Literatür Özetleri’nde bu ay dört makaleyi ele alıyoruz: Bunlardan ilki NEJM’de yayınlanmış ve acil tıp bloglarında ses getirmeye başlayan, intrakranial kanama ile başvuran hastalarda arteryel tansiyon hedeflerimizi tekrar sorgulatan ATACH-2 çalışması.. İkinci olarak akut apandisit tanısında, tanısal olmayan ultrasonografiyi predikte edip edemeyeceğimizi araştıran Journal of Emergency Medicine’den bir makaleye değineceğiz.. Üçüncü makalemiz Annals of Emergency Medicine’den, periferik fasiyal paralizi tedavisi ile ilgili kısa bir sistematik derleme.. Son makalemiz ise yine yarı akademik bir konuyu ele alıyor: Acil tıp araştırmalarında aydınlatılmış onam sorunu.. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Akut İntrakranial Kanamada Kan Basıncı Hedefi: ATACH-2 Çalışması

Acilci.net’in dikkatli takipçileri ATACH-2’nin ilk sonuçlarının daha makale online baskıya geçmeden sitemizde yayınlandığını hatırlayacaklardır. Sorumuz basit: Akut intrakranial kanaması olan bir hastada kan basıncı hedefimiz nasıl olmalı? Bu hastalarda arteryel tansiyon değerlerinin sınırı yüksek olduğunda, bu durum net bir şekilde hematomun büyümesiyle sonuçlanıyor, düşük olduğunda ise bu sefer kanama çevresindeki iskemik hasar artmaya başlıyor, peki bunun için optimum sınır ne o zaman? Daha önce bu konuyu ele alan INTERACT 2 çalışmasının sonuçlarına göre; bu hastalarda sistolik tansiyon değerinin 180 mmHg altına düşürülmesiyle 140 mmHg altına düşürülmesi arasında ölüm ve sakatlık açısından anlamlı fark bulunmamıştı.

• Dizayn: 2011-2015 yılları arasında yürütülen, 110 merkezi içeren, randomize klinik çalışma. İntrakranial kanaması olan hastalarda, semptom başlangıcından itibaren 4.5 saat içinde sıkı tansiyon kontrolü ile standart tansiyon kontrolünün farkı karşılaştırılıyor. İlk başta ilk 3 saat olarak belirlenen antihipertansif tedavi başlama saati, sonradan yeni araştırmalar ışığında 4.5 saate kadar uzatılmış.
• Dahil etme kriterleri: 18 yaş üstü, GKS’si 5 ve üzerinde olan, semptom başlangıcından itibaren en az bir sistolik kan basıncı değeri 180 mmHg ve üzerinde okunan, en çok 60 cm3 hacme sahip intraserebral kanaması olan hastalar
• Dışlama kriteri: Randomizasyon öncesinde sistolik kan basıncı değeri 140 mmHg ve altında olan hastalar
• Protokol: Hastalar standart tedavi grubu (sistolik tansiyonu 140-179 mmHg arasında tutulmaya çalışılanlar) ve yoğun tedavi grubu (sistolik tansiyonu 110-139 mmHg arasında tutulmaya çalışılanlar) olarak iki gruba randomize edilmişler. Tansiyonun kontrolü için hastalara öncelikle iv nikardipin, sonraki aşamada ise iv labetalol başlanmış. Sistolik tansiyonu ilk grupta 180’in, diğer grupta 140’ın altına düşürememek, tedavi başarısızlığı olarak kabul edilmiş.
• Sonlanım Ölçütleri: Araştırmanın primer sonlanım ölçütü, 3 aylık süre içinde orta düzeyin üstünde kalıcı sakatlığı olan ya da ölen hastaların oranı olarak belirlenmiş (modifiye Rankin skoru: 4-6). Sekonder sonlanım ölçütleri ise, 3. ayda hastanın kendi yaşam kalitesini değerlendirdiği EQ-5D VAS skoru ile hematom miktarında gerileme olarak konulmuş.
• Sonuçlar: Toplam 1000 hasta, her iki gruba eşit şekilde randomize edilmişler. Hastaların ortalama yaşları 61, ortalama sistolik kan basıncı değerleri ise 200 (SD:27) mmHg, median NIHSS skorları 11. Her iki grup arasında diğer temel karakteristikler ve demografik veriler açısından anlamlı fark izlenmiyor. Standart tedavi grubunda tedavi başarısızlığı %12 iken, yoğun tedavi grubunda %0.8 olarak saptanmış. Araştırmanın primer sonlanım noktası olan ölüm ve kalıcı sakatlık durumu; yoğun tedavi grubunun %38.7’sinde, standart tedavi grubunun %37.7’sinde izlenmiş. Kan basıncını yoğun şekilde düşürmenin ortaya çıkarmış olduğu “tedaviye ilişkin” yan etkiler açısından diğer grupla fark saptanmamasına karşın, “herhangi bir advers etki” açısından yoğun tedavi grubu daha başarısız bulunmuş (%25 vs %20), bu etki de özellikle renal advers olaylardan kaynaklanıyor (%9 vs %4). Araştırmanın diğer sekonder sonlanım noktaları açısından da, her iki grup arasında anlamlı fark yok.
• Yorum: Araştırmanın sonuçlarına göre, intraserebral kanaması olan hastalarda arteryel tansiyon değerini yoğun çabalarla düşürmeye gerek yok, öyle mi acaba? Araştırmada sistolik tansiyon değerleri 110-140 mmHg arasında tutulan hastalarla, 140-180 mmHg arasında tutulan hastalar arasında; ölüm, kalıcı sakatlık (mRS 4-6) ve yaşam kalitesi bakımından anlamlı fark bulunmamış. Benzer şekilde tedavi grupları arasında, yoğun tedavi vs standart tedavi karşılaştırması yapan INTERACT-2 çalışmasında da ölüm ve kalıcı sakatlık açısından anlamlı fark bulunmamış, fakat diğer birçok yönden yoğun tedavi grubu desteklenmişti. Acil servise başvuran intrakranial kanamalı hastaların sonlanımıyla ilgili en objektif verimiz, kılavuzlarda “nörolojik intakt taburculuk” olarak adlandırılan, hastanın tamamen normal ya da normale yakın şekilde (minimal sakatlıkla) hastaneden taburcu edilebilmesi. Eldeki verilerle ancak şunu söyleyebiliyoruz ki, bu hastaların sonlanımına etki eden temel faktörlerden biri belki de başvurudaki sistolik tansiyon değeri değil, belki de “cut-off” olarak almamız gereken o değer çok daha yukarılarda bir yerlerde yer alıyor. Belki de yıllarca kontrolsüz tansiyonla gezen bir hastadaki arteryel tansiyon değerini bir anda yoğun şekilde düşürmeye çalışmamızın sonlanıma etki edeceğini düşünmek saflık da olabilir.. Öyle ki; hipertansiyon başka şey, kan basıncı yüksekliği başka şey, öyle değil mi? Bu araştırmadan bir sınır değer elde etmemiz ise zor, çünkü karşılaştırma ayrı ayrı kan basıncı değerleri üzerinden değil, belli bir kan basıncı aralığına sahip olan iki hasta grubu üzerinden yapılıyor. Bu araştırmadan ne yazık ki, 140-180 mmHg aralığı güvenlidir sonucunu çıkarmamız da mümkün değil, tek sonucumuz iki grup arasında sonlanım farkı olmadığı.. Örneğin elimizde bir de sistolik tansiyon hedefi olarak 90-110 mmHg olan üçüncü bir grup olsaydı, belki de bu grubun sonlanımı diğer iki gruba göre çok daha iyi olacaktı, kimbilir. O zaman metoda göre sonucu hızla okursak şu bilgiye erişiyoruz; eğer intraserebral kanamalı bir hastanız var ve bu hastanın sistolik tansiyonu 140-180 arasında gezmekteyse, bunu mutlaka 140 mmHg’nın altına çekmek için uğraşmayın, bir faydası yok.

2. Akut Apandisit Tanısında USG’nin Tanısal Gelmemesi Önceden Öngörülebilir mi?

Her değişim kritiktir. “Ultrasonografi doktorun stetoskopudur” denilen zamanlarda “E stetoskopla mı hasta yönetiyoruz?” diye sormaya çalışırken, kendimizi bir anda apandisit tanısı için her hastaya BT çekilen bir evrenin içinde bulduk. İçinden nice ultrasonografi virtüözü çıkaran camiamız beni bağışlasın ama; belki de yeteneksizliğimden, bu cihaza hiç ısınamadım. BT birçok alanda altın standart değerlendirme yöntemimiz oldu, ama radyasyon maruziyetiyle ilgili endişelerimiz de hala mevcut.. Bu endişelerin en yoğun olduğu hasta gruplarından biri de şüphesiz ki çocuk ve genç populasyon.. Bu çalışmada da yazarlar, çocuk ve genç erişkinlerde akut apandisit şüphesi varlığında USG’nın tanısal gelmemesini sağlayan faktörler neler olabilir acaba diye düşünerek araştırmışlar. USG nerede işe yarar çalışmaları beni ziyadesiyle sıktığı için, nerede işe yaramaz çalışmalarına yöneldim mecburen..

• Dizayn: Temmuz – Ekim 2014 tarihleri arasında tek akademik merkezde gerçekleştirilen, hastaların 7/24 ardışık dahil edildiği prospektif kohort çalışma
• Dahil etme kriteri: Acil serviste primer öntanı olarak akut apandisit olduğu düşünülen ve ilk görüntüleme yöntemi olarak USG’nin seçildiği 4-30 yaş arası hastalar
• Dışlama kriteri: Hastada görüntüleme yapılmamış olması veya ilk görüntülemenin BT & MR olarak seçilmiş olması
• Sonlanım noktası: Araştırmanın primer sonlanım noktası, appendiksin vizüalize edilebilme durumu (görüntülendi & görüntülenemedi şeklinde dikotom). Akut apandisitin sekonder yollarla anlaşıldığı durumlar (örneğin sağ alt kadranda serbest sıvı varlığı gibi), yapılan işlemin non-diagnostik olarak değerlendirilmesini sağlamış.
• Sonuçlar: Araştırmaya dahil edilen 106 hastanın 52’sinin USG’si tanısal değil, 54’ünün tanısal şeklinde gelmiş. Univariate analiz sonuçlarına göre, beden kitle indeksi >85 persentil olan hastalarda, artan yaşla ve erkek cinsiyetle; USG’nin tanısal gelmemesi arasında ilişki bulunmuş. Hastalığın süresi, ateş, sağ alt kadran ağrısı olması ya da olmamasının USG’nin tanısal gücüne etki etmediği saptanmış. Univariate analizde anlamlı çıkan sonuçlar ise çok değişkenli analize dahil edilmiş. Bunlardan beden kitle indeksinin >85 persentil olması (OR: 4.9, %95 GA:1.9-12.2) ve artan yaşın (OR:1.1, %95 GA: 1.02-1.17), gerçekten de tanısal olmayan USG sonucuyla ilişkili olduğu saptanmış.
• Yorum: Araştırmanın yazar isimleri arasında bir İtalyan ya da İspanyol ismi arasam da bulamadım, zira bu konulara nedense Akdeniz toplumlarının daha meraklı olduğunu düşünüyorum. Öncelikle dizaynla söze başlayalım, bu araştırma yazarların belirttiği gibi bir prospektif kohort mu gerçekten? Bildiğiniz gibi kohort araştırmalarının en önemli özelliği, adı üstünde bir “kohortu”, yani belli özellikler bakımından benzer bir popülasyonu, belli bir zaman dilimi içinde maruziyetlerin etkisi bakımından incelemektir. Sıklıkla buna örnek olarak kardiyovasküler hastalıklar hakkında bilgilerimizin önemli kaynaklarından biri olan Framingham çalışması verilir; ilk kohortunu 40’lı yıllarda, ikincisini 70’li yıllarda toplamaya başlayan o büyük çalışma.. Şu anda diabet, hipertansiyon, fiziksel hareketsizlik vs’nin kardiyovasküler hastalıklar için zemin hazırlayıcı olduğunu, bu büyük kohortun “yıllar içinde” izlenmesi ve o risk faktörlerine maruziyetlerinin incelenmesiyle bilebiliyoruz. Gelelim bizim USG çalışmasındaki kohorta; zaman etkisiyle birlikte bir maruziyetten bahsetmek mümkün değil. USG pozitif ve negatif şeklinde elimizde iki sonuç var; biz de bu sonuca etki ettiği düşünülen oldukça kısıtlı sayıda etmeni (sağ alt kadran ağrısı, obezite, yaş gibi), zaman faktörünü işin içine katmadan inceliyoruz. USG’de gördüm/göremedim şeklindeki bir sonucun, bir “maruziyet” sonrasında olması akla uygun mudur? Öncelikle dizaynın kohort olmadığını, kohortsa bile buna uygun yapılandırılmadığını belirtelim.
• Yorum 2: İçeriğe geçelim şimdi: USG’nin tanısallığıyla ilgili olabilecek bir araştırmada tek değişkenli analize neler katılabilir? USG’de operatörü engelleyebilecek şeyleri aklımıza getirelim: Karından geçirilen cerrahi, cillteki skar dokusu, cilt altı mesafe, appendiksin retroçekal yerleşimi vb. Yazarların univariate analize koymuş oldukları “ateş” operatörün görebilme şansını artırabilen bir faktör müdür sizce? Akut apandisit olan bir hastada ateş, genellikle perforasyonu işaret eder, belki aynı bölgede serbest sıvı görme şansınız artabilir, fakat bu da araştırmada USG’ye “tanısal” demenizi sağlamıyor. Başka türlü, hastanın ateşi çıktı diye operatörün appendiksi daha iyi göremeyeceğini tahmin edebiliriz. Böyle bir durumda belki hastanın taşikardik olmasının da appendiksinin vizüalize edilebilirliğine etkisi olabileceğini iddia edebilir birisi. O yüzden “x durumu” “y sonlanımını” iyi predikte edebilir mi tarzındaki çalışmalarda, olabildiğince etken olabilecek bütün x’leri oluşturulacak modele dahil etmeniz gerekiyor. Konu ultrasonografi olduğu için özellikle belki o x durumu için, operatörün kıdemini de dahil etmek gerekebilirdi örneğin. Çünkü hastadaki anatomik varyasyonlar dışında, görüntü elde edilmesini sağlayan en önemli faktörlerden biri operatörün kim olduğu ve deneyimi..
• Yorum 3: Araştırmadan bize kalan bilgi ise şu; obez çocuk ve gençlerde (BMI persentili >85 olanlarda) appendiksin USG ile görülebilme şansı daha azdır. Yaş ilerledikçe görülebilirliğin azalması araştırmada anlamlı olarak çıksa da, güven aralığı 1 değerine oldukça yakın, muhtemelen daha geniş bir popülasyonda yaş ve USG’de vizualizasyonun bir ilişkisi bulunamayacaktı.

3. Periferik Fasiyal Paralizide Antiviral İlaçlar İşe Yarıyor mu?

Bu konuyu sanki daha önce de ele aldığımızı hatırladığımı hissettim ama, geriye dönüp bakamadım, çünkü burada ele aldığımız makale sayısı 80’i geçti, belki de steroidlerin yeriyle ilgiliydi o derleme. Elimizdeki sistematik derleme ise 2015 yılında Cochrane’de yayınlanan bir sistematik derlemenin Annals usulü snapshot’ı. Hızlıca konu ve sonuçlara geçelim.

• Tarama: The Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register, Central, Medline, EMBASE, DARE, HTA. Ekim 2014 tarihine kadar yapılmış olan, antiviral ilaçları tek başına ya da sistemik kortikosteroidlerle birlikte karşılaştıran randomize kontrollü çalışmaları taramaya dahil edilmişler.
• Sonlanım noktaları: Primer sonlanım noktası fasiyal sinir fonksiyonunun tam olmayan düzelmesi; sekonder sonlanım noktaları ise motor kayıp, gözyaşı bozuklukları ve advers olaylar olarak belirlenmiş.
• Bias riski: Ele alınan 10 araştırmadan, sadece 3’ünde bias riski düşük olarak bulunmuş.
• Sonuçlar:
  • Fonksiyonel sonuç: Steroidlere eklenen ya da tek başına verilen antiviral tedavi fonksiyonel iyileşmeyi artırır (8 araştırma, 1315 hasta, RR: 0.61, %95 GA: 0.39-0.97).
  • Motor bozukluk – gözyaşı bozukluğu: Antiviral tedavi benzer şekilde etkili (2 araştırma, 469 hasta, RR: 0.56, %95 GA: 0.36-0.87).
  • Advers etkiler: Tedaviye antiviral eklenmesi, advers etki görülme sıklığını değiştirmez (3 araştırma, 877 hasta, RR: 1.18, %95 GA: 0.83-1.69).
• Yorum: Sistematik derlemenin sonuçları gayet net görünüyor. Steroidlerle kombine veya değil, tedaviye eklenen antiviraller (asiklovir, valasiklovir, famsiklovir), advers olay sıklığını artırmadan fonksiyonel iyileşmeyi kolaylaştırıyorlar. Bu durumda tüm hastalara antiviral de reçete edelim, öyle mi? Pek öyle değil. Kanıta dayalı tıp kavramları, hasta hakkında size ne yapmanız gerektiğini söylemeden ve diğer birçok parametreyi de önünüze koyarak, hadi siz karar verin diyorlar. Bu nedenle elimizde öncelikle kesin risk azalış değerlerinin bulunması gerekiyor, relatif risk (RR) değerlerine bakarsak evet bir risk azalması var, fakat bunun etkisi ne kadar? Absolut risk azalması değeri bize NNT dediğimiz, tedaviden fayda görecek hasta sayısını verecek çünkü. Eğer her iki hastadan biri bu tedaviden fayda görüyorsa yaklaşımınız başka, her 30 hastadan biri fayda görüyorsa yaklaşımınız başka olabilir. Bunun dışında işin bir de maliyet boyutu var. Bu hastalara, örneğin valasiklovir başlanmasının maliyeti kaba bir hesapla günümüz fiyatlarıyla 90-100 TL arasında değişiyor. Eğer bu tedavi her 100 hastanın sadece birinde faydalı olsaydı ve bu ilacın bedeli 1000 TL olsaydı, her fasial paraliziye başlamak ister miydiniz peki? İşin kostefektivite yönüne henüz gelmeden; ilaçların etkinliğini ayrı ayrı analiz eden, bias riski düşük, heterojenitesi az metaanalizlerle bu etkinliğin kanıtlanması gerekiyor. “Sizler için”, orjinal çalışmadaki fayda gören görmeyen hasta sayıları üzerinden, fonksiyonel sonuç için absolut risk azalmasını hesapladım, bu değer %5.3, yani bu ilaçların fonksiyonel sonlanıma etkisi bu kadar. Bunu NNT değerine çevirdiğimde ise 19 sayısına ulaşıyoruz, yani ekleyeceğiniz antiviral her 19 hastadan birinin fonksiyonel sonlanımını değiştiriyor. Karar size ait..

4. Acil Tıp Araştırmalarında Aydınlatılmış Onam Ne Kadar Mümkün?

Kelimeleri sahip oldukları saf ve asıl anlamlarıyla değerlendirirseniz, bazen yaptığımız işin zorluğunu daha net görebilirsiniz. Bir yanda tıpta adı “acil tıp” olan ve uygulamaların çok azının kanıta dayalı, çoğunun “ampirik” ve acil koşullarda sağlandığı bir dal; diğer yanda da artık klinik araştırmalar için vazgeçilmez bir belge niteliğinde olan aydınlatılmış onam.. İki kavramı aynı yerde düşünmek bile zor aslında, hepimiz de klinik araştırmalar esnasında bu zorlukları yaşadık.

Klinik araştırmalar için hastalardan alınan aydınlatılmış onam formlarında; araştırmanın amacının net izah edilmesi, metodun hastanın anlayabileceği şekilde ayrıntılandırılması, risklerin paylaşılması ve araştırmanın olası sonlanımlarının açıklanması gerekiyor. Aydınlatılmış onam belgesi, hastaya “hadi imzala” diyerek sunulacak bir belge değil, hastanın o belge içinde geçen durumları kendi algısı ölçüsünde anlayabilmesi ve kabul etmesi de gerekiyor. Bir kriz anında, anksiete içinde, ağrısı yoğun bir şekilde ya da tamamen dezoryante şekilde başvuran bir hasta için bu dediklerimiz bazen tamamen bir hayalden ibaret olabilir.

Eğer aydınlatılmış onam acil serviste doğrudan hastadan alınamadıysa, bunun yerine geçebilecek bazı yöntemler mevcut, fakat bunların aslında hiçbiri ideal değil:

1. Hasta yakınından onam: Özellikle dar bir terapötik aralığın öngörüldüğü durumlarda acil serviste hastadan onam alınamayacak durumdaysa, onam yakınından alınıyor, fakat hastayı acil servise getiren “yakınları”, genellikle hastaların ilgili konudaki gerçek isteklerini yerine getirmekte pek de başarılı değiller. Örneğin ünlü CRASH çalışmasında (kafa travmasında steroid tedavi), hasta yakınından alınan onamın, uygulanması gereken tedaviyi 1.2 saat uzattığı öne sürülüyor. Bunun dışında aklımıza, hastayı getiren yakınının, aslında hastanın gerçekte ne kadar yakını olduğu sorusu da gelebilir.
2. Onam alınmaması: Başka bir seçenek olan, aydınlatılmış onamın hiç istenmemesi ise, hastaya verilecek zararın “çok az”ın üstünde olmadığı durumlar için geçerli. Acil servisteki herhangi bir hasta içinse bunu söyleyebilmek hayli güç. Makale içinde ise yazarlar bu durumu, aslında bilinci açık olsa araştırmaya dahil olmak isteyecek bir hastaya şans verilmesi olarak değerlendiriyorlar. Bu durum saçma gelebilir, ama gerçekçi: Acil servise başvuran hastaların %70’i, yapılan klinik araştırmalarda alınan aydınlatılmış onamın “gereksiz” olduğunu düşünüyorlar.
3. Gecikmiş aydınlatılmış onam: Adı üstünde gecikmiş aydınlatılmış onam, önce işlemi & girişimi & veriyi alıp/uygulayıp, arkasından hastadan onam isteme olarak biliniyor. Bu yolla seçim biası azaltılıyor ve araştırmaya dahil edilebilecek hasta sayısı maksimize ediliyor.

• Sonuç ve Yorum: Ülkemizdeki etik kurul yönetmelikleri gereği, insan öğesini içeren tüm prospektif araştırmalarda aydınlatılmış onam alınması zorunlu. Büyük ihtimalle ele aldığım makalenin konu edildiği Avustralya sınırları içinde de benzer yasal sınırlamalar var. Fakat yazarların özellikle tartışmak istediği sorun şu: “Biz aydınlatılmış onam alınmasın demiyoruz, ama acil tıbbın kendine özgü bazı özel koşulları var, bunlar dikkate alınarak başka bir yol bulalım.” Acil tıp hekimleri aydınlatılmış onam almak istemiyorlar, acil servis hastalarının %70’i de… Kim istiyor peki bu aydınlatılmış onamı?

Referanslar

1. Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF, Hsu CY, Martin RL, Moy CS, Silbergleit R, Steiner T, Suarez JI, Toyoda K, Wang Y, Yamamoto H, Yoon BW; ATACH-2 Trial Investigators and the Neurological Emergency Treatment Trials Network. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2016;375(11):1033-43.

2. Keller C, Wang NE, Imler DL, Vasanawala SS, Bruzoni M, Quinn JV. Predictors of Nondiagnostic Ultrasound for Appendicitis. J Emerg Med. 2016 Sep 27 doi: 10.1016/j.jemermed.2016.07.101.

3. Hernandez JM, Sherbino J. Do Antiviral Medications Improve Symptoms in the Treatment of Bell’s Palsy? Ann Emerg Med. 2016 Jun 25 doi: 10.1016/j.annemergmed.2016.05.026.

4. Furyk JS, Lawton LD, Ting JY, McD Taylor D. Informed consent in emergency care research: An oxymoron? Emerg Med Australas. 2016 Jul 28 doi: 10.1111/1742-6723.12642.