Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAID), antipiretik, antiinflamatuar ve analjezik ajanlar olarak kullanılan FDA onaylı bir ilaç sınıfıdır^​1​. Bu etki mekanizmaları nsaidleri; dismenore, artritik durumlar, ateş, gut, migren tedavisinde faydalı kılar^{​2​ ​3,4​} ve nsaidlerin dünyada en cok reçete edilen ilaçlar arasında yer almasını sağlar^​5​. Narkotik ajanlara göre analjezik etkinlikleri daha düşük olsa da bağımlılık yapıcı yan etkileri olmamaları sayesinde acil servislerde de nsaidlerin parenteral ve oral formlarının sık kullanılması söz konusudur.

NSAID etki mekanizması

NSAID’lerin ana etki mekanizması, siklooksijenaz (COX) enziminin inhibisyonudur. Araşidonik asidi tromboksanlara, prostaglandinlere ve prostasiklinlere dönüştürmek için COX gereklidir. NSAID’lerin terapötik etkileri ve advers reaksiyonları, COX inhibisyonuyla bu eikosanoidlerin eksikliğine atfedilir^​6​.

COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki siklooksijenaz izoenzimi vardır. COX-1 vücutta yapısal olarak eksprese edilir ve gastrointestinal mukoza zarının, böbrek fonksiyonunun ve trombosit agregasyonunun korunmasında rol oynar. COX-2 vücutta yapısal olarak yoktur; ve bunun yerine, inflamatuar yanıt ile indüklenerek eksprese olur.

NSAID’lerin mide mukozası başta olmak üzere gastrointestinal sistemi, nefroloji sistemini, kardiyovasküler sistemi ve hematolojik sistemi etkileyen yan etkileri vardır. Acil hekimleri de dahil olmak üzere; nsaidleri hasta ile buluşturmada, hekimlerin en büyük endişelerinden biri nsaidlerin bu yan etki profilidir.

Biz de bu yazımızda NSAIDlerin böbrek fonksiyonlarına etkisi ve akut böbrek hasarı riski ile ilgili literatürden derlediğimiz çalışmalardan bahsedeceğiz:

NSAID ler ve Böbrek

NSAID’ler, araşidonik asit kaskadını inhibe ederek, prostaglandinlerin oluşumunu inhibe eder. Prostaglandinler (esas olarak prostasiklinler, PGE2, PGD2 ) böbrekte renin anjiyotensin aldesteron sisteminin (RAAS) inhibisyonu ve afferent arteriyolde vazodilatörler etki ile böbrek perfüzyonunu artırır. NSAID’lerin özellikle COX-1 inhibisyonu ile bu mekanizmayı inhibe etmesi ile yan etki olarak akut böbrek hasarı riskini arttırdığı düşünülmektedir. COX-2 inflamatuar yanıt ile indüklenebilir bir reseptör olsa da son çalışmalarda normal fizyolojide de önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Özellikle nefronlarda makula densada ve henle kulpunun çıkan kolunda su ve elektrolit dengesinin korunmasında rol oynar. Bu yüzden hem selektif hem nonselektif nsaidlerin akut böbrek hasarı gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir.^{​8​​9​}

Akut Böbrek Hasarı ve NSAID’ler

Akut böbrek hasarı(AKI), akut böbrek yetmezliğini ifade etmek için kabul görmüş yeni bir terimdir. Kreatinin ve üre gibi nitrojen metabolizması ürünlerinin ve klinik olarak ölçülemeyen diğer atık ürünlerin birikmesiyle böbrek boşaltım fonksiyonunda saatler ile günler içinde hızlı azalma ile karakterize klinik bir sendromu ifade eder^​10​.KDIGO rehberine göre; Akut böbrek hasarı (AKI): 48 saat içinde serum kreatininde ≥0,3 mg/dl artış , son 7 gün içinde serum kreatininde bazal değerinin ≥1.5 katına artış ya da 6 saat boyunca idrar hacmi ≤0.5 ml/kg/saat olarak tanımlanmaktadır.

İnsidansı, popülasyonlar arasında değişiklik gösterse de diyaliz gerektirmeyen akut böbrek hasarı için yılda milyonda 5000 vakadan, diyaliz gerektiren AKI için ise yılda milyonda 295 vakaya kadar olduğu tahmin edilmektedir. Hastanede yatan hastalarda görülme sıklığı %1,9’dur ve özellikle sepsis varlığında yoğun bakım hastalarında prevalansının %40’tan fazla olduğu tahmin edilmektedir^​11​.

NSAID’ler ile tedavi edilen hastalarda nefrotoksisite prevalansı nispeten düşük olmasına rağmen, bu ajanların yaygın kullanım profili birçok kişinin risk altında olduğunu göstermektedir.^​12​

Griffin ve arkadaşları 1987-1991 yılları arasında 65 ve üstündeki yaş grubunda toplum kökenli AKI tanısı ile hastaneye yatırılan hastaları dahil eden bir vaka kontrol çalışması gerçekleştirdiler. Akut böbrek yetmezliği olan 1.799 hastanın %18.1’i reçeteli NSAID kullanıcıları iken, bu oran randomize kontrol grubunda 9.899 hastada %11.3’üydü. Çalışma sonucunda NSAİDlerin AKI riskini 1,58 kat arttırdığını belirttiler.(OR = 1.58; 95% CI: 1.34–1.86). Çalışma grubunda %35 ile en cok kullanılan ajan olan ibuprofen için ise alt grup oluşturup AKI riski – doz bağımlılığını incelediler. Günde 1200 mg’ın altında, 1,200-2,400 mg arasında, 2,400 mg’ın üstünde ibuprofen kullanan üç grup kıyaslandığında yüksek doz ibuprofeni artmış AKI riski ile ilişkilendirdiler.(1200-2400mg arası için OR=1.89, 2400mg üstü için OR=2.32). NSAİDlerin Çalışma sonucunda AKI riski düşük olsa da 65 yaş üstünde ve yüksek dozlarda dikkatli kullanılması gerektiği savundular.^​13​

Zhang ve arkadaşlarının yaptığı; MEDLINE ve EMBASE veritabanlarını tarayarak -toplamda 1,609,163 kişinin dahil edildiği 10 çalışmayı inceledikleri metaanalizde NSAID kullanımını 1.73 kat artmış AKI riski ile ilişkilendirdiler ve bu riskin genel popülasyona göre özellikle yaşlılarda ve ayrıca kardiyovasküler, karaciğer, böbrek veya diğer kronik hastalıkları olan veya dolaşım hacmi azalmış diüretiklerle kombine renin anjiyotensin aldesteron sistem inhibitörleri kullanan hastalarda daha yüksek olduğunu belirlediler^​14​.

Dreischulte ve arkadaşları yaptığı nsaid ile diüretikler ve/veya RAAS inhibitörlerini birlikte kullanan 80.000 kişinin takip edildiği vaka-kontrol çalışmasında AKI riskinin arttığını buldular. Kombine tedavinin, yalnızca antihipertansif tedavi ile karşılaştırıldığında, AKI insidansında büyük bir artıştan sorumlu olduğunu kanıtladılar. Özellikle loop diüretikleri ve aldesteron antagonistlerinin kombine kullanımının nefrotoksik potansiyelinin daha yüksek olduğunu belirlediler^​15​.

Yu ve arkadaşlarının yaptığı AKI tanısı ile 2019-Haziran’da hospitalize edilen 21,131 kişinin dahil edildiği ve AKI gelişiminin risk faktörlerinin araştırıldığı retrospektif bir çalışmada ise alkol kullanımı , NSAID’lerin diüretikler ile kullanımı, anemi ve kronik böbrek hastalığı daha yüksek AKI riski ile ilişkilendirildi.^​16​

Peki literatürde NSAID’lerin AKI riskini arttırmadığını gösteren çalışmalar var mı?

Hassan ve arkadaşlarının yaptığı 696 hastanın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada koroner arter bypass grefti(CABG) öncesi aspirin kullanımı saatine göre iki grubun AKI gelişim riski kıyaslandı. Son 24 saatte asa kullanımı 24-48 saat önce kullananlara göre daha düşük AKI riski ve taburculukta daha yüksek GFR ile ilişkilendirildi.^​17​ Ancak çalışmada her iki gruba da aynı doz aspirin(75mg) verilmiş olması gruplar arasındaki farkın NSAID-AKI ilişkisinden çok perioperatif dönemde böbrek fonksiyonlarını etkileyebilecek başka etmenler var mıdır sorusunu akla getirmektedir. CABG’yi takip eden AKI mekanizması çok faktörlüdür. Çalışmanın tartışmasında da açıkça değinildiği gibi endotel disfonksiyonu, mikrodolaşım disfonksiyonu, mikrovasküler trombüs oluşumu, tübüler hasar ve intrarenal inflamasyon gibi çeşitli süreçler renal perfüzyonu değiştirebilir ve AKI gelişimine yol açabilir. Açıkça dokumente edilen bir arteriyel hipotansiyon olmasa bile KABG’yi takiben inflamatuar süreç hipoperfüzyona ve böbreğin mikrosirkülasyonunu bozarak iskemiye yol açabilir.

Eylül-Aralık 2015’te İngiltere ve İrlanda’da 173 merkezde yapılan majör gastrointestinal cerrahi hastalarında postoperatif NSAID kullanımı-AKI riskini araştıran kohort çalışmasında NSAID alan grupta %10.6 almayan grupta %14.9 AKI gelişti ve NSAID kullanan-kullanmayan gruplar arasında AKI riskinde anlamlı bir fark saptanmadı.^​18​

Kronik Böbrek HastaIığı ve NSAID’ler

Chiu ve arkadaşları tarafından yapılan kohort çalışmasında., yaşlılarda, kronik hastalığı olan hastalarda, NSAIDlerin sınıfına ve seçiciliğine bakılmaksızın, doza bağlı olarak Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) riskini artırdığı gösterilmiştir. Çalışmaya dahil edilen NSAID kullanan ve komorbiditesi olan hastaların %10’unda KBH gelişti ve sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulundu.^​19​

Mitsuboshi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada düşük doz aspirin ve Asetaminofen kombinasyon tedavisi alan 441 hasta 6 yıl boyunca takip edildi.89 hastada KBH gelişti ve çalışma sonucunda yaş, diyabet ve kombine NSAID kullanımının KBH riskini arttırdığını savundular.^​20​

Kronik böbrek hastalığı olanlarda ağrı kontrolü ve NSAID’ler?

Kronik böbrek hastalığı olan hastalar hem akut hem de kronik ağrı ile klinikte karşımıza gelmektedir. KBH evresine (Tablo 1) ve ek hastalıklara göre hasta yönetimi sağlanmalıdır

Evre 1 ve 2. Kronik böbrek hastalığında böbrek fonksiyonu NSAIDlerin ve metabolitlerinin klirensini sağlayacak kadar iyi korunur. ^​21​Ancak yine de perioperatif dönemde travma, dehidratasyon ve cerrahi strese bağlı bozulmaları gözden kaçırmamak için böbrek fonksiyon testleri daha sık tekrarlanmalıdır. Travma , nöropatik ağrı gibi şiddetli ağrı durumlarında, gabapentinoidlerle (Gabapentin veya Pregabalin) veya opioidler eklenebilir.^​22​
Evre 3 ve 4’te böbrek fonksiyonu önemli ölçüde azalmıştır. Tüm ağrı kesici ilaçların doz ayarlaması gerekmektedir. Hafif ağrılar için normal doz asetaminofen kullanılabilir. Şiddetli ağrılarda azaltılmış doz tramadol, fentanil ,hidromorfin kullanılabilir ama morfin ve kodein tavsiye edilmez. Bu hastalarda mümkün olduğunca rejyonel anestezi tercih edilmelidir. Gabapentinoidlerin tercih edildiği nöropatide ağrı kontrolü gibi durumlarda doz yarıya düşülmeli ve iki doz arası süre uzatılmalıdır.^​21​
Evre 3 kronik böbrek hastalarında kısa süreli (5 güne kadar) NSAID kullanımı, düşük nefrotoksisite riski ile kabul edilebilir bir ağrı yönetimi stratejisi olarak gören çalışmalar da mevcuttur.^​23​

Tubulointerstisyel Nefrit ve NSAID’ler

Tubulointerstisyel nefrit (TIN), böbreğin ekstra glomerüler yapılarında gelişen akut veya kronik inflamatuar bir süreçtir. Vakaların %80 kadarında nefrotik proteinüri ile ortaya çıkar ve NSAID kanıtlanmış bir risk faktörüdür. Daha sık olarak naproksen, fenoprofen ve ibuprofen kullanan hastalarda görülür. Patofizyolojide gecikmiş hipersensitive reaksiyonlarından ve T lenfositlerin aktivasyonundan şüphelenilmektedir^​24​.
Ravnskov’un yaptığı NSAID ilişikili 97 nefrit vakasını incelediği çalışmada klinik laboratuar ve patolojik varyasyonlardan bağımsız gelişim mekanizmasında hipersensitive reaksiyonlarını ortak olarak bulunmuştur.^​25​
Henao ve arkadaşları., bir yıldan uzun süredir selekoksib alan 73 yaşındaki bir kadında hemodiyaliz ihtiyacı gelişmiş bir interstisyel nefrit vakası bildirmiştir. İlacın 2 hafta süreyle kesilmesi böbrek fonksiyon testlerinde düzelme ile sonuçlanmıştır.^​26​

Sonuç olarak;
NSAID’ler hem COX-1 hem de COX-2 üzerinde inhibitör etkisi ile PG sentezini inhibe eder. Bu izoenzimin her iki formu da böbrekte bulunur ve selektif/non selektif fark etmeksizin bloke edilmesi böbrek fonksiyonlarını etkileyebilir. İleri yaş, diğer nefrotoksik ajanlar(Tablo 2) ile beraber kullanımı ve azalmış GFR ve hipertansiyon NSAİD lere bağlı gelişen nefrotoksisite riskini arttırmaktadır. Bu risk doz ve kullanım süresi ile de yakından ilişkilidir.

Hastalar klinikte karşımıza gelişim mekanizmasına ve kullanım süresine göre akut böbrek hasarı, kronik böbrek hastalığı ve tubulointertisyel nefrit olarak çıkmaktadır(Tablo 3). Zeminde KBH olan hastalarda ağrı kesici olarak seçilecek ajan KBH evresine göre seçilmeli ve hastanın böbrek fonksiyonlarının takibi daha sık yapılmalıdır.