Sık yapılan yanlışlar

Tabi ki siz okurları tenzih ederek 🙂 bazı kliniklerde yapıldığını gördüğüm, duyduğum, bildiğim, tahmin ettiğim hataları ve yanlış-eksik bilgileri derleyip düzeltme ihtiyacı duydum. Tabi bir kısmı yanlış bilgi olmayıp güncelleme sebebiyle eskimiş ve artık geçerli olmayan bilgiler bunların. Muhtemelen siz değilse de belki bir arkadaşınız yapıyordur diye sıraladığım kuduz Top 10 yanlış bilgiler listesi:

Yanlış 1: “Fare, sincap, hamster, kobay, gerbil, tavşan gibi kemirgen ısırıklarında profilaksi-aşılama yapılmalıdır”.

Doğrusu: Bu yanlış bir bilgi olup o bölgede bu ya da benzeri başka hayvanlara ait kuduz durumu rapor edilmedikçe (ilgili resmi kurumlarca), bu hayvanların ısırıklarında kuduz profilaksisi gerekli değildir.  Ülkemizde bu hayvanlarla kuduz bildirilmemiştir. Yine yılan, kertenkele, kaplumbağa gibi hayvan ısırıklarında da profilaksi önerilmiyor.

Yarasalarla her türlü temasta CDC kuduz profilaksisi önerirken T.C. Sağlık Bakanlığı eve giren yarasaların ısırığında profilaksi önermemektedir (Doğal ortamlardaki mağaralardaki yarasalar vaka temelli değerlendirilir denmiş).

Yanlış 2: Riskli bir hayvanı beslemekle, kan ya da idrar gibi vücut salgıları ile temasla kuduz riski vardır, profilaksi gereklidir.

Doğrusu: Cilt bütünlüğü tamsa, müköz dokularla maruziyeti yoksa bu durumlarda profilaksi gerekmez. Yine kuduz hastasına rutin bakım yapan sağlık personeline müköz membran veya bütünlüğü bozulmuş deriye enfeksiyoz materyal teması olmadıkça profilaksi gerekmez.

Aşağıda detaylı anlatılan hayvanlar (kedi, köpek, etobur vahşi hayvanlar, yarasalar) tarafından kategori I maruziyette sadece yara bakımı önerilir, aşı ve RIG yok. Kategori II’de ek olarak kuduz aşısı, kategori III’de ise aşı+ kuduz IG (RIG) önerilir.

Yanlış 3: Kuduz riskli hayvan ısırığı üzerinden 10 günden fazla geçmiş ve hayvan yaşıyorsa profilaksi önerilmez.

Doğrusu: Bu bilgi aslında yanlış değil eksiktir. Kedi ve köpekler için doğrudur. Kedi ve köpek biliniyor (sahipli ve gözlenebilir halde) ve temastan 10 gün sonra hala sağlıklı ise profilaksi gereksizdir. Devam eden aşı takviminde de 10. günden sonra kedi ve köpek hala hayatta ise kalan aşı dozlarının yapılmasına gerek yoktur. Ancak kedi ve köpek dışındaki diğer riskli hayvan temasları için 10 gün kuralı uygulanamaz, her durumda aşılama önerilir.

Yanlış 4: Kuduz aşısı %100 koruyucudur.

Doğrusu: Ne yazık ki aşı tek başına %100 koruyucu denemez. Aşısızlara kıyasla elbette koruyuculuk söz konusudur ancak riskli maruziyetlerde maksimum koruma için kuduz IG de (RIG) uygulanmalıdır. Acil servislerde çok sık atlandığını düşündüğüm bir uygulama. Aşağıda detayları verilmiş, riskli hayvanlarla kategori III maruziyetlerde mutlaka kuduz aşısına ek olarak RIG uygulanmalıdır. Aşı+RIG, %100’e yakın koruma sağlar.

Yanlış 5: Kuduz IG’i (RIG), her riskli maruziyette uygulanır.

Doğrusu: RIG, sadece kategori III maruziyetlere uygulanır. Kategori I ve kategori II maruziyete yani cilt bütünlüğünün olduğu, kanamayan, minimal yüzeyel abrazyon ve sıyrık varlığında RIG uygulanması gereksizdir. Ayrıca RIG ilk aşıdan sonraki ilk 7 gün içerisinde etkilidir. İlk aşıdan itibaren 7 günden fazla geçmişse RIG uygulanması gereksizdir. Yine maruziyet öncesi aşılanmış olanlarda (veterinerler gibi) ısırık sonrasında sadece 2 doz aşı öneriliyor, RIG önerilmiyor. Son olarak dokümante olarak kuduz antikor testi pozitif olduğu gösterilmiş hastalarda da RIG uygulaması gereksizdir.

Yanlış 6: Kuduz aşısı mümkünse yara içerisine, artanı kas içine uygulanır.

Doğrusu: Bu bilgi RIG için geçerli olup bazen aşının da böyle uygulandığı olabiliyor, aşı için yanlış bir bilgidir. Aşı, deltoide, çocuklarda uyluk anterolaterale IM olarak uygulanmalıdır. Gluteal bölgeden uygulama antikor titrelerinin azalmasına sebep olur, önerilmez.

Yanlış 7: Daha önceden benzer bir ısırık sebebiyle aşılanma öyküsü olanlarda şüpheli ısırık sonrası tekrar aşıya gerek yoktur.

Doğrusu: Son 6 ay içerisinde tam doz aşılanma yapılmışsa tekrar profilaksi gerekmez (immün süprese kişilerde ise önerilir). Buna uymayan diğer kişilerde aşıya gerek vardır ancak aşı takvimi daha farklıdır. Sadece 2 doz aşı önerilmektedir. 0 ve 3. günlerde aşı öneriliyor. Yukarıda da belirtildiği üzere bu hastalara RIG önerilmemektedir.

Yanlış 8: Şüpheli ısırık üzerinden 3 aydan fazla süre geçmişse ve hastalık belirtisi yoksa aşı önerilmez.

Doğrusu: Her ne kadar kuduz inkübasyon süresi 1-3 ay olsa da 1 yılı aşan çok vaka bildirilmiş olup 19 yıllık inkübasyon süresi bildirilmiş en uzun süredir. Bu sebeple DSÖ der ki, ısırık üzerinden aylar geçmiş olsa dahi aşılamaya başlayın. Yıllar geçmiş olanlara ne yapılacağına dair net öneri olmasa da riskli olarak değerlendirilen durumlarda bu hastalar da aşılanabilir. T.C. Sağlık Bakanlığı’nın Kuduz Saha Rehberinde ise bu durum şu şekilde ifade edilmekte: “Kuduzda inkübasyon süresi çok değişken olduğundan, riskli temas sonrasında geçen süreye bakmaksızın temas kategorize edilerek uygun profilaksi yapılmalıdır”.

Yanlış 9: Kuduz riskli ısırık yarası asla sütüre edilmez.

Doğrusu: Bu bilgi her güncellemede “sütüre edilebilir” ya da “edilmemelidir” şeklinde değişip duruyor. Son öneri, bu yaraların mümkünse sütüre edilmemesi yönünde olsa da yara büyük ve sütürasyon ihtiyacı olduğuna karar veriliyorsa şu önlemler alınarak sütüre edilebilir:

• Yara çevresine ve içine RIG uygulanmasından en az 1 saat sonra ve mümkün olan en az sayıda sütürle yara dikilebilir.

Yanlış 10: Kuduz profilaksisinde sadece 5’li aşı takvimi uygulanır.

Doğrusu: Eskiden böyleyken (başka takvimler de mevcut ama en sık 5’lisi kullanılıyordu- 0-3-7-14 ve 28. gün) bu uygulama değişti, güncellendi. CDC artık immün süprese olmayan hastalarda 4’lü aşı takvimi öneriyor, yani 0-3-7 ve 14. gün dozları yeterli deniyor. T.C. Sağlık Bakanlığı’nın Kuduz Saha Rehberinde kategori II ısırıklarda 4’lü aşı takvimi (RIG yok), diğer kategorilerde 4’lü Aşı takvimi + RIG öneriliyor. CDC ye benzer şekilde T.C. Sağlık Bakanlığı da immün süprese hastalara her şartta 5’li takvimi öneriyor. Bakanlığın aşı takvimi aşağıda yer alıyor. (2-1-1 aşı takvimi de 4’lü takvime alternatif olarak uygulanabilen başka bir takvimdir).

Yazının buradan sonraki kısmında kuduz hastalığı ve yönetimine dair daha geniş bilgileri bulacaksınız.

Kuduz hastalığı klinik

İnkübasyon süresi 1-3 ay olsa da bu süre <1 hafta da olabilir >1 yıl da olabilir. Literatürde 19 yıllık inkübayon süresi gibi şüpheli bir bildirim olsa da 1 yıldan uzun çok sayıda inkübasyon süresi bildirilmiştir. Boland ve arkadaşları makalelerinde Brezilya’dan göç eden bir göçmende 8 yıllık bir inkübasyon süresi bildirmişlerdir. Netice itibariyle inkübasyon süresinin 1 yılı aşabileceği hatta daha da uzun inkübasyon süreleri olabileceği unutulmamalıdır.

İlk semptomlar ateş, ağrı, yanma hissi, yara etrafında parestezi olarak görülür. SSS’e yayıldığında fatal beyin inflamasyonu gelişir.

İki klinik tablo olabilir:

• Birincisi tabloda (Şiddetli tip-ensefalitik kuduz) (%70-80) hastalarda hiperreaktivite, ajite-garip davranışlar, hidrofobi (%50’sinde olur), aerofobi (uçma korkusu) görülebilir. Birkaç gün sonra kardiyopulmoner arrest ile ölüm gelişir. Otonomik disfonksiyon görülebilir: ateş ,salya artışı, HT, taşikardi gibi.
• Diğer klinik tabloda ise (%20-30) paralitik kuduz gelişebilir. Diğer tipine göre daha az dramatik seyreder. Kaslar paralize olur ki paralizasyon ısırılma alanından başlar. Gullian Barre benzeri assendan paralizi görülür genelde. Bu formdaki kuduz tanısı atlanabilir.

Klinik genelde 19-20 gün sürer ve hemen her zaman ölümle sonuçlanır. Kuduz olup iyileşen çok az sayıdaki vaka da bir şekilde maruziyet sonrası aşılanmış vakalar olarak bildirilmiş.

Bulaş

Genelde enfekte hayvansal materyalin (genelde salya) açık cilt yarası veya mukozadan girmesi şeklinde olur. İnsan-insan bulaşı teorik olarak mümkünse de henüz bildirilmemiştir. Transplantasyona sekonder kuduz geçişleri bildirilmiştir.

Tanı

Klinik tablo gelişemeden tanı koyacak yöntem ne yazık ki yoktur. Genelde kesin tanı postmortem, etkilenen doku örnekleri alınarak viral antijenlerin gösterilmesi ile koyulabilmektedir. Biyopsi, klinik belirtiler çıktığında pozitiftir ancak sonuca pek katkısı olmayan bir tanı yöntemidir. Çeşitli başka tanı yöntemleri olsa da çok kullanışlı oldukları söylenemez.

Tedavi

Tedavisi yok, destek tedavi söz konusudur. En önemli tedavi basamağı diğer insanların maruziyetinin önlenmesidir. Hasta izole edilmelidir.

Asıl tedavi maruziyet sonrası kuduz gelişmeden (riskli kişilerde öncesinde de mümkün) immünizasyondur.

İmmünizasyon-aşılama

Köpeklerde aşılama

Kuduzla mücadelenin en bedel-etkin yöntemidir. Sadece kuduz vakalarını azaltmakla kalmaz, gereksiz MSP’yi de engeller.

İnsan immünizasyonu

Aşılama etkin mi?

Hindistan’da yapılan 2174 vakalık bir çalışmada hastaların ancak %2.9’u aşılanabilmiş. Aşılananlarda kuduz %1 oranında görülürken aşısızlarda % 6.2 oranında görülmüş.

1946-51 arasında yapılan başka bir yayında ise kuduz olduğu kesin bilinen köpek tarafından ısırılan hastaların;

• Tam aşılananların %8.3’ünün
• Eksik aşılananların %23.1’inin ve
• Hiç aşılanmayanların da %43.2’sinin kuduzdan öldüğü bildirilmiş.

Tayland’da 1987’de 723 olası kuduz köpek ısırığının (661 vakada ısıran köpeğin kuduz olduğu kesin) olduğu bir salgında;

• Aşılananların hiç birinde ölüm olmamış(HDCV)
• Aşılanmayanların %45’i ölmüş.(20 aşısız vakanın 9’u)

Görüldüğü gibi kuduz aşısı işe yarıyor ama tam bir koruma sağlayamadığı açık. Burada şu soru akla geliyor, peki Aşı+RIG uygulamasında sonuçlar değişiyor mu?

Bu soruya şu çalışmalara bakarak cevap arayalım. Aoki’nin çalışmasında, kuduz olduğu kesin (köpeğin beyin dokusunda florasan antikor testi pozitif) olan köpek tarafından ısırılan 42 vakaya (10’u çocuk) HRIG ve HDCV 5 doz uygulama sonrası 5 yıllık izlemde hiç birinde kuduz görülmemiş. Yani kuduz aşısı + RIG uygulaması %100 koruyuculuk sağlamış. Yine Anderson ve Bahmanyar da aşı+RIG birlikteliğinde tam koruma olduğunu raporlamışlardır.

Sonuç: Kuduz aşısı koruyucu ama %100 değil, RIG ile koruyuculuk en yüksek seviyededir. Özellikle erken dönem koruyuculuk açısından RIG aşıya eklenmelidir.

Maruziyet öncesi profilaksi:

Canlı kuduz virüsü ile çalışan insanların, yarasa, etobur hayvanlar ve kuduz taşıyabilecek memelilerle çalışan insanların (veterinerler, kuduz araştırma laboratuvarında çalışanlar, hayvanat bahçesi çalışanları vs) maruziyet öncesi profilaktik aşılanmaları düşünülebilir. Maruziyet öncesi ve sonrası için aynı aşı kullanılabilir. Yine çok maruziyetleri olduğundan ve erişkinlere göre daha az bunu bildirdiklerinden dolayı riskli bölgelerdeki çocukların da maruziyet öncesi aşılanmaları düşünülebilir. Son olarak kuduz riski çok olan bölgelere seyahatler öncesinde de maruziyet öncesi profilaksi düşünülebilir.

Maruziyet öncesi aşılamada 2 doz aşı takvimi önerilir. 0 ve 7. günlerde birer doz aşı (eskiden 3 doz öneriliyordu). İmmün sistemi baskılanmış kişilerde 21 veya 28. günde olmak üzere 3. doz eklenmesi öneriliyor. Kuduz virüsü-aşısı ile uğraşan çok riskli grupta 6 ayda bir, diğerlerinde (veteriner vs) 2 yılda bir rapel doz yapılması önerilir (antikor titresi düşükse).

Temas öncesi profilaksi yaılan riskli insanlarda antikr titresine göre rapel önerilir. Antikor titresi ölçülemeyenlerde ise 2 yılda bir tek doz rapel aşı öneriliyor.

Maruziyet sonrası profilaksi (MSP):

Isırık sonrası 2 aşamalı tedavi-profilaksi var.

1. Yaranın lokal tedavisi, maruziyetten hemen sonra başlanmalıdır. Yaranın 15 dk boyunca sabun ve su ile yıkanması, povidone iodine, etanol gibi maddelerin kullanımı önerilir. Ek olarak tetanoz profilaksisi ve uygun antibiyotik tedavisi de düşünülmelidir. Bu yazıda tetanoz ve AB tercihinden bahsedilmeyecektir (amoksisilin klavulanik asit çoğu kez yeterlidir).
2. Maruziyet sonrası profilaksi

a) Kuduz aşısı (CCDV-purified cell culture derived vaccine)

b) Kuduz immunglobulini (RIG)

Kimlere MSP yapılmalı, kime aşı kime RIG uygulanmalı?

Maruziyetin şeklinin 4 aşamalı kategorizasyonu (eskiden 3 kategori vardı) önerilmekte. Buna göre:

Kategori I maruziyet: Hayvana dokunma ve besleme gibi ya da intakt cildi bir hayvanın yalaması gibi maruziyet: Bu durumda MSP önerilmiyor. Sadece yara bakımı yeterlidir.

Kategori II maruziyet: Hayvanla temas sonrasında hafif abrazyon-sıyrık var, açık yara veya kanama yok. Bu durumda sadece yara temizliği ve aşı önerilir. Eğer hayvan son 1 yılda aşılanmışsa aşıya gerek yok ama yine de hayvan 10 gün gözlenir, bu süre içerisinde hayvan ölür ya da kaybolursa aşılanmaya başlanır. Eğer hayvan aşısızsa yaralanma tipine bakılır. Provakasyonla olan minik kedi tırmalaması sıyrığı ise aşıya gerek yok ama provakasyonsuz olmuşsa tırmalama, aşılama öneriliyor.

Kategori III maruziyet: Tek veya çok sayıda ciltte ısırık izi var, açık yara olan cildin hayvan tarafından yalanması, veya müköz membranların kontaminasyonu söz konusu, ya da yarasalarla temas durumu mevcut. Bu durumda lokal yara tedavisine ek olarak hem kuduz aşısı hem de RIG önerilmektedir. Ama hayvan son 1 yıl içerisinde aşılanmışsa kategori II’deki gibi yönetilir buradan sonrası.

Kategori IV maruziyet: Burada kuduza yakalanma ihtimali olan yabani hayvan türleri ile temas sonucu olan maruziyet söz konusudur. Bu durumda aşı + RIG önerilir.

Isırık dışı kuduz bulaşı çok nadirdir. Solunumla bulaşa dair sadece 2 vaka bildirilmiştir, birisi laboratuvarda aerosol patlaması sonucu olan ve diğeri de yarasalarla dolu bir mağarada soluma yoluyla bulaş olan vakalar. Riskli bölgelerde bu durumlarda da profilaksi düşünülebilir.

Kuduz aşısı:

DSÖ, kuduz aşısı için CCDV aşıyı önermektedir. DSÖ, kuduz aşısının kontraendikasyonunun olmadığını vurguluyor (CCDV için). Yine gebelik ve infant olmak da kontraendikasyon sebebi değildir. Aşı erişkinde deltoide, çocuklarda uyluk anterolaterale İM uygulanır. Gluteal bölgeye uygulama önerilmez.

Aşı takvimi alternatifleri şöyledir.

• En çok 4’lü takvim uygulanmakta: 1-1-1-1 aşı. (eskiden 5’liydi, değişti bu öneri).
• 2-1-1 olan 4’lü doz

4’lü aşı takvimi (1-1-1-1-):

• 0, 3, 7. günlerde birer doz, 14 veya 28 günlerde 4. doz aşı uygulanır. CDC gibi T.C. Sağlık Bakanlığı’nın 2019 saha rehberi de son güncellemesinde 5’li doz yerine tüm hastalara 4 lü dozu öneriyor.
• 2-1-1 aşı takvimi (2-0-1-0-1):

0. günde iki doz aşı, sonra 7. ve 21. günlerde birer doz daha, toplam 4 doz.

SONUÇ: T.C. Sağlık Bakanlığı 2019 Kuduz Saha Rehberinde yukarıda bahsedilen, 1-1-1-1 olan ve 2-1-1 olan aşı takvimlerinden her ikisi de öneriliyor.

Kedi-köpek son bir yılda aşılı ise aşılama yapılmaz ancak hayvan yine de 10 gün boyunca gözlenebilmelidir. 10 gün içerisinde hayvan ölür ya da kaybolursa aşılamaya başlanmalıdır.

Kuduz IG (RIG):

• Kategori III maruziyette önerilir. Mümkünse hasta gelir gelmez uygulanmalı.
• İlk doz aşıdan itibaren ilk 7 gün içinde uygulanabilir, daha geç başvurularda gereksizdir.
• Mümkün olduğu kadar yara içerisine ve etrafına uygulanmalıdır. Artan kısım olursa deltoide ya da küçük çocuklarda anterolateral uyluk bölgesine İM uygulanabilir.
• Doz:
  • 20 IU/kg,İnsan RIG (HRIG) veya
  • 40 IU/kg At RIG (ERIG) için önerilen doz.
• Total doz aşılmamalıdır. Eğer yara çok büyük aşı tüm yara bölgesine uygulanamayacak kadar az hacimde ise SF ile 2-3 kata kadar sulandırılarak uygulanabilir.

Soru: Yan etkiler nasıldır?

Lokal ağrı ve eritem dışında ciddi yan etki beklenmez. Özellikle HRIG (insan) de anafilaksi hemen hiç beklenmezken ERIG (At) de çok az da olsa görülebilir.

16 gönüllü ile yapılan bir çalışmada; lokal ağrı ve eritem dışında sistemik etki olarak; hastaların %81’inde ateş görülürken en çok baş ağrısı görülmüş. Hiç birinde ciddi yan etki olmamış, (anafilaksi vs.)

Önceden kuduz aşılanmış hastada MSP:

Sadece 2 doz aşı önerilmektedir. 0 ve 3. Günlerde aşı öneriliyor. Eğer önceden aşılanma denen durum son 6 ay içerisinde ve tam doz aşılanmışsa hiç aşılamaya gerek yok.

RIG önerilmiyor.

Yara sütürasyonu:

mümkünse sütür atılmamalı ama gerekli ise yara sütüre edilebilir. Ancak sütürasyon öncesinde yara içine ve etrafına yeterince RIG uygulandığından emin olunmalıdır. RIG sonrası 1 saat beklenerek mümkün olan en az sayıda sütür ile yara dikilebilir.

Kaynaklar

1- http://www.who.int/rabies/PEP_Prophylaxis_guideline_15_12_2014.pdf?ua=1

2- http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr5902.pdf

3- http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5703.pdf

4- https://dosyaism.saglik.gov.tr/Eklenti/64260,kuduz-pofilaksi-rehberipdf.pdf?0 (T.C. Sağlık Bakanlığı 2019 Kuduz Saha Rehberi)

5- Boland TA, McGuone D, Jindal J, Rocha M, Cumming M, Rupprecht CE, Barbosa TF, de Novaes Oliveira R, Chu CJ, Cole AJ, Kotait I, Kuzmina NA, Yager PA, Kuzmin IV, Hedley-Whyte ET, Brown CM, Rosenthal ES. Phylogenetic and epidemiologic evidence of multiyear incubation in human rabies. Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):155-60. doi: 10.1002/ana.24016. Epub 2014 Jan 23.

6- Cornwall JW. Statistics of anti-rabic inoculations in India. Br Med J 1923;298.

7- Veerararghavan N. Phenolized vaccine treatment of people exposed to rabies in Southern India. Bull World Health Organ 1954;10:789–96.

8- Sitthi-Amorn C, Jiratanavattana V, Keoyoo J, Sonpunya N. The diagnostic properties of laboratory tests for rabies. Int J Epidemiol 1987;16:602–5.

9- Aoki FY, Rubin ME, Fast MV. Rabies neutralizing antibody in serum of children compared to adults following postexposure prophylaxis. Biologicals 1992;20:283–7.

10-Anderson LJ, Sikes RK, Langkop CW, et al. Postexposure trial of a human diploid cell strain rabies vaccine. J Infect Dis 1980;142:133–8.

11-Bahmanyar M, Fayaz A, Nour-Salehi S, Mohammadi M, Koprowski H. Successful protection of humans exposed to rabies infection. Postexposure treatment with the new human diploid cell rabies vaccine and anti-rabies serum. JAMA 1976;236:2751–4.

12- Lang J, Gravenstein S, Briggs D, et al. Evaluation of the safety and immunogenicity of a new, heat-treated human rabies immune globulin using a sham, postexposure prophylaxis of rabies. Biologicals 1998;26:7—15.

13- Dreesen DW. A global review of rabies vaccines for human use. Vaccine 1997;15(Suppl):S2–S6.

14-Fishbein DB, Sawyer LA, Reid-Sanden FL, Weir EH. Administration of human diploid cell rabies vaccine in the gluteal area. N Engl J Med 1988;318:124—5.