Bu yazının amacı prokalsitoninin sepsis yönetimindeki yerine dair yeni öneriler veya yeni kanıtlar sunmak değil. Daha çok ise neden rutin olarak kullanmanın önerilemediği veya kullanılabilecek sınırlı alanların acil servis özelinde teorik tartışmasını amaçlamakta. Teori bilmek önemlidir diye düşünüyorum çünkü teorik bilgisi olmayanın kuramı da olmuyor! E tabi kuram olmayınca sorunlara çözüm üretmek zorlaşıyor. Aslında Albert Einstein’ın kuramsal fiziğin ne olduğunu bize göstermesinden beri pozitif bilimlerin nasıl ilerleyeceğine dair önemli bir yöntem geliştirdik; eldeki sorunlara-boşluklara mevcut teorik bilgiyle bir kuram geliştirip sonra doğruluğunu test ettiğimiz çalışmalar planlamak… Yani diyorum ki prokalsitonine dair mevcut önerileri bilmek kadar o önermelerin nedenini de anlamak önemli…

Neden bir biyomarker’a ihtiyacımız var?

Sepsis sorunlu bir başlık; 30 yıldır oldukça dinamik bir süreç yaşadı, yaşıyor. Son geldiğimiz noktada enfektif bir patojenin neden olduğu kontrolsüz ve aşırı bir inflamatuar bir yanıt ve buna bağlı potansiyel organ hasarının ve/veya hemodinamik instabilite olarak özetlenebilir, sepsis tanımı için. Burada ki sorun hem organ hasarının hem de hemodinamik instabiliteyi tanımlamanın objektif bir süreç olmasına rağmen enfeksiyon kararının oldukça subjektif ve zor olabilmesi. Evet aşikar sepsis kaynakları varlığında (pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, vb.) tanı kolaylaşıyor ama biliyoruz ki ilk acil değerlendirmesinde çok az hastada bir kaynak bulabiliyoruz. Alınan kültürler ise bize en erken 2-3 gün sonra bilgi veriyor ki bu sepsis hastalarında antibiyotik (AB) için beklenebilecek bir süre değil. Sepsis farkındalığı diye diye her genel durum bozukluğu hastası sepsis kabul edilip geniş spektrumlu AB’ler başlanılsa da bu kolaycı yaklaşım hem AB maliyetini hem de ciddi AB dirençlerini karşımıza çıkarıyor. Evet hemodinamik instabiletesi olan hastalarda kar-zarar oranı düşünülüp bu yaklaşım mantıklı olabilse de geriye kalan hasta grubunda enfeksiyon kararını destekleyen objektif bulgulara ihtiyacımız var gibi görünüyor. İşte bu noktada ki boşluğu biyomarkerlarla doldurmaya çalışıyoruz; CRP ve Prokalsitonin (PCT) başta olmak üzere… CRP’nin oldukça kanda oldukça yavaş yükselen ve 48.saate pik yapan doğası sepsis yönetiminde onu kullanışsız yapıyor. Elimizde bir PCT kalıyor. PCT ile detaylı bir kimlik bilgisine daha önceki yazımızdan ulaşabilirsiniz.

PCT oldukça ideal gibi duruyor; patojenlerin yüzeyindeki liposakkarit antijenlerin konakçı immün sistemini tetiklemesiyle (bazıları buna pathogen-associated molecular patterns” diyor)¹ diğer inflamatuvar moleküllerin yanında (akut faz proteinleri, sitokinler, hormokinler, kompleman elemanları, stres hormonları vb) 4-6 saat gibi bir sürede artmaya başlıyor ve 24 saat içinde pik yapıyor. Peki ama neden yeterli değil?

Hep mitokondri yüzünden!

Evet travma, yanık, iskemik hasar, majör cerrahi, pankreatit gibi çeşitli klinik senaryolar durumunda da SIRS olarak bildiğimiz tablo oluşabiliyor. Ve işin ilginci alttaki moleküler ve inflamatuvar yanıtlarda oldukça benzer. Bu konuda en çok suçlanan neden mitokondri hasarı olarak gösteriliyor. Bunun sebebi aslında mitokondri DNA yapısının insan genomundan oldukça farklı ve pek çok bakteriyal patojene ciddi benzerlik göstermesi. 37 gene sahip mitokondri ilginç bir organel; yıllardır tartışılan önemli bir konu bu. Bugün için dünya genelinde yaygın kabul gören teori endosimbiyotik teori; milyarlarca yıl önce hayvansal hücre oluşumu sürecinde fagosite edilen aerobic (alfa-proteobacterium) bakteri ile başlayan simbiyotik bir ortaklık. Sonuçta hücremiz bir nedenle parçalandığında mitokondri kaynaklı antijenleri immün sistemimiz daha çok bakteri zannediyor ve sepsisteki benzer süreci başlatıyor. Bazıları buna “damage-associated molecular patterns” (DAMP) diyor. Dolayısıyla PCT’yi yüksek görünce enfeksiyon buldum diye sevinemiyoruz.

O zaman PCT için klinik soruları soralım…

1. Enfeksiyon var mı?
2. Verdiğim AB uygun mu?
3. AB tedavisini ne zaman sonlandırıyım?

1. Enfeksiyon var mı?

Artık biliyoruz hem PAMP hem DAMP PCT’yi yükseltiyor. Eldeki çalışmaları tek tek anlatıp yazıyı karmaşık hale getirmektense sonuçları özetlemeye çalışacağım. Hangi çalışmalar olduğunu kaynakçadan görebilirsiniz.

– Enfeksiyon ve diğer nedenler arasında kesin bir PCT seviyesi söylemek zor. Sağlıklı birey için sınır 0.05ng/mL ve altı.

– İlk PCT değerine göre 24 saatte %88 ve üstü yükselen hastalar olası enfeksiyondur. Sens: %75, Spes:%79.

Ne olursa olsun ilk PCT değerine göre tanı koymak güvenilir değil.

2. Verdiğim AB uygun mu?

Erken tanı, erken destek tedavi ve erken AB tedavisi. Sepsis yönetiminde üç önemli başlık; mortalite üzerinde en net etki ise tabi ki AB uygulaması. Ülkemize dair AB rezistansına dair lokal veriler net olmadığı için başlangıç ampirik AB ne olmalı tam bilmiyoruz. Yine de en genişinden başlıyoruz ve kültürlere göre daraltıyoruz. Peki ama başta başladığımız AB yeterince geniş değilse yani uygun değilse ki bu sanıldığından da yüksek oranlarda; yoğun bakım çalışmaları bu oranın %25-30’lara ulaştığını gösteriyor²,³ . PCT sanırım bu noktada kendisine kullanım alanı bulabiliyor; Early procalcitonin kinetics (EProK) çalışması⁴ ilk 24 saatte AB tedavisine göre prokalsitonin değişimlerini incelemiş. Buna göre sepsis hastalarında AB başlamanın öncesinde alınan, AB sonrasında ise 8., 16. ve 24. saatte alınan PCT düzeyleri değerlendirilmiş. Özetlemek gerekirse uygun AB aldığı kültürler sonucu anlaşılan hastaların PCT değerlerinin en yüksek değeri 16. Saatte görülürken bu saatten sonra düşmeye başlamış. Uygun AB başlanamayan hastalarda ise bu değer artmaya devam etmiş. Dolayısıyla ilk 24 saatte PCT değerlerinde düşüş başlamayan hastalarda AB rejiminin gözden geçirilmesi mantıklı olabilir (Elbette daha çok çalışmaya ihtiyaç var).

3. AB tedavisini ne zaman sonlandırayım?

İlk iki soru acil servisler için daha önemli elbette. Sonuçta hastalar bazen acil servislerde 24 saat kalabiliyorlar. Ama sonlandırma konusu daha çok yoğun bakımların ilgi alanına giriyor. Fazla uzatmadan yine özetlemek gerekirse;

Elimizdeki veriler daha çok 2010 yılında yayınlanan 600 vakalık PRORATA⁵ çalışmasına ve geçen yıl Lancet’te yayınlanan 1500 vakalık randomize kontrollü çalışma⁶. Sonuçları benzer; pik PCT değerinin %80 değeri kadar azalması veya PCT değerinin 0.05ng/mL değerinin altına düşmesi AB ihtiyacının bittiğini enfektif odağın kontrol altına alındığının kuvvetli bir göstergesi.

Sonuç yerine;

Ülkemizde PCT kullanımı ile ilgili standart bir protokol yok. Acil servis çalışmalarına özellikle geniş serilere sahip randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç var. Şimdilik ise belki tanıda değil ama kültürlerle kombine şekilde günlük PCT takibinin AB seçimi ve yönetiminde düşük kanıt düzeylerine sahip olsa da yardımcı olabileceği düşünülebilir.

İyi okumalar…