Urogenital Enfeksiyonlar-1: Sifiliz

Ürogenital hastalıklar acil servise başvurular arasında küçük bir dilime sahip olsa da hemen hemen her gün karşılaştığımız hastalık gruplarını oluşturmaktadır. Hastaların kendilerini ifade edememeleri, çekinmeleri de eklenince tanı koyup tedavi etmek daha da zorlaşabiliyor. Bu yazı serimizde güncel kaynaklar^​1​ doğrultusunda sık görülen ürogenital enfeksiyonları tanımlayacak, kliniklerinden bahsedecek ve tedavi algoritmalarına değineceğiz.

SİFİLİZ

TANIM VE KLİNİK SINIFLAMA

Sifiliz, tropenoma pallidum adlı bakterinin sebep olduğu sistemik bir hastalıktır. Klinik bulgulara göre evrelere ayrılır ve bu evrelere göre tedavi ve takip protokolleri belirlenir. Birincil (=primer) sifiliz klasik olarak enfeksiyon bölgesinde tek ağrısız ülser veya şankr ile prezente olur. Atipik olarak, birçok lezyon içeren ağrılı lezyonlar ile de başvurabilir. İkincil (=sekonder) sifiliz tedavi olmayan birincil enfeksiyonun ilerlemesi ile oluşur. Bu evrede ise deri döküntüsü (Resim-1), mukokütanöz lezyonlar ve lenfadenopatiler görülür. Tersiyer sifiliz ise tedavisiz olgularda uzun sürede gelişir hastalık daha jeneralizedir; kardiyak tutulum, gom lezyonları (Resim-2), medulla spinalis tutulumuyla tabes dorsalis ve yaygın pareziler, psikiyatrik şikayetler (kişilik değişikliği veya hafıza kaybı gibi) görülebilir.

Latent sifiliz; birincil, ikincil veya tersiyer sifiliz bulguları olmadan sifilizin serolojik olarak pozitif olmasıdır. Latent sifiliz tanısı diğer sifiliz türlerinin ekartasyonuyla konulur, dolayısıyla bu tanıyı koymadan önce hastanın ağız, perine, perianal bölge, rektum ve genital bölgesi mukozal lezyonlar açısından dikkatli olarak incelenmelidir. Latent sifilizde bakteri ile bir yıl içerisinde enfekte olunduğu düşünülüyor ise erken latent sifiliz olarak adlandırılırken bu süreçten daha uzun zaman önce enfekte olunduğu düşünülüyor ya da zamanı tahmin edilemiyorsa geç latent sifiliz olarak adlandırılır.

T. pallidum hastalığın herhangi bir evresinde santral sinir sistemini enfekte edebilir ve bu nörosifiliz olarak adlandırılır. Erken nörolojik bulgular veya sifilitik menenjit (örneğin; kraniyal sinir disfonksiyonu, menenjit, meningovasküler sifiliz, inme, akut bilinç bulanıklığı) sıklıkla enfeksiyonun ilk dönemlerinde ortaya çıkar. Geç nörolojik bulgular (örneğin; tabes dorsalis ve yaygın pareziler) ise sıklıkla enfeksiyondan 10-30 yıl sonra görülür.

Görme sisteminin tutulumu (oküler sifiliz) veya işitme sisteminin tutulumu (otosifiliz) hastalığın herhangi bir evresinde görülebilse de sıklıkla erken evrelerde saptanır. Oküler sifiliz vakaları sıklıkla panüveit tablosuyla başvurmaktayken; konjonktivit, anterior üveit, posterior intertisyel keratit, optik nöropati, nöro retinit, retinal vaskülit gibi gözün ön ve arka yapılarını içine alan yaygın spektrumdaki enfeksiyon tablolarıyla karşımıza çıkabilir. Otosifilizin tipik prezantasyonu kohleo-vestibular semptomlardır (tinnitus, vertigo, sensorinöral işitme kaybı). İşitme kaybı ani başlar ve hızlı ilerler, tek ya da çift taraflı olabilir. Oküler ve otosifiliz kalıcı görme ve işitme kaybına neden olabilir.

TANI YÖNTEMLERİ

Lezyondan ya da dokudan karanlık alan mikroskobisi ve moleküler testler ile T. Pallidum’un direk olarak gösterilmesi kesin tanı yöntemidir (Resim-3). Bu her zaman mümkün değildir, sıklıkla sifiliz tanısı için nontreponemal ve tropenemal olmak üzere çeşitli serolojik testler kullanılır.

Nontreponemal testler;

• Veneral Disease Rearch Laboratory ,
• Rapid plasma reagin ,

Tropenomal testler

• T. Pallidum pasif partikül aglütinasyonu ,
• Çeşitli enzim immünoassay yöntemleri ,
• Kimyasal luminans ile immünoassayler ,
• İmmünoblot yöntemleri,
• Hızlı treponemal tahliller.

Sıklıkla tanıda iki test birlikte kullanılır. Tek serolojik testin (treponemal ya da nontreponemal) kullanılması tanıda yetersizdir; birincil sifiliz vakalarında yalancı negatifliğe ya da daha önceden hastalık geçirmiş kişilerde yalancı pozitifliğe sebep olabilir.

Nontreponemal Testler ve Geleneksel Algoritma

Geleneksel algoritmada tanı için ilk olarak nontreponemal test yapılır. Negatif gelmesi halinde büyük oranda tanı dışlanır, şüphe halinde takip yapılır. Pozitif gelmesi halinde treponemal testler yapılır. İki tetkikte de pozitiflik olması halinde tanı konulur. Nontreponemal testlerde yalancı pozitiflik birçok medikal sebebe bağlı olabilir. Bunlar; diğer enfeksiyonlar (örn; HIV), otomimmün durumlar, aşılar, intravenöz ilaç-madde kullanımı, gebelik ve yaşlılıktır. Bu nedenle nontreponemal test ile reaktif (=pozitif) sonuç alan bireyler sifiliz tanısını doğrulamak için treponemal testler ile değerlendirilmelidir.

Serum antikor düzeyleri seyreltilerek antikor saptanan en yüksek titre hesaplanmalı ve sonuç mutlaka kantitatif olarak elde edilmelidir. Nontreponemal test antikor titreleri, hastalığın aktivitesi ile sıklıkla koreledir ve tedavi yanıtını izlemede kullanılabilir. Aynı serolojik test kullanılarak elde edilen ardışık iki testte titrede 4 katlık bir değişiklik olması klinik olarak anlamlıdır. Örneğin; 1:16’dan 1:4’e düşüş tedavi açısından anlamlı iken 1:8’den 1:32’lik bir titreye yükseliş re-enfeksiyon ya da tedavi başarısızlığı açısından anlamlıdır. Farklı test metodları kullanılarak elde edilen değerler karşılaştırılmamalıdır. Kliniği sifilize çok uyan bireylerde serolojinin yalancı negatif çıkması durumları görülebilir, bu kişilerde olası tanı ile tedavi başlanmalı ve tanı için diğer yöntemler (örneğin; lezyondan biyopsi ile immün boyama ile histolojik tanı veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)) kullanılmalıdır. Özellikle HIV enfeksiyonu olan bireylerde test sonuçları yanıltıcı olabilmektedir fakat HIV ile enfekte hastalar için farklı bir algoritma yoktur. 

Treponemal Testler ve Ters Sekans Algoritması

Ters algoritmada ise ilk olarak treponemal test ile başlanır ve pozitiflik halinde non-treponemal test ile ilerlenir. İki tetkikte de pozitiflik olması halinde tanı konulur.

Treponemal testler ile bir birey reaktif saptandığında sıklıkla hayatının sonuna kadar test sonuçları reaktif kalmaktadır. Sadece %15-25’lik bir kısımda ilerleyen dönemlerde non-reaktivite görülmektedir. Dolayısı ile treponemal testler tedavi yanıtı izleminde kullanılmaz. Treponemal testin reaktif sonuçlanması halinde mutlaka standart kantitatif nontreponemal test ile hasta değerlendirilmelidir. Eğer nontreponemal test negatif gelirse ikincil olarak farklı bir treponemal test (tercihle TP-PA) ile hasta değerlendirilmelidir. İkinci testin pozitif gelmesi halinde hasta daha önceden tedavi görmemiş ise tedavi başlanmalıdır. Hasta yakın dönemde tedavi aldı ise 2-4 hafta sonra nontreponemal test ve fiziksel muayene tekrarlanmalıdır. Eğer ikinci test negatif gelirse ve sifiliz şüphesi düşük ise ileri incelemeye gerek yoktur.

Beyin-omurilik Sıvı (BOS) İncelemesi

Sifiliz tanısı konan her hastada rutin BOS örneklemesi gerekmemektedir. Özellikle erken sifiliz döneminde BOS örneklem sonuçlarında anormallikler olabilmektedir ama klinik önemi tartışmalıdır. Nörosifiliz kliniği (kraniyel sinir disfonksiyonu, menenjit, inme, akut veya kronik mental durum değişiliği, motor veya duyu kaybı vb.) ile başvuran ve/veya tersiyer sifiliz tanısı konan her hastaya tedavi öncesinde BOS incelemesi şarttır. Oküler sifiliz bulguları olan hastalarda tam oküler muayene ve kraniyel sinir muayenesi (özellikle 2-6. kafa sinir çiftleri) yapılmalıdır. Kraniyel sinir tutulumu olan kişilerde BOS incelemesi mutlaka yapılmalıdır. İzole işitsel anormallikleri olan ve reaktif sifiliz serolojisine sahip bireylerde BOS incelemesi şart değildir.

Nörosifilizde laboratuvar bulguları yardımcı olabilir fakat direk olarak nörosifiliz tanısını tek başına koyduracak tetkik yoktur. BOS incelemesinde VDRL testi (CSF-VDRL) yüksek oranda spesifiktir fakat sensitif değildir. Nörosifiliz tanısı; klinik, sifiliz seroloji incelemeleri ve BOS incelemesinin birlikte değerlendirilmesiyle konulur. CSF-VDRL testinin reaktif olması ve nörolojik semptomları olan kişiler nörosifiliz olarak kabul edilir. CSF-VDRL testi negatif olmasına rağmen kliniği nörosifilize uyan ve ilaveten sifiliz serolojik testi pozitif olup BOS’ta lenfositik pleositoz görülen ve artmış proteini olan olgular da nörosifiliz olarak değerlendirilmelidir. Bu hastalarda, BOS’ta diğer tropenomal testler (floresan tropenomal-antikor absorbsiyon veya TP-PA testi) uygulanmalıdır. FTA-ABS testi düşük spesifiteye sahip olsa da yüksek sensitiviteye sahiptir. FTA-ABS veya TP-PA testi negatif olup non-spesifik nörolojik semptomları olan kişiler yüksek ihtimalle nörosifiliz değildir. HIV enfeksiyonu olan kişilerde BOS’ta lökosit miktarı artabilir (>5 WBCs/mm³), bu kişilerde eşik değerin >20 WBCs/mm³ alınması nörosifiliz açısından spesifiteyi arttırabilir.

TEDAVİ

Parenteral penisilin G klinik iyileşme (lezyonların kaybolması, cinsel bulaşın önlenmesi) ve sekel oluşumunun önlenmesinde efektif olarak kullanılmaktadır. Diğer antibiyotikler ile kombinasyon, tedavinin efikasitesini arttırmamaktadır. Tedavi dozu ve süresi klinik prezentasyona ve hastalığın evresine göre seçilmelidir. T. Pallidum, BOS ve/veya aköz hümör gibi alanlara geçebilir. Bu bölgelere bazı penisilinlerin geçişi düşük olduğu için seçim yapılırken buna dikkat edilmelidir.

Birincil, ikincil sifiliz ve erken latent sifilizde;

Benzatin penisilin G

• Erişkin: 2.4 milyon ünite intramuskuler (im) tek doz.
• Infant ve çocuklar: 50.000 ünite/kg im (maksimum doz: 2.4 milyon)

Infant ve çocuklar doğum ve maternal medikal kayıtları incelenerek konjenital veya kazanılmış sifiliz açısından ayrım yapılmalıdır. Mutlaka pediatrik enfeksiyon hastalıkları ile birlikte değerlendirilmeli ve olası cinsel istismar açısından değerlendirilmelidir.

Başarısız tedavide, tedavi daha uzun süre olarak tekrarlanmalıdır. Benzer şekilde geç latent sifiliz ve tersiyer sifilizde de tedavi daha uzun süre devam etmelidir;

• Benzatin Penisilin G 2.4 milyon ünite im. 3 hafta boyunca haftada bir kere.
• Eğer hastalar takibe uyamamış ve bir önceki dozdan 14 günden fazla geçmiş ise tüm tedavi sıfırdan başlamalıdır. Gebe kadınlarda ise bir önceki dozdan 9 günden fazla geçti ise tüm tedavi tekrarlanır.

Nörosifiliz, oküler sifiliz ve otosifiliz tedavisi;

• Sıvı kristalize penisilin G 18-24 milyon ünite/gün, altı eşit dozda, 10-14 gün boyunca

veya

• Prokain penisilin G 2.4 milyon ünite im, günlük tek doz, 10-14 gün boyunca +
• Probenesid 500 mg oral, günde 4 kez, 10-14 gün boyunca.

• Oküler ve otosifiliz için steroid tedavisi denense de faydaları henüz kanıtlanmamıştır.

Özel Durumlar

Penisilin Alerjisi

Penisiline alternatif tedavilerle ilgili veriler kısıtlıdır. Bu yüzden alternatif tedavi verilecekse hastalar klinik ve serolojik takipleri iyi yapılmalıdır.

Birincil, ikincil ve erken latent sifilizde;

• Doksisiklin 100 mg oral, günde iki kere, 14 gün boyunca.
• Tetrasiklin 500 mg oral, günde dört kere, 14 gün boyunca
• Seftriakson 1 gram IM veya IV, günde tek sefer, 10 gün boyunca.

Geç latent sifilizde penisiline alternatif olarak kabul edilebilen tedaviler doksisiklin ya da tetrasiklindir. Tedavi süresi 28 gündür.  HIV enfeksiyonu varlığındaki efikasiteleri bilinmemektedir.

Tersiyer sifilizde, penisilin alerjisinde tedavi enfeksiyon hastalıkları uzmanıyla karar verilmelidir.

Nörosifilizde penisilin tedavisinde alternatif tedaviler hakkında veriler kısıtlıdır. Kısıtlı veriler doğrultusunda Seftriakson günlük 1-2 gram IM/IV, tek doz, 10-14 gün boyunca denenebilir.

HIV                  

Sifilizli hastanın HIV olması sifiliz tedavisini değiştirmez.

Gebelik

Gebelikte parenteral penisilin G efikasitesi kanıtlanmış tek tedavidir. Penisilin alerjisi olan gebelerde desensitizasyon uygulanmalı ve penisilin ile tedavi edilmelidir.

Jarisch-Herxheimer Reaksiyonu

Jarisch-Herxheimer reaksiyonu, sifiliz tedavisine başlandıktan sonra ilk 24 saatte görülen baş ağrısı, miyalji ve ateşin eşlik ettiği akut febril reaksiyondur. Penisilin tedavisinde görülen alerjik olmayan bir reaksiyondur. Sıklıkla bakteriyel yükün fazla olduğu erken sifiliz vakalarında görülür. Hastalar bu reaksiyon hakkında bilgilendirilmeli ve nasıl yönetebilecekleri anlatılmalıdır. Antipiretik ajanlar semptomları kontrol altına almakta kullanılabilir fakat reaksiyonu önlemesiyle ilgili yeterli kanıt yoktur. Bu reaksiyon gebelerde, erken doğuma veya fetal distrese neden olabilir. Buna rağmen tedavi mutlaka verilmelidir ve geciktirilmemelidir.

Partner Tedavisi

T. pallidum’un cinsel bulaşının sadece mukokütanöz sifilitik lezyon varlığında olduğu düşünülmektedir. Bu tip lezyonlar enfeksiyonun ilk yılları dışında nadir görülür. Birincil, sekonder veya erken evre latent sifilize sahip bireylerle cinsel teması olan kişiler klinik olarak ve serolojik olarak değerlendirilmelidir. Bunlara göre tedavi planlanmalıdır;

• Birincil, ikincil veya erken latent sifiliz tanısını yeni alan bireyler ile tanıdan önceki 90 gün içerisinde cinsel teması olan bütün bireyler serolojik testleri negatif dahi olsa erken evre sifiliz kabul edilerek tedaviye başlanmalıdır.
• Yeni tanı alan hasta ile cinsel teması, tanı anından 90 günden daha uzun süre geçmiş kişilerde serolojik test negatif ise tedaviye gerek yoktur. Test yapılamayan ya da takip edilemeyecek hastalara tedavi başlanmalıdır. Seroloji sonucu pozitif gelen bireylerde evreleme yapılarak tedavi planlanmalıdır.
• Sifilizin yaygın olduğu bölgelerde sifiliz tanısı alan bireylerle cinsel teması olan herkes sifiliz gibi tedavi edilmelidir.
• Geç latent sifiliz tanısı alan bireylerin uzun dönemli partnerleri klinik ve serolojik olarak değerlendirilmeli ve bulgulara göre tedavi planlanmalıdır.
• Ayrıca yeni tanı alan kişilerin eski partnerleri enfeksiyon açısından riskli olarak kabul edilmeli ve hasta bilgilerinin gizliliğine dikkat ederek temas hakkında ve değerlendirme konusunda bilgilendirilmelidir. Birincil sifiliz tanısı alan kişilerin semptomları başlaması ile birlikte 3 ay öncesini de kapsayan dönemde, ikincil sifiliz tanısı alan kişilerin semptomları başlaması ile birlikte 6 ay öncesini de kapsayan dönemde, erken latent sifiliz tanısı alan kişilerin bir yıl içerisindeki cinsel teması olan kişilere ulaşılmalıdır.

Diğer Tedavi Yönetimleri

Evreden bağımsız olarak sifiliz tanısı alan her hasta HIV açısından test edilmelidir. Bu konuda bilgilendirilerek takipleri için enfeksiyon hastalıklarına yönlendirilmelidir. 

Hasta İzlemi

Klinik ve serolojik değerlendirme tedavi sonrasında 6-12 ay içinde yapılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon varlığında daha kısa aralıklarla takip yapılabilir. Tedaviye yanıt değerlendirilirken nontreponemal testler ile tanı anındaki titre değeri karşılaştırılmalıdır. Daha önceden tedavi almış bireylerde titre daha yavaş hızda düşebilir.

Semptom ve bulgularda gerileme olmaması, lezyonların tekrar çıkması, 2 hafta aralıklarla bakılan titrede 4 kat artış olması, re-enfeksiyon ya da tedavi başarısızlığı anlamına gelmektedir.

Nontreponemal test titrelerinde 12 ay içinde 4 katlık düşüş olmaması tedavi başarısızlığı açısından anlamlı olabilir. Hastaların %10-20’sinde tedavi olmasına rağmen bu düşüş görülmeyebilir. Bu hastaların yönetimi için veriler yetersizdir. En azından yıllık olarak serolojik takip, nörolojik değerlendirme ve HIV enfeksiyonu açısından tekrar değerlendirilme yapılması önerilmektedir. Takip edilemeyecek olgularda tedavinin tekrarlanması önerilir.

Latent sifilizde kontrol daha uzun süre yapılmalıdır. 24. ayda serolojik titre tedaviye rağmen 4 kattan az düştü ise BOS örneklemesi düşünülmelidir.