Çok çalışkan olduğumu zannetmeyin, ben de en az sizler kadar tembelliği seviyorum. Bazı aylar Literatür Özetleri’ni es geçmek içimden gelse de, bambaşka bir sebepten telefonda konuştuğum birinin Literatür Özetleri’nden bahsetmesi, beni her ay yazmak için motive ediyor. Bu ayki gerekli motivasyon sağlandığına göre, makalelere geçebiliriz.. Bu ayın makaleleri: Steroid uygulamaları allerji ve anaflakside relapsı azaltır mı?.. Acil servis hastalarında hiperglisemi kötü sonlanımı öngörmek için bir ölçüt olabilir mi?.. Acil servislerde sıkça kullandığımız tramadolün yan etki profilinde neler var?..

Kısa not: Bazen büyük dergilerde çıkan büyük araştırmaları neden bu seriye dahil etmediğimle ilgili eleştiriler alıyorum. Aslında bu araştırmalara karşı bir önyargım yok, fakat burada irdelenen makalelerin dünyayı kurtaran makalelerden çok, günlük pratiğimizi etkileyecek makaleler olmasıyla ilgili bir pozitif ayrımcılığım var. Olumlu veya olumsuz anlamda örnek gösterilebilecek metodolojiye sahip makaleler de ilgimi çekiyor. İyi okumalar..

ÖNEMLİ NOT: Aşağıdaki metinde, konuyla ilgili yazının yayınlanma tarihinde güncel literatürde olan ve yazarın dikkatini çeken önemli makalelere yer verilmiştir. Yazı, herhangi bir makale veya kılavuzun birebir çevirisi olmayıp yazarın yorumlarını içermektedir ve sağlık profesyonellerine yöneliktir. Tıp sürekli gelişen ve değişen bir alandır; tıbbi uygulamalarınızda güncel literatürü esas almanız tavsiye edilir.

1. Acil servisteki steroid uygulamaları allerji ve anaflakside relapsı azaltır mı?

Steroidler; etki – yan etki profili açısından iki ucu keskin kılıca benzeyen, birçok hastalıkta akut etki göstermesi beklenmeyen, ama “relapsı” ve tekrarlayan acil servis başvurularını azalttığına inanılan ilaçlar. Allerji/anaflaksideki bifazik reaksiyonlar bu uygulama için tipik birer örnek olsalar da, steroid kullanımını destekleyen veya desteklemeyen kanıt yok elimizde. Bu araştırmanın primer amacı acil servise alerjik reaksiyonla başvuran hastalarda 7 günlük relaps sıklığı, sekonder amaçları ise ölüm, klinik olarak önemli bifazik reaksiyonlar ve herhangi bir nedene bağlı acil servis başvurusu olarak belirlenmiş.

• Dizayn: Kanada’da iki akademik acil serviste yürütülen retrospektif kohort araştırma
• Dahil etme kriterleri: Her iki acil servise Nisan 2007 – Mart 2012 arasında başvuran ve taburculuk tanısı “alerjik reaksiyon” olan hastalar (ICD kodlamasından bahsedilmemiş, söyledikleri kadarıyla kendi veritabanlarında allerji ve anaflaksi aynı koda sahip)
• Dışlama kriterleri: 17 yaş altı, esas tanısı astım olanlar, bir hekim ya da hemşire tarafından değerlendirilmeyen hastalar, önceki nonallerjik anjioödem tanısı, allerjenin ACE inhibitörü olma şüphesi, başvuru öncesinde hastanın steroid altında olması
• Protokol: Acil servise alerjik reaksiyonla başvuran hastaların yönetimi klinisyenlerin insiyatifinde, standart bir protokol yok. Dolayısıyla steroid uygulanma kararı yine klinisyenin görüşü önemli. Kayıtlar üç araştırmacı (ikisi tıp öğrencisi) tarafından taranmış, uyuşmazlık halinde ikili konsensüs aranmış. Steroid “uygulama” ile, hastanede uygulama veya taburculuk sonrasında steroid reçeteleme durumu kastediliyor.
• Anaflaksi tanımları: Bizlerin de kullandığı kitabi tanımlar alınmış; yani biri cilt olmak üzere en az bir sistem tutulumu (solunum & dolaşım) VEYA “olası” allerjen maddeyle en az iki sistem tutulumu VEYA “bilinen” allerjenle izlenen hipotansiyon. Klinik bifazik reaksiyon ise, semptomlar tamamen düzeldikten sonra allerjenle temas kesildiği halde gelişen rekürren semptomlar olarak ele alınmış.
• Sonlanım noktaları: Araştırmanın primer sonlanım noktası steroid uygulanan ve uygulanmayan gruplardaki tekrarlayıcı acil servis başvurusu. Sekonder sonlanım noktaları ise, herhangi bir nedene bağlı 7 günlük mortalite, klinik olarak önemli bifazik reaksiyonlarve AS’e herhangi bir nedenden başvuran hastalar olarak belirlenmiş.
• Örneklem büyüklüğü: Araştırmanın örneklem büyüklüğü hesabı için, Annals of Emergency Medicine editörlerinin hoşlanacağı her şey yapılmış. Öncelikle kayıtların güvenilir olduğu tarihten itibaren çalışmaya başlanmış, 2014’te aynı dergide yayınladıkları bifazik reaksiyonlarla ilgili çalışmaya atıfta bulunarak %10’luk kayıp öngörülmüş, primer sonlanım için NNT<30 anlamlı kabul edilmiş. Eşit örneklem büyüklüğü için kalan 2700 hastada %4.8 vs %8.1 fark anlamlı kabul edilmiş. Buraya kadar her şey iyi; fakat örneklem büyüklüğü için göstermiş oldukları; aynı popülasyon üzerinde, aynı tarihlerde ve hatta hemen hemen aynı amaç için (sadece relaps) yaptıkları araştırma ile yaptıkları işin adı “salamizasyon” oluyor ne yazık ki. Örneklem büyüklüğü hesabı için pilot bir çalışma yapmak yerine, Annals’ta iki çalışma yayınlatmak elbette daha ideal (!). Bu mantıkla yakın bir dönemde aynı yazarlardan, bifazik reaksiyonlarda antihistaminiklerin yerini de okuyabiliriz sanırım, veri seti hazır nasıl olsa.
• Sonuçlar: Şu tesadüfe bakın ki, örneklem büyüklüğü için öngörülen kayıp, tamı tamına %10 olarak gerçekleşmiş (n=2700, 3000 hastadan). Toplam 1181 hastaya (%44) steroid uygulanmış (%17 parenteral, %29 oral). AS’e tekrar başvuru oranı steroid alan hastalarda %5.8, almayanlarda %6.7 olarak gerçekleşmiş. Steroid kullanmanın primer sonlanım için NNT değeri 176 olarak bulunmuş, yani AS’e bir yeni tekrar başvuruyu engellemek için 176 hastaya steroid uygulamanız gerekiyor. Allerjik reaksiyon ve anaflaksi alt gruplarına göre yapılan ek analizde ise, bu durumun düzeltilmiş odds oranlarını etkilemediğini belirtelim.
• Yorumlar: Araştırmaya dahil olan hasta gruplarında tekrarlayan başvurusu olan hasta sayıları iyi olmakla birlikte, “ciddi” bifazik reaksiyonların sayısı oldukça düşük (n=5, 4’ü steroid grubunda), ölüm hiç yok. Sonuç olarak araştırmada kısa süreli relaps gibi uygun bir sonlanım noktası konmuş ve steroidlerin beklendiği gibi relaps sıklığını düşürmedikleri görülmüş.
  • Bu araştırma ve salamize ettikleri veri setinden üretilecek tek ve çok daha iyi bir kurgu olabilirdi oysa. Relaps – steroid ilişkisini kurmaktansa, relapsı etkileyen faktörleri regresyonla incelemek çok daha doğru bir yöntem olabilirdi. Bu incelenmemiş olduğu için şu anda elimizi torbaya daldırıyoruz ve torbadan çektiğimiz ilk taşın (steroid – relaps ilişkisi) anlamlı olup olmadığını sorguluyoruz. Peki ya relapsı etkileyen başka faktörler de mevcutsa, örneğin hastanın ilk başvurudaki vital bulgularının kötü olması relapsa yol açar mı acaba? Taburculuk sonrası tekrarlayan maruziyet? İlk başvurudaki takip süresinin daha uzun olması? Uyguladığınız diğer ajanlar, mesela adrenalin? Bu nedenle torbadan bir taş çekip, torbadaki diğer taşların şekillerini tahmin etmek yerine, torbadaki tüm taşları dökmek gerçek bilgiye daha çabuk ulaşmamızı sağlayacaktır.
  • Tartışmayı çok uzattığım için, iki tıp öğrencisinin konsensüsüyle belirlenen allerji – anaflaksi ayrımı kısmına girmiyorum.

2. Acil servis hastalarında hiperglisemi kötü sonlanımı öngörebilir mi?

Günlük pratiğimizin içinde boğuşurken, bazı patofizyolojik temel gerçekleri gözardı ettiğimiz oluyor. Bunlardan birisi de organizmanın gösterdiği stres yanıtı ve kontrinsuliner sistem aktivasyonu. Kan şekerine bir akut faz reaktanı muamelesi yapmak ve mortaliteyi sonlanıma koyup bazı kritik hastalıklarda bunu çalışmak uzun zamandan beri aklımdan geçse de, özellikle stroke ve AKS gibi özellikli hasta gruplarında bu konunun üstüne oldukça iyi şekilde gidilmiş olması cesaretimi biraz kırmıştı. Ama en sonunda bir çalışma grubu, bunu tüm AS hastalarını merkeze koyarak çalıştı, kıskanmamak elde değil.

• Dizayn: Münih’te minör acillerin de başvurduğu bir şehir hastanesinde, Mart – Mayıs 2010 arasında yürütülen retrospektif gözlemsel çalışma
• Dahil etme kriterleri: Kan şekeri, hemogram ve biyokimya alınarak yatış verilen tüm hastalar (tüm acil hastalarında yatış oranı %50lerde)
• Dışlama kriterleri: Taburcu edilen hastalar, hipoglisemisi olanlar, tekrarlayan başvurusu olan hastalar
• Sonlanım noktası: Primer sonlanım noktası hastane içi mortalite (süre belirtilmemiş). Sekonder sonlanım noktaları; AS’de hiperglisemi prevalansı, kalış süresi, YBÜ yatışı, hipergliseminin kendisinin tedavi gerektirmesi
• Protokol: Hiperglisemi tanımı için ADA’nın (American Diabetes Association) diabet tanımı yerine (açlıkta>126 mg/dl, toklukta >200 mg/dl), acil servise uygulanabilirlik açısından tokluk durumundan bağımsız olarak >140 mg/dl hiperglisemi olarak değerlendirilmiş. Hastalar normoglisemik (<140), tedavi gerektirmeyen hiperglisemik (KŞ: 140-180) ve tedavi gerektiren hiperglisemik (>180) olarak üç gruba ayrılmışlar.
• Sonuçlar: Toplam 4013 hastada yatış endikasyonu konmuş ve AS’de hiperglisemi prevalansı %21 (n=849) olarak belirlenmiş. Bu hastaların da %47’si (n=400) girişim gerektirmekteymiş. Hastaların median glukoz seviyesi 207 mg/dl olarak bulunmuş. Çok değişkenli analiz sonuçlarına göre; hiperglisemik hastalar normoglisemik hastalara göre daha yüksek mortaliteye sahip olarak görünmekteler (OR: 1.91, %95 GA: 1.33-2.76). Tedavi gerektiren hiperglisemide ise bu oran çok daha yüksek olarak bulunmuş (OR: 2.35, %95 GA: 1.51-3.66). Hiperglisemik hastaların; yaş, cinsiyet ve diğer karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak daha fazla yoğun bakıma yattıkları tespit edilmiş (OR: 1.73, %95 GA: 1.33-2.25).
• Yorumlar: Bu araştırma bize ne verdi diye sorabiliriz şimdi.. Kritik hastalıklarda kan şekeri regülasyonunun sağlıklı bireylerde dahi bozulduğunu biliyoruz. Bu çalışma ise, Almanya sağlık sisteminin de sunduğu olanaklarla (neredeyse AS’e başvuran her iki hastadan birinin yatabildiği bir sistem); yatış gerektiren, ama kritik olmayan bir acil servis popülasyonunda da hipergliseminin önemli olduğunu gösteriyor bizlere. Şu anda bu araştırmanın sunduğu bilgi oldukça kısıtlı olsa da, alt grupların da analiz edileceği bir model bizim için ileride yol gösterici olabilir. Kısa sonucumuz ise şu; kan şekeri regülasyonunun bozulması sadece kritik hasta gruplarında değil, tüm acil servis popülasyonunda mortaliteyle ilişkili olabilir. İleriye yönelik sorularımız (sorularım) ise şunlar: Hangi kritik olmayan popülasyonda önemli? Kan şekerinin yükselmesi bir sebep mi, bir sonuç mu? Acil serviste başlanan intensiv kan şekeri kontrolü bu sonlanımı değiştirebilir mi?

3. Tramadol (Contramal) ne kadar güvenli?

Kişisel olarak intravenöz tramadolle tanışmam oldukça geç oldu, birçok opioid güçlü analjezik varken ne gerek vardı ki? Fakat tramadol ampulün analjezik olarak aslında oldukça sık kullanıldığını gördüğümde şaşırdığımı hatırlıyorum. Tramadol toksisitesiyle ilgili Clinical Toxicology’de baskıya geçen bu araştırmadan bahsetmeden önce, daha önce sitemizde sevgili Haldun hocanın yayınlamış olduğu Tramadol Gerçekleri yazısına da biraz göz atmanızı öneririm, bu araştırmanın sonuçlarının bu yazıyla ters düştüğü bazı yerler de mevcut.

Tramadol overdozu için beklenen etkiler; nöbet, ajitasyon, taşikardi, hipertansiyon, solunum depresyonu ve koma olarak sıralanıyor. Özellikle nöbet sıklığında artış ve serotonin sendromuyla ilgili bazı çelişkiler de mevcut. Bu araştırmanın amacı da, bir toksikoloji ünitesine başvuran tramadol overdozu olan hastalarda, tramadolün etkilerini anlamaya çalışmak.

• Yöntem: Kasım 2000 ile Haziran 2013 arasında, >400 mg tramadol alımı sonrasında başvuran hastalar araştırmaya dahil edilmişler (retrospektif kesitsel). Populasyona, ciddi miktarda diğer maddelerden alan hastalar da dahil edilmişler.
• Sonlanım noktaları: Nöbet, serotonin sendromu gelişimi, koma (GKS<9), solunum depresyonu, YBÜ yatışı, mekanik ventilasyon gereksinimi, nalokson uygulanması, ölüm
• Sonuçlar: Toplam >400 mg alımı olan 71 hasta araştırmaya dahil edilmiş. Median doz 1000 (IQR: 800-2000) olarak saptanmış. Hastaların %31’i tramadolün yavaş salınımlı tabletini almışlar. Toplam 8 hastada (%11) nöbet izlenmiş, nöbet geçiren hastaların almış oldukları median doz 2100 mg (IQR:1600-3250 mg). Tramadol alımıyla ilk nöbetin geçirilmesi arasındaki median süre ise 8.5 saat (1.5-22.7) olarak bulunmuş. Hiçbir hastada serotonin toksisitesi bulgusu izlenmemiş. Hastaların %41’inde GKS<15, 5’inde GKS<9 olarak bulunmuş. Solunum depresyonu median 2500 mg alımı olan hastalarda izlenmiş. Solunum depresyonu olan hastaların hepsi naloksona yanıt vermiş. Ölüm bildirilmemiş.
• Yorum: Toksikolojiyle ilgili yazıları yöntemsel olarak eleştirmek açıkçası pek uygun gelmiyor bana. Araştırmacılar toksikoloji ünitelerine başvuran bir serinin, tanımlayıcı analizini yapmışlar ve sadece bu analizle bile literatürde bir boşluğu dolduruyorlar. Tramadolle ilgili önceki yazımızda da belirtildiği gibi, tramadol (Contramal), Türkiye’de ne yazık ki opioid olduğu gerçeği gözardı edilerek veya bilinmeden kullanılıyor. Aslında potent bir opioid ve etkisi öngörülebilir değil. Bu araştırmanın sonuçlarına göre; serotonin sendromunun tramadolle birlikte görülmesi pek olası değil; bununla birlikte nöbet, bilinç bulanıklığı, gastrointestinal etkiler ve solunum depresyonu doz bağımlı ve görece daha sık izleniyor.

Referanslar

1. Grunau BE, Wiens MO, Rowe BH, McKay R, Li J, Yi TW, Stenstrom R, Schellenberg RR, Grafstein E, Scheuermeyer FX. Emergency Department Corticosteroid Use for Allergy or Anaphylaxis Is Not Associated With Decreased Relapses. Ann Emerg Med 2015 Mar 25. doi: 10.1016/j.annemergmed.2015.03.003.
2. Zelihic E, Poneleit B, Siegmund T, Haller B, Sayk F, Dodt C. Hyperglycemia in emergency patients – prevalence and consequences: results of the GLUCEMERGE analysis. Eur J Emerg Med 2015;22(3):181-7.
3. Ryan NM, Isbister GK. Tramadol overdose causes seizures and respiratory depression but serotonin toxicity appears unlikely. Clin Toxicol (Phila) 2015 Apr 22:1-6. doi:10.3109/15563650.2015.1036279